Distribution
Après injection intraveineuse, la vincristine est rapidement éliminée du sérum. Dans les 15 à 30 minutes suivant l'injection, plus de 90 % du médicament sont distribués du sérum vers les tissus et autres composants du sang. Le volume de distribution est de 8,4 ± 3,2 L/kg à l'état d'équilibre.
Vingt minutes après administration intraveineuse, plus de 50 % de la vincristine sont liés aux composants sanguins, en particulier aux plaquettes, qui contiennent des concentrations élevées de tubuline.
La pénétration dans le liquide céphalorachidien après injection intraveineuse en bolus semble très faible. Toutefois, malgré cette faible pénétration, la vincristine peut provoquer des effets indésirables du système nerveux central.
Métabolisme
La vincristine semble largement métabolisée, probablement dans le foie par le système d'enzymes microsomales cytochrome P450, dont CYP3A.
Excrétion
L'analyse des particularités plasmatiques montre que l'élimination plasmatique de la vincristine après une administration intraveineuse rapide peut être décrite comme un modèle triphasique. Les demi-vies initiale, moyenne et finale sont respectivement de 5 minutes, 2,3 heures et 85 heures (intervalle : 19 à 155 heures).
La clairance plasmatique est lente et un intervalle d'au moins une semaine doit être respecté entre les périodes de traitement afin d'éviter une toxicité cumulative.
Le foie est l'organe d'excrétion le plus important ; environ 80 % de la dose injectée sont excrétés dans les fèces et 10 à 20 % dans les urines.
Patients présentant des troubles hépatiques
Chez les patients présentant des troubles hépatiques, le métabolisme, et donc l'excrétion de la vincristine, sont probablement réduits, entraînant un risque accru de toxicité. Si nécessaire, la dose doit être adaptée .
Enfants
Chez les enfants, il existe une variation inter- et intra-individuelle plus importante des paramètres pharmacocinétiques tels que la clairance, le volume de distribution et la demi-vie d'élimination. La clairance plasmatique chez les enfants est généralement plus importante que chez les adultes ou les nourrissons, mais il n'est pas certain que la clairance de la vincristine soit réduite avec l'âge au cours de l'enfance.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Vincristine en fonction de la voie d'administration
Absorption
Après injection I.V. rapide chez des patients cancéreux, la cinétique plasmatique est triphasique avec trois demi-vies alpha, bêta et gamma, respectivement de 5 minutes ; 2,3 heures et 85 heures (intervalle allant de 19 à 155 heures).
Distribution
Dans les 15 à 30 min suivant l'injection, plus de 90 % du médicament est distribué dans les tissus où il reste lié de façon réversible.
Il diffuse mal dans le LCR.
Biotransformation
Le métabolisme des vinca-alcaloïdes passe par le cytochrome P 450 isoenzyme de la sous famille des CYP 3 A. Cette voie métabolique peut être altérée chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou recevant des inhibiteurs puissant de ces isoenzymes .
Élimination
L'élimination est essentiellement biliaire : 80 % de la dose injectée est retrouvée dans les fèces et 10 à 20 % dans les urines.
La vincristine n'est pas hémodialysable.
Après injection I.V. rapide chez des patients cancéreux, la cinétique plasmatique est triphasique avec trois demi-vies alpha, bêta et gamma, respectivement de 5 minutes; 2,3 heures et 85 heures (intervalle allant de 19 à 155 heures).
Dans les 15 à 30 minutes suivant l'injection, plus de 90% du médicament est distribué dans les tissus où il reste lié de façon réversible.
Il diffuse mal dans le LCR.
Le métabolisme des vinca-alcaloïdes passe par le cytochrome P 450 isoenzyme de la sous famille des CYP 3 A. Cette voie métabolique peut être altérée chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou recevant des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes .
L'élimination est essentiellement biliaire: 80% de la dose injectée est retrouvée dans les fèces et 10 à 20% dans les urines.
La vincristine n'est pas hémodialysable.
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets toxiques les plus importants de la vincristine sont associés au système nerveux central. En général, les effets indésirables sont réversibles et dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquents sont une neurotoxicité et une alopécie ; les effets indésirables les plus gênants sont d'origine neuromusculaire.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Cancer secondaire lié au traitement
Des patients traités par vincristine en association avec d'autres cytotoxiques, connus pour être cancérigènes, ont développé des cancers secondaires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Thrombocytose temporaire.
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Dépression médullaire sévère, anémie, leucopénie et thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Essoufflements et bronchospasmes aigus, potentiellement sévères et pouvant engager le pronostic vital. Ces symptômes ont été observés après l'administration de vinca-alcaloïdes (tels que la vincristine), en particulier en association avec la mitomycine. La réaction peut survenir de quelques minutes à plusieurs heures après l'administration d'un vinca-alcaloïde ou jusqu'à 2 semaines après une dose de mitomycine.
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Des réactions allergiques, de type anaphylaxie, rash et dème, potentiellement liées au traitement par vincristine, ont été observées chez des patients traités par vincristine dans le cadre d'un protocole chimiothérapeutique associant plusieurs agents.
Affections du système nerveux
La toxicité neurologique est l'effet indésirable le plus important de la vincristine. La toxicité neurologique est liée à la dose et à l'âge. La neurotoxicité peut également être à l'origine d'une constipation et d'un iléus (voir « Affections gastro-intestinales »).
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
L'effet indésirable neurotoxique le plus fréquent est une neuropathie périphérique (à la fois sensorielle et motrice), qui se produit chez pratiquement tous les patients. Les effets indésirables neuromusculaires se développent souvent dans un ordre spécifique. Ils débutent généralement par de seuls troubles sensoriels et une paresthésie. Avec la poursuite du traitement, des douleurs nerveuses (entre autres de la mâchoire et des testicules) et d'autres difficultés motrices peuvent survenir. Une aréflexie tendineuse, un pied équin, une faiblesse musculaire, une ataxie et une paralysie ont été signalés lors de la poursuite du traitement. Des atteintes des nerfs crâniens, parmi lesquelles une parésie isolée et/ou une paralysie des muscles dirigés par les nerfs crâniens, sont possibles, sans autre faiblesse musculaire.
La paralysie des nerfs crâniens et la faiblesse musculaire du larynx peuvent provoquer une raucité de la voix et une parésie des cordes vocales, notamment une parésie bilatérale des cordes vocales pouvant engager le pronostic vital. Une faiblesse des muscles oculaires externes peut provoquer une ptose et une neuropathie optique et extra-oculaire. Une cécité corticale transitoire a été décrite. La vincristine provoque également une toxicité sur le système nerveux autonome et sur le système nerveux central, bien que moins fréquente que la neuropathie périphérique. Des cas de vision double et d'atrophie optique sont observés.
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Des convulsions, souvent associées à une hypertension artérielle, ont été signalées chez un petit nombre de patients recevant le sulfate de vincristine. Quelques cas de convulsions suivies d'un coma ont été décrits chez des enfants. La vincristine provoque une toxicité sur le système nerveux autonome et sur le SNC, bien que moins fréquente que la neuropathie périphérique. Des effets sur le SNC, comme par exemple une altération de la conscience et des modifications mentales de type dépression, agitation, insomnie, confusion, psychoses et hallucinations.
Fréquence indéterminée
Leucoencéphalopathie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Surdité.
Affections cardiaques
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Coronaropathie artérielle, infarctus du myocarde.
Des cas de coronaropathies vasculaires et d'infarctus du myocarde sont survenus chez des patients traités par une association chimiothérapeutique contenant la vincristine et précédemment traités par radiothérapie du médiastin.
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Hypertension et hypotension artérielle.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Des cas de dyspnée et de bronchospasme sévère ont été rapportés avec les vinca-alcaloïdes, dont certains en association avec la mitomycine C.
Affections gastro-intestinales
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales. La formation d'un fécalome dans la partie supérieure des intestins lorsque le rectum est vide peut provoquer une constipation. Des douleurs abdominales de type colique sont alors possibles.
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Perte d'appétit, perte de poids, anorexie, diarrhée, iléus paralytique. L'iléus paralytique constitue un risque particulier chez les jeunes enfants.
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Inflammation de la muqueuse buccale, nécrose et/ou perforation intestinale.
Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Maladie veino-occlusive hépatique, en particulier chez les enfants.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent (≥ 1/10)
Alopécie (réversible à l'arrêt de l'administration de vincristine).
Affections du rein et des voies urinaires
Chez les patients âgés, les médicaments connus pour favoriser une rétention urinaire doivent être arrêtés pendant quelques jours après l'administration de la vincristine.
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Polyurie, dysurie, rétention urinaire résultant d'une atonie de la vessie, hyperuricémie, néphropathie urique.
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH). Le syndrome pourrait être lié à la neurotoxicité du médicament, potentiellement due à un effet direct sur l'hypothalamus. Chez ces patients, une hyponatrémie se produit, combinée avec une excrétion sodique urinaire sans indication de troubles rénaux ou surrénaux, hypotension artérielle, déshydratation, azotémie ou dème. Une restriction hydrique peut améliorer l'hyponatrémie et la perte rénale de sodium.
Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Incontinence.
Affections des organes de reproduction et du sein
Une stérilité irréversible après une chimiothérapie contenant de la vincristine est observée plus fréquemment chez les hommes que chez les femmes.
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Une azoospermie a été observée chez des hommes traités par une chimiothérapie associant la vincristine et la prednisone au cyclophosphamide ou à la méchloréthamine et la procarbazine.
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Aménorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Irritation au site d'injection.
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Fièvre, phlébite, douleur, cellulite et nécrose. Ces symptômes peuvent survenir après irritation de la paroi vasculaire ou après extravasation pendant l'administration.
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Céphalée.
Le sulfate de vincristine doit être administré sous le contrôle strict de médecins expérimentés dans le traitement par cytotoxiques.
Les seringues contenant ce produit doivent être étiquetées.
« VINCRISTINE RESERVEE A UNE ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE ; L'ADMINISTRATION PAR D'AUTRES VOIES PEUT ETRE FATALE ».
En cas d'administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale immédiate est requise pour prévenir une paralysie ascendante qui peut conduire au décès. Chez un très petit nombre de patients, la paralysie engageant le pronostic vital et le décès consécutif ont été évités, mais les séquelles neurologiques ont été dévastatrices et la récupération limitée.
Sur la base des données publiées sur ces cas de survie, en cas d'administration accidentelle de vincristine par voie intrathécale, le traitement suivant doit être mis en uvre immédiatement après l'injection :
1. Extraction, par accès lombaire, d'un volume de LCR aussi important que possible tout en garantissant la sécurité du patient.
2. Introduction d'une sonde épidurale dans l'espace sous-arachnoïdien via l'espace intervertébral au-dessus de l'accès lombaire initial et irrigation du LCR par une solution de Ringer lactate. Du plasma frais congelé doit être commandé et, lorsqu'il est disponible, en ajouter 25 mL par litre de solution de Ringer lactate.
3. Introduction d'un drain ou d'une sonde intraventriculaire par un neurochirurgien et poursuite de l'irrigation du LCR avec extraction de liquide par l'accès lombaire relié à un système de drainage fermé. La solution de Ringer lactate doit être administrée par perfusion continue au rythme de 150 mL/h, ou de 75 mL/h lorsque du plasma frais congelé a été ajouté comme indiqué ci-dessus.
Le rythme de perfusion doit être ajusté afin de maintenir un taux de protéines dans le liquide céphalorachidien de 150 mg/dL.
Les mesures suivantes ont également été mises en uvre, mais ne sont probablement pas essentielles :
Administration d'acide folinique par voie intraveineuse sous forme d'un bolus de 100 mg, puis d'une perfusion continue au rythme de 25 mg/h pendant 24 heures, puis de bolus de 25 mg toutes les 6 heures pendant 1 semaine.
Administration intraveineuse de 10 g d'acide glutamique sur 24 heures, suivie de 500 mg trois fois par jour par voie orale pendant un mois.
Administration de pyridoxine à la dose de 50 mg toutes les 8 heures par perfusion intraveineuse sur 30 minutes.
Leur rôle dans la réduction de la neurotoxicité est incertain.
Tout contact du sulfate de vincristine avec les yeux doit être évité. Il est associé à un risque d'irritation sévère ou d'ulcération de la cornée (en particulier si le produit est projeté sous pression). En cas de contact avec les yeux, les laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avis médical ou ophtalmologique si l'irritation oculaire persiste.
En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec de l'eau puis au savon doux et rincer abondamment.
Toute extravasation doit être évitée. En cas d'extravasation, interrompre immédiatement l'injection et injecter la dose éventuellement restante dans une veine différente. L'injection locale de hyaluronidase 250 UI/ml, (1 mL en sous-cutanée autour de la lésion) et l'application de chaleur modérée sur le site d'extravasation facilitent la diffusion du produit et limitent à un minimum la gêne et le risque de cellulite. Un dispositif de prise en charge de l'extravasation de cytostatiques doit être disponible dans le service où le sulfate de vincristine est administré.
Une prudence particulière est requise en cas d'antécédents de troubles neurologiques ou hépatiques, ainsi qu'en cas d'association de la vincristine à des médicaments potentiellement neurotoxiques.
Un dysfonctionnement hépatique peut augmenter les taux sanguins circulants et la demi-vie plasmatique de la vincristine avec majoration des effets indésirables.
L'effet neurotoxique du sulfate de vincristine peut s'ajouter à celui d'autres agents neurotoxiques ou être augmenté en cas d'irradiation de la moelle épinière et de maladie neurologique. Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets neurotoxiques du sulfate de vincristine.
Des patients ayant reçu une chimiothérapie par vincristine en association à des médicaments anticancéreux connus pour leur potentiel cancérigène ont développé des cancers secondaires. Le rôle de la vincristine dans ce développement n'a pas été établi.
La mise en uvre de mesures prophylactiques en prévention de la constipation, comme une alimentation adaptée et l'utilisation de laxatifs, en particulier de lactulose, est recommandée.
La vincristine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique.
En raison du risque de leucopénie, le médecin et le patient doivent être vigilants vis-à-vis de la survenue d'une infection. En cas de leucopénie, des mesures adaptées doivent être prises, parmi lesquelles un calcul précis de l'heure d'administration de la dose suivante de sulfate de vincristine. Un contrôle de la numération formule sanguine doit être réalisé avant chaque injection.
En raison d'un risque accru de leucopénie et de thrombocytopénie, une surveillance plus étroite est nécessaire chez les patients présentant une dépression médullaire due à un traitement antérieur ou à la maladie elle-même.
Une élévation aiguë du taux sérique d'acide urique est possible durant les rémission-induction des leucémies aiguës ; par conséquent, il est recommandé de contrôler fréquemment l'acide urique sérique au cours des 3 ou 4 premières semaines de traitement ou de prendre les mesures requises pour prévenir la neuropathie provoquée par l'acide urique.