Vagifem - Résumé des caractéristiques du médicament

Les estrogènes sont bien absorbés par la peau, les muqueuses et le tractus gastro-intestinal. Après une administration vaginale, l'estradiol est absorbé tout en évitant le métabolisme de premier passage.

Une étude randomisée de 12 semaines, monocentrique, en ouvert, à doses multiples et en groupes parallèles a été menée pour évaluer l'étendue de l'absorption systémique de l'estradiol contenu dans les comprimés de VAGIFEM 10 mcg. Les patientes ont été randomisées en deux groupes 1:1 pour recevoir soit VAGIFEM 10 mcg soit VAGIFEM 25 mcg. Les taux plasmatiques d'estradiol (E2), d'oestrone (E1) et de sulfate d'oestrone (E1S) étaient évalués. L'ASC_0-24 pour les taux plasmatiques d'E2 a augmenté de façon quasi-proportionnelle après l'administration de VAGIFEM 10 mcg et VAGIFEM 25 mcg. L'ASC_{0-24 a montré des taux d'estradiol systémique plus élevés pour les comprimés contenant 10 mcg d'E2, par rapport au début de l'étude, aux jours 1, 14 et 83 de traitement. La différence était significative aux jours 1 et 14 (Tableau 1).}

Cependant, les concentrations moyennes d'E2 dans le plasma C_moy(0-24) lors des jours d'évaluation sont restées dans des valeurs post-ménopausiques normales chez tous les sujets. Les données aux jours 82 et 83 par rapport au début de l'étude ne montrent pas d'effets cumulatifs lors des traitements avec une administration deux fois par semaine.

Les taux d'oestrone et de sulfate d'oestrone après 12 semaines d'administration de VAGIFEM 10 mcg sont restés au même niveau qu'au début de l'étude, c'est-à-dire qu'aucune accumulation d'oestrone ou de sulfate d'oestrone n'a été observée.

Distribution

La distribution des estrogènes exogènes est proche de celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes sont largement distribués dans le corps et sont généralement retrouvés à des fortes concentrations dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les estrogènes circulent dans le sang liés à la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) et à l'albumine.

Métabolisme

Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même façon que les estrogènes endogènes. Les transformations métaboliques ont lieu principalement dans le foie. L'estradiol est converti de façon réversible en oestrone, et ces deux derniers peuvent être convertis en oestriol, qui est le métabolite urinaire principal. Chez les femmes ménopausées, une partie significative des estrogènes circulants existe sous forme sulfoconjuguée, notamment le sulfate d'oestrone, qui sert de réservoir circulant à la formation d'estrogènes actifs.

Elimination

L'estradiol, l'oestrone et l'oestriol sont éliminés par voie urinaire avec les métabolites glucurono- et sulfoconjugués.

Groupes particuliers de patientes

L'absorption systémique d'estradiol lors d'un traitement par VAGIFEM 10 mcg a été évaluée chez les femmes ménopausées, âgées de 60 à 70 ans (en moyenne 65,4 ans) seulement.

Plus de 673 patientes ont été traitées par VAGIFEM 10 mcg lors des essais cliniques. Parmi-elles, 497 patientes ont été traitées sur une durée de 52 semaines.

Les effets secondaires liés aux estrogènes tels que douleurs mammaires, œdème périphérique et saignements post-ménopausiques ont été rapportés à un très faible taux (proches du groupe placebo) avec VAGIFEM 10 mcg. Si ces effets indésirables se produisent, c'est la plupart du temps seulement en début de traitement. Les effets secondaires observés avec une fréquence plus élevée chez les patientes traitées par VAGIFEM 10 mcg par rapport au placebo et probablement imputables au traitement, sont présentés ci-dessous.

En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément chez des patientes traitées par VAGIFEM 25 mcg, et sont considérés comme probablement imputables au traitement. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 patientes-année).

D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estrogénique. L'estimation du risque est basée sur une exposition systémique et on ne sait pas si elle s'applique aux traitements locaux :

Les estimations de risque sont basées sur l'exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.

Etude Million Women Study – Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.

# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.

Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés

# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.

L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

* Etude chez des femmes hystérectomisées

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .

* il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi.

Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant. Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Les données pharmacocinétiques concernant VAGIFEM montrent qu'il y a une très faible absorption systémique de l'estradiol au cours du traitement ; cependant, s'agissant d'un THS, les points suivants doivent être pris en considération, notamment en cas d'utilisation répétée ou à long terme de ce médicament.

Si l'une des situations suivantes est présente, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les situations suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours d'un traitement par estrogènes, en particulier :

Le profil pharmacocinétique de VAGIFEM montre qu'il y a une très faible absorption systémique de l'estradiol au cours du traitement . De ce fait, la réapparition ou l'aggravation des situations mentionnées ci-dessus est moins probable que lors d'un traitement systémique à base d'estrogènes.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

VAGIFEM étant une préparation faiblement dosée en estradiol agissant localement, l'apparition des situations mentionnées ci-dessus est moins probable que lors d'un traitement systémique par estrogènes.

Les femmes non hystérectomisées et qui présentent des saignements anormaux d'étiologie inconnue ou les femmes non hystérectomisées et qui ont été traitées précédemment par des estrogènes seuls, doivent être examinées avec attention afin d'exclure une hyperstimulation ou une tumeur de l'endomètre avant de débuter un traitement avec VAGIFEM.

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d'estrogène. Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

La sécurité endométriale des estrogènes administrés par voie vaginale à long terme (plus d'un an) ou de façon répétée est incertaine. Par conséquent, en cas de traitement répété, il convient de revoir le traitement au moins une fois par an, avec une attention particulière pour tout symptôme d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre.

En règle générale, un traitement hormonal substitutif avec des estrogènes ne doit pas être prescrit pour une durée de plus d'un an sans effectuer un nouvel examen clinique comprenant un examen gynécologique.

La survenue de saignements ou de « spottings » pendant le traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne de l'endomètre.

Il est recommandé aux patientes de consulter leur médecin en cas de survenue de saignements ou de « spottings » pendant leur traitement avec VAGIFEM.

Une stimulation par des estrogènes seuls peut provoquer une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. Une surveillance étroite est recommandée lors de l'utilisation de ce médicament chez les femmes hystérectomisées suite à une endométriose, surtout si elles ont une endométriose résiduelle.

Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer chez les femmes traitées par un THS à base d'estrogènes seuls.

Les études épidémiologiques montrent pour la plupart une légère augmentation du risque de survenue de cancer du sein plus faible que chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné.

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation mais disparaît en quelques années (au plus 5 ans) après l'arrêt du traitement.

La relation entre risque de cancer du sein et traitement estrogénique vaginal à faible dose n'est pas certaine.

Les THS, particulièrement les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic radiologique de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) d'1 THS à base d'estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien. Des études incluant l'étude WHI suggèrent que l'utilisation à long terme de THS estro-progestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur .

La relation entre cancer ovarien et traitement estrogénique vaginal à faible dose n'est pas certaine.

Le traitement hormonal substitutif (THS) est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS.

Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent l'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez ces patientes .

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, une chirurgie lourde, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC>30 kg/m²), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.

La relation entre thromboembolie veineuse et traitement estrogénique vaginal à faible dose n'est pas certaine.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens).

Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.

Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge .

La relation entre AVC et traitement estrogénique vaginal à faible dose n'est pas certaine.

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

La relation entre hypertriglycéridémie préexistante et traitement estrogénique vaginal à faible dose n'est pas connue.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L'absorption systémique minimale d'estradiol après administration vaginale doit probablement avoir des effets moins prononcés sur les protéines plasmatiques de transport que les hormones systémiques.

Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données de l'étude WHI indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement THS combiné continu ou estrogènique seul après 65 ans.

L'applicateur intravaginal peut causer des lésions locales mineures, notamment chez les patientes avec des atrophies vaginales sévères.