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SANOFI AVENTIS FRANCE (FRANCE)
Dosage: 50 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Voriconazole
Indications
VORICONAZOLE PHARMAKI GENERICS est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans les indications suivantes :
traitement des aspergilloses invasives ;
traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques ;
traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole ;
traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
VORICONAZOLE PHARMAKI GENERICS doit être principalement administré aux patients, atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.
Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.
Pharmacodynamique
Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mécanisme d'action principal du voriconazole est l'inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, une étape essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Lors de 10 études thérapeutiques, la médiane de la concentration plasmatique moyenne et maximale chez les sujets de toutes les études était de 2 425 ng/ml (fourchette interquartile de 1 193 à 4 380 ng/ml) et de 3 742 ng/ml (fourchette interquartile de 2 027 à 6 302 ng/ml), respectivement. Aucune association positive n'a été trouvée entre la concentration plasmatique moyenne, maximale ou minimale du voriconazole et l'efficacité lors d'études thérapeutiques. Cette relation n'a pas été étudiée lors d'études prophylactiques.
Les analyses pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des données d'essais cliniques ont mis évidence des associations positives entre la concentration plasmatique de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique, ainsi que les troubles de la vision. Les ajustements posologiques n'ont pas été étudiés lors des études prophylactiques.
Mécanisme d'action
Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d’action principal du voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune relation positive n’a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques et cette relation n’a pas été étudiée dans les études sur la prophylaxie.
Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis d’établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de la posologie n’ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.
Efficacité et sécurité clinique
In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d’Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.
L’efficacité clinique du voriconazole (définie comme une réponse partielle ou complète) a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans ; Candida spp., y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ; et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guillermondii, Scedosporium spp., y compris S. apiospermum, S. prolificans ; et Fusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète, voir
ci-dessous le paragraphe Expérience Clinique) ont inclus des cas isolés d’infections à Alternaria spp.,
Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P.
marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.
In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d’Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 µg/ml.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp., et Sporothrix spp.
Valeurs critiques
Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d’autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement afin d’isoler et d’identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.
Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’homme sont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.
Cependant, l’activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candida n’est pas uniforme. Pour C.glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d’identifier l’espèce de Candida. Si un test de sensibilité à l’antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les valeurs critiques établies par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Valeurs critiques EUCAST
Espèces de Candida
CMI critiques (mg/L)
≤S (Sensible)
>R (Résistant)
Candida albicans1
0.125
0.125
Candida tropicalis1
0.125
0.125
Candida parapsilosis1
0.125
0.125
Candida glabrata2
Données insuffisantes
Candida krusei3
Données insuffisantes
autres Candida spp.4
Données insuffisantes
1Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore reportées. L’identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de telles souches doivent être répétés et si le résultat est confirmé la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence.
2Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C. glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Des données in vitro ont montré une légère augmentation de la résistance de C. glabrata au voriconazole.
3Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n’y avait que 9 cas disponibles pour l’analyse EUCAST, il n’existe pas de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques
pour C. krusei.
4 l’EUCAST n’a pas défini de valeurs critiques au voriconazole pour les espèces non identifiées.
Expérience clinique
Infections à Aspergillus - efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable
Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L’efficacité du voriconazole et son bénéfice en terme de survie comparés à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines.
Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (écart : 2-85 jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (écart : 2-232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été observée chez 53 % des patients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant le comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant l’arrêt du traitement dû à la toxicité.
Cette étude a confirmé les observations d’une étude prospective antérieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l’hôte et, en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d’environ 100 %).
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d’organes, souffrant d’hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.
Candidémies chez les patients non neutropéniques
L’efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au cours d’une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l’étude. La durée médiane de traitement a été de 15 jurs dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l’amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l’infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement. Les patients pour lesquels aucune évaluation n’a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras de traitement.
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d’évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement.
Les évaluations des réponses favorables réalisées par l’investigateur à chacun de ces temps d’évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.
Temps d’évaluation
Voriconazole
(N = 248)
Amphotéricine B → fluconazole (N = 122)
En fin du traitement
178 (72 %)
88 (72 %)
2 semaines après la fin du
traitement
125 (50 %)
62 (51 %)
6 semaines après la fin du
traitement
104 (42 %)
55 (45 %)
12 semaines après la fin du
traitement
104 (42 %)
51 (42 %)
Infections réfractaires graves à Candida :
L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité étayent les données d’efficacité clinique.
Infections à Scedosporium et Fusarium
Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :
Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d’un organisme y compris Scedosporium spp.
Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles) ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs micr-organismes. Chez 2 d’entre eux, le traitement a permis une issue favorable.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci-dessus s’étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.
Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives – Efficacité chez les receveurs d’une GCSH sans antécédents d’IFI probable ou prouvée
Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le Succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament de l’étude pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption de plus de 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jurs après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d’une GCSH allogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l’ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament de l’étude a été démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 de l’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l’itraconazole dans le groupe ITTm.
Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Critères de l’étude
Voriconazole
N = 224
Itraconazole
N = 241
Différence de proportions et
intervalle de confiance
(IC) à 95 %
Valeur p
Succès à 180 jours*
109 (48,7 %)
80 (33,2 %)
16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**
0,0002**
Succès à 100 jours
121 (54,0 %)
96 (39,8 %)
15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**
0,0006**
Prophylaxie par le médicament à l’étude pendant au moins 100 jours
120 (53,6 %)
94 (39,0 %)
14,6 % (5,6 %, 23,5 %)
0,0015
Survie à 180 jours
184 (82,1 %)
197 (81,7 %)
0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)
0,9107
IFI prouvée ou probable développée jusqu’au jour 180
3 (1,3 %)
5 (2,1 %)
-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)
0,5390
IFI prouvée ou probable développée jusqu’au jour 100
2 (0,9 %)
4 (1,7 %)
-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)
0,4589
IFI prouvée ou probable développée pendant le traitement avec le médicament à l’étude
0
3 (1,2 %)
-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)
0,0813
* Critère principal de l’étude
** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues après ajustement pour la randomisation
Les taux d’IFI apparues jusqu’au Jour 180 et le critère principal de l’étude, c’est-à-dire le Succès de la prophylaxie à 180 jours, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :
LAM
Critères de l’étude
Voriconazole
(N = 98)
Itraconazole
(N = 109)
Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à
95 %
Taux d’IFI apparues – Jur 180
1 (1,0 %)
2 (1,8 %)
-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Succès à 180 jours*
55 (56,1 %)
45 (41,3 %)
14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Critère principal de l’étude
** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
***Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation
Conditionnement myéloablatif
Critères de l’étude
Voriconazole
(N = 125)
Itraconazole
(N = 143)
Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à
95 %
Taux d’IFI apparues –Jur 180
2 (1,6 %)
3 (2,1 %)
-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **
Succès à 180 jours*
70 (56,0 %)
53 (37,1 %)
20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Critère principal de l’étude
** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation
Prophylaxie secondaire des IFI – Efficacité chez les receveurs d’une GCSH avec antécédents d’IFI probable ou prouvée
Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d’une étude multicentrique, non comparative menée en ouvert et portant sur des adultes receveurs d’une GCSH allogénique avec antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le critère principal de l’étude était le taux de survenue d’IFI prouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d’IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de 95,5 jours dans le groupe ITTm.
Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d’une précédente IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de 70,0 % (28/40) à un an.
Durée du traitement
Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Population pédiatrique
Cinquante-tris enfants âgés de 2 à mins de 18 ans ont été traités par vricnazle lrs de deux essais cliniques prspectifs, ouverts, non cmparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteints d'aspergillse invasive (AI) possible, pruvée ou probable, dont 14 patients nt présenté une AI pruvée u probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du grupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patients atteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidse œsphagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention u de rattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse glbale à 6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse glbale était de 40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à mins de 12 ans et de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à mins de 18 ans.
Le taux de réponse globale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de répnse globale (CIC et CO cmbinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à mins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de 12 à mins de 18 ans.
Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTc
Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5.1, 4.8, 8.2 msec et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n’a eu d’allongement du QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.
Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Voriconazole
Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d'action principal du voriconazole est
l'inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune relation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.
Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels.
Pharmacocinétique
Caractéristiques pharmacocinétiques générales
Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de malades. Après administration orale de 200 u 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire) correspondent à celles observées chez des sujets sains.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme.
L’exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu’en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l’exposition (ASCt) par 2,5. La dose d’entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d’entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV. Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s’accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenus au Jour 6 chez la plupart des patients.
Absorption
Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d’environ 96 %. La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d’un repas riche en graisses réduit la Cmax et l’ASCƮde 34 et 24 % respectivement.
L’absorption du voriconazole n’est pas influencée par les changements du pH gastrique.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole est d’environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %.
Au cours d’un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.
Biotransformation
Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante. Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple, 15 à 20%des populations asiatiques sont à même d’être des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (ASCƮ) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole.
Élimination
Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Après administration d’une dose radi-marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine en cas d’administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d’administrations orales répétées. La plus grande partie (>94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l’administration, qu’elle soit orale ou intraveineuse.
La demi-vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d’élimination ne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination du voriconazole.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
Sexe
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax et l’ASCƮ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans) aucune différence significative de la Cmax et de l’ASCƮ n’a été observée entre les femmes et les hommes.
Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction du sexe. La tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.
Sujets âgés
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, la Cmax et l’ASCƮ des hommes âgés (≥ 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax et d’ASCƮ n’a été enregistrée chez les sujets féminins sains que ces femmes soient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18-45 ans).
Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction de l’âge. L’existence d’un rapport entre les concentrations plasmatiques et l’âge a été montrée. La tolérance était semblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés .
Population pédiatrique
Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d’une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité inter-individuelle observée chez les enfants était plus importante en comparaison aux adultes.
Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASCƮ) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.
Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle.
La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants .
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le profil pharmacocinétique de l'hydroxypropylbétadex, un ingrédient de la formulation intraveineuse de voriconazole, a une demi-vie courte de 1 à 2 heures, et ne démontre aucune accumulation après administration de doses quotidiennes successives. Chez les sujets en bonne santé et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère, la majorité (> 85%) d'une dose de 8 g d'hydroxypropylbétadex. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, les valeurs de demi-vie ont augmenté par rapport aux valeurs normales d'environ deux, quatre et six fois, respectivement. Chez ces patients, des infusions successives peuvent provoquer une accumulation d'hydroxypropylbétadex avant d'atteindre un état stable. L'hydroxypropylbétadex est éliminé par hémodialyse, avec un dégagement de 37,5 ± 24 ml/min. Insuffisance hépatique
Après administration d’une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d’une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l’ASC était de 233 % supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole n’était pas modifiée par l’insuffisance hépatique.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Voriconazole en fonction de la voie d'administration
Caractéristiques pharmacocinétiques générales
La pharmacocinétique du voriconazole a été étudiée chez des sujets sains, dans des populations spécifiques et chez des patients. Lors de l'administration orale de 200 mg ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients présentant un risque d'aspergillose (principalement des patients atteints de tumeurs malignes du tissu lymphatique ou hématopoïétique), les caractéristiques pharmacocinétiques observées concernant l'absorption rapide et uniforme, l'accumulation et la pharmacocinétique non linéaire étaient conformes à celles observées chez des sujets sains.
La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Une augmentation disproportionnée de l'exposition est observée en cas d'augmentation de la dose. On estime qu'en moyenne, une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour multiplie l'exposition par 2,5 (ASCτ). La dose d'entretien orale de 200 mg (ou de 100 mg chez les patients de moins de 40 kg) assure une exposition au voriconazole semblable à celle d'une dose intraveineuse de 3 mg/kg. Une dose d'entreti n orale de 300 mg (ou de 150 mg chez les patients de moins de 40 kg) assure une exposition semblable à celle d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg. Lors de l'administration de la dose d'attaque recommandée par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes dans les 24 heures suivant la dose. Sans la dose d'attaque, une accumulation se produit avec des doses multiples deux fois par jour. La concentration plasmatique de voriconazole à l'état d'équilibre est atteinte le 6e jour chez la plupart des sujets.
L'innocuité à long terme de l'hydroxypropylbétadex chez l'être humain est limitée à 21 jours (250 mg/kg/jour).
Absorption
Le voriconazole est absorbé rapidement et presque entièrement après l'administration orale, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la dose. La biodisponibilité absolue du voriconazole après l'administration orale est estimée à 96 %. Lorsque plusieurs doses de voriconazole sont administrées en même temps que des repas à forte teneur en graisse, la Cmax et l'ASCτ sont réduites de 34 % et 24 %, respectivement. L'absorption du voriconazole n'est pas affectée par les changements du pH gastrique.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre du voriconazole est estimé à 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution étendue dans les tissus. La liaison de protéines plasmatiques est estimée à 58 %.
Des échantillons de liquide céphalo-rachidien prélevés auprès de huit patients dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous les patients.
Biotransformation
Des études in vitro ont montré que le voriconazole était métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique.
La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du voriconazole est élevée.
Des études in vivo ont indiqué que le CYP2C19 jouait un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme présente un polymorphisme génétique. Par exemple, 15 % à 20 % de la population asiatique peuvent être des métaboliseurs lents. Ce phénomène concerne 3 % à 5 % de la population blanche et noire. Des études menées sur des sujets sains caucasiens et japonais ont démontré que les sujets présentant un métabolisme lent avaient en moyenne une exposition 4 fois supérieure au voriconazole (ASCτ) que les sujets métaboliseurs rapides homozygotes. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont en moyenne une exposition au voriconazole 2 fois plus élevée que les métaboliseurs rapides homozygotes.
Le principal métabolite du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radiomarqués en circulation dans le plasma. Ce métabolite présente une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l'efficacité globale du voriconazole.
Élimination
Le voriconazole est éliminé par le métabolisme hépatique avec moins de 2 % de la dose excrétée non transformée dans l'urine.
Après l'administration d'une dose radiomarquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est récupérée dans l'urine après plusieurs administrations par voie intraveineuse et 83 % dans l'urine après plusieurs doses par voie orale. La majorité (> 94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les 96 heures suivant l'administration orale et intraveineuse.
La demi-vie terminale du voriconazole varie selon la dose et est d'environ 6 heures à 200 mg (voie orale). En raison de la pharmacocinétique non linéaire, la demi-vie terminale n'est pas utile pour la prévision de l'accumulation ou de l'élimination du voriconazole.
Pharmacocinétique dans des populations spécifiques
Sexe
Lors d'une étude à doses multiples par voie orale, la Cmax et l'ASCτ chez de jeunes femmes en bonne santé étaient supérieures de 83 % et 113 % respectivement, à celles de jeunes hommes en bonne santé (18 à 45 ans). Au cours de la même étude, aucune différence significative de la Cmax et de l'ASCτ n'a été observée entre des personnes âgées en bonne santé de sexe masculin et féminin (≥ 65 ans).
Dans le programme clinique, aucun ajustement posologique n'a été effectué en fonction du sexe. Le profil d'innocuité et les concentrations plasmatiques observés chez les patients de sexe masculin et féminin étaient similaires. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en fonction du sexe.
Personnes âgées
Lors d'une étude à doses multiples par voie orale, la Cmax et l'ASCτ chez des hommes âgés en bonne santé (≥ 65 ans) étaient supérieures de 61 % et 86 % respectivement, à celles de jeunes hommes en bonne santé (18 à 45 ans). Aucune différence significative de la Cmax et de l'ASCτ n'a été observée entre des personnes âgées en bonne santé de sexe féminin (≥ 65 ans) et des jeunes femmes en bonne santé (18 à 45 ans).
Population pédiatrique
Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité inter-individuelle observée chez les enfants était plus importante en comparaison aux adultes.
Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l'exposition totale prévue (ASCT) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d'entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L'exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d'entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
Une dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une capacité d'élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle.
La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu'un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants .
Atteinte de la fonction rénale
Lors d'une étude à dose orale unique (200 mg) menée sur des sujets à la fonction rénale normale et présentant une légère atteinte rénale (clairance de la créatinine 41 à 60 ml/min) à sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), la pharmacocinétique du voriconazole n'était pas significativement affectée par l'atteinte de la fonction rénale.
Chez les patients à la fonction rénale normale, l'hydroxypropylbétadex, un composant de Voriconazole 200mg poudre pour solution pour perfusion, a une courte demi-vie de 1 à 2 heures et ne présente aucune accumulation après des doses quotidiennes successives. Chez les sujets sains et les patients présentant une atteinte de la fonction rénale légère à sévère, la majorité (> 85 %) d'une dose de 8 g d'hydroxypropylbétadex est éliminée dans l'urine. Chez des sujets présentant une atteinte de la fonction rénale légère, modérée et sévère, les valeurs de demi-vie ont été multipliées par environ deux, quatre et six, respectivement, par rapport à la normale. Chez ces patients, des perfusions successives peuvent entraîner l'accumulation d'hydroxypropylbétadex jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre. L'hydroxypropylbétadex est éliminé par hémodialyse, avec une clairance de 37,5 ± 24 ml/min.
Atteinte de la fonction hépatique
Après une dose orale unique (200 mg), l'ASC était de 233 % supérieure chez les sujets atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. La liaison des protéines du voriconazole n'était pas affectée par les troubles de la fonction hépatique.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur une banque de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients inclus dans des essais cliniques et 270 dans des essais sur la prophylaxie). Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des atteintes visuelles, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.
Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lors de l’analyse des données de sécurité d’emploi en fonction de l’âge, la race ou le sexe.
Tableau des effets indésirables
Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend par classe d’organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez 1873 adultes provenant d’un ensemble d’études cliniques dans le traitement (1603) et dans la prophylaxie (270).
Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥1/100 et
<1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100) ; rare (≥1/10 000 et <1/1000) et très rare (<1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole :
Classe de systèmes d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100,
< 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1000,
< 1/100
Rare ≥ 1/10000,
< 1/1000
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
réaction au site d'injection, syndrme pseudogrippal
Investigations
augmentatin de la créatinine sérique
augmentatin de l'urée sérique,
augmentatin du
taux de chlestérl
* Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation après commercialisation
1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.
2 Y compris purpura thrombopénique immun.
3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.
4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.
5 Y compris akathisie et parkinsonisme.
7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés après commercialisation.
9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.
10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.
11 Y compris œdème péri-orbitaire, œdème de la lèvre et œdème buccal.
Description de certains effets indésirables
Atteintes visuelles
Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l’acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottant du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d’entre elles ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n’a été observé. Il a semblé que ces effets s’atténuaient en cas d’administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d’intensité légère; elles n’ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n’étaient pas associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.
Le mode d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouve vraisemblablement dans la rétine.
Au cours d’une étude chez des volontaires sains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt du voriconazole.
Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lors de l’utilisation après commercialisation .
Réactions dermatologiques
Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d’intensité légère à modérée. Des réactions cutanées graves ont été observées sous VORICONAZOLE ARROW, y compris syndrome de Stevens-Johnson (peu fréquent), nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell) (rare) et érythème polymorphe (rare).
Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitement surveillé ; le traitement par VORICONAZOLE ARROW doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles qu’éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier lors des traitements prolongés .
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez les patients traités par VORICONAZOLE ARROW au long cours ; le mécanisme n'a pas été établi .
Tests de la fonction hépatique
Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et 25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique ou après arrêt du traitement.
Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort .
Réactions liées à la perfusion
Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des sujets sains, ont été observées, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sueurs, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée, évanouissement, nausée, prurit et rash. Les symptômes sont apparus dès la mise en place de la perfusion .
Prophylaxie
Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant le voriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole.
Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament de l’étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.
Population pédiatrique
La sécurité du voriconazole a été étudiée dans les essais cliniques chez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez les adultes). Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1).
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.
Contre-indications
Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes .
Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine ou le phénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole .
L’administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée car l’éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole est également responsable d’une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’éfavirenz .
Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose .
Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme .
Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d’augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus .
Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) .
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation de VORICONAZOLE ARROW chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
VORICONAZOLE ARROW ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Allaitement
L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VORICONAZOLE ARROW.
Fertilité
Dans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilité n’a été montrée chez les rats mâles et femelles .
Surdosage
Lors des essais cliniques, 3 cas de surdose accidentelle ont été signalés. Ils sont tous survenus chez des patients pédiatriques, qui ont reçu jusqu'à cinq fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Une seule réaction indésirable (photophobie d'une durée de 10 minutes) a été rapportée.
Il n'existe aucun antidote connu au voriconazole.
Le voriconazole est hémodialysé avec une clairance de 121 ml/min. L'excipient de la solution intraveineuse, l'hydroxypropylbétadex, est hémodialysé avec une clairance de 37,5 ± 24 ml/min. En cas de surdose, une hémodialyse peut faciliter l'élimination du voriconazole et de l'hydroxypropylbétadex par l'organisme.
Interactions avec d'autres médicaments
Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d'administration.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc.
Tableau des interactions
Les interactions entre le voriconazole et d'autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci-dessous. La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l'intervalle de confiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située à l'intérieur (↔), en dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette 80-125 %. L'astérisque (*) indique une interaction réciproque. ASCt, ASCt et ASC0-¥ représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l'infini.
Les interactions dans le tableau sont présentées dans l'ordre suivant : contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.
Médicament
[Mécanisme de l'interaction]
Interaction Changements de la moyenne géométrique (%)
Recommandations en cas d'administration concomitante
Astemizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfenadine [substrats CYP3A4]
Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
Contre-indiqué
Carbamazépine et barbituriques d'action longue (p.ex., phénobarbital, méphobarbital) [puissants inducteurs du cytochrome P450]
Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, la carbamazépine et les barbituriques d'action longue sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
Contre-indiqué
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4]
Efavirenz 400 mg une fois par jour administré avec 200 mg de voriconazole deux fois par jour*
Efavirenz Cmax ↑ 38 %
Efavirenz ASCt↑ 44 %
Voriconazole Cmax ↓ 61 %
Voriconazole ASCt↓ 77 %
L'utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses d'éfavirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre-indiquée .
Efavirenz 300 mg par jour administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour*
Comparativement à 600 mg d'éfavirenz une fois par jour, Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz ASCt↑ 17 %
Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax ↓ 23%
Voriconazole ASCt↓ 7%
Le voriconazole peut être administré avec l'éfavirenz, si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz est diminuée à 300 mg une fois par jour.
Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie .
Alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine et dihydroergotamine) [substrats du CYP3A4]
Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle et d'entraîner de l'ergotisme.
Contre-indiqué
Rifabutine [inducteur puissant du CYP450]
300 mg une fois par jour
Voriconazole Cmax ↓ 69 %
Voriconazole ASCt↓ 78 %
L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. La dose d'entretien du voriconazole peut être augmentée à 5 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg par voie orale deux fois par jour (100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) .
Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (p.ex. uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.
300 mg une fois par jour (administré avec 350 mg de voriconazole deux fois par jour)*
Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax ↓ 4%
Voriconazole ASCt↓ 32%
300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour)*
Rifabutine Cmax ↑ 195%
Rifabutine ASCt↑331%
Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour,
Voriconazole Cmax ↑ 104%
Voriconazole ASCt↑87%
Rifampicine (600 mg une fois par jour) [puissant inducteur du CYP450]
Voriconazole Cmax ↓ 93 %
Voriconazole ASCt↓ 96%
Contre-indiqué
Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [puissant inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4]
Dose élevée (400 mg deux fois par jour)
Ritonavir Cmax et ASCt↔
Voriconazole Cmax ↓ 66 %
Voriconazole ASCt↓ 82 %
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée .
Dose faible (100 mg deux fois par jour)*
Ritonavir Cmax ↓ 25
Ritonavir ASCt↓ 13 %
Voriconazole Cmax ↓ 24 %
Voriconazole ASCt↓ 39 %
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole.
Millepertuis [inducteur du CYP450, inducteur de la glycoprotéine P]
300 mg trois fois par jour (administré avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)
D'après la publication d'une étude indépendante,
Voriconazole ASC0-∞ ↓ 59 %
Contre-indiqué
Evérolimus [substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P]
Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, le voriconazole est susceptible d'augmenter significativement les concentrations plasmatiques d'évérolimus.
L'administration concomitante de voriconazole et d'évérolimus n'est pas recommandée car le voriconazole augmente significativement les concentrations d'évérolimus. .
Fluconazole (200 mg une fois par jour)
[inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4]
Voriconazole Cmax ↑ 57 %
Voriconazole ASCt↑ 79 %
Fluconazole Cmax non déterminée Fluconazole ASCtnon déterminée
La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'ont pas été établies. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est administré à la suite du fluconazole.
Phénytoïne [substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450]
L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée.
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg deux fois par jour par voie intraveineuse ou de 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (ou de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) .
300 mg une fois par jour
Voriconazole Cmax ↓ 49 %
Voriconazole ASCt↓ 69 %
300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour)*
Phénytoïne Cmax ↑ 67 %
Phénytoïne ASCt↑ 81 %
Comparativement à 200 mg de Voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax ↑ 34%
Voriconazole ASCt↑ 39%
Anticoagulants
Une surveillance étroite du temps de prothrombine ou d'autres tests appropriés de l'anticoagulation est recommandée et la posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
Warfarine (30 mg en dose unique, administré avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour) [substrat du CYP2C9]
Le temps de prothrombine a été augmenté au maximum d'environ 2 fois.
Autres coumarines orales (par exemple phenprocoumone, acénocoumarol) [substrats du CYP2C9 et du CYP3A4]
Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d'augmenter le temps de prothrombine.
Benzodiazépines (par exemple, midazolam, triazolam, alprazolam) [substrats du CYP3A4]
Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études cliniques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et d'induire une action sédative prolongée.
Une réduction de la dose des benzodiazépines doit être envisagée.
Immunosuppresseurs [substrats du CYP3A4]
Sirolimus (dose unique de 2 mg)
D'après la publication d'une étude indépendante,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6 fois
Sirolimus ASC0-∞ ↑ 11 fois
L'administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée .
Ciclosporine (chez des transplantés rénaux stables, recevant un traitement chronique de ciclosporine)
Ciclosporine Cmax ↑ 13 %
Ciclosporine ASCt↑ 70 %
Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjà traité par ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Des concentrations élevées de ciclosporine ont été associées à une néphrotoxicité. Quand le traitement parvoriconazole est interrompu,les concentrations deciclosporine doivent êtreétroitement surveillées et ladose augmentée si nécessaire.
Tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg)
Tacrolimus Cmax ↑ 117 %
Tacrolimus ASCt ↑ 221 %
Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjà traité par tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations du tacrolimus. Des concentrations augmentées de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité. Quand le traitement parvoriconazole est interrompu,les concentrations detacrolimus doivent êtreétroitement surveillées et ladose augmentée si nécessaire.
Opiacés d'action longue [substrats du CYP3A4]
Oxycodone (dose unique de 10 mg)
D'après la publication d'une étude indépendante,
Oxycodone Cmax ↑ 1,7 fois
Oxycodone ASC0-∞ ↑ 3,6 fois
Une réduction de la posologie de l'oxycodone et des autres opiacés d'action longue métabolisés par CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit être envisagée. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire.
Méthadone (32-100 mg une fois par jour) [substrat du CYP3A4]
R-méthadone (active) Cmax ↑ 31 %
R-méthadone (active) ASCt↑ 47 %
S-méthadone Cmax ↑ 65 %
S-méthadone ASCt↑ 103 %
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à l'administration de méthadone, incluant un allongement de l'intervalle QTc, est recommandée. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.
Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS) [substrats du CYP2C9]
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à l'administration des AINS est recommandée. Une réduction de la posologie des AINS peut être nécessaire.
Ibuprofène (dose unique de 400 mg)
S-Ibuprofène Cmax ↑ 20 %
S-Ibuprofène ASC0-∞ ↑ 100 %
Diclofénac (dose unique de 50 mg)
Diclofénac Cmax ↑ 114 %
Diclofénac ASC0-∞ ↑ 78 %
Oméprazole (40 mg une fois par jour)*
[inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4]
Oméprazole Cmax ↑ 116 %
Oméprazole ASCt↑ 280 %
Voriconazole Cmax ↑15 %
Voriconazole ASCt↑ 41 %
D'autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peuvent également être inhibés par le voriconazole ce qui peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l'oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé de diviser par deux la dose d'oméprazole.
Contraceptifs oraux *
[substrats du CYP3A4; inhibiteur du CYP2C19]
Noréthisterone/éthinylestradiol (1 mg/0,035 mg une fois par jour)
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36 %
Ethinylestradiol ASCt↑ 61 %
Noréthisterone Cmax ↑ 15 %
Noréthisterone ASCt↑ 53 %
Voriconazole Cmax ↑ 14 %
Voriconazole ASCt↑ 46 %
Une surveillance des effets indésirables liés à l'administration des contraceptifs oraux, en plus de ceux associés au voriconazole, est recommandée.
Opiacés d'action rapide [substrats du CYP3A4]
Une réduction de la posologie d'alfentanil, de fentanyl et d'autres opiacés d'action rapide, de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. sufentanil) doit être envisagée. Une surveillance prolongée et fréquente de l'apparition de dépression respiratoire et d'autres effets indésirables associés aux opiacés est recommandée.
Alfentanil (dose unique de 20 μg/kg, administré avec de la naloxone)
D'après la publication d'une étude indépendante,
Alfentanil ASC0-∞ ↑ 6 fois
Fentanyl (dose unique de 5 μg/kg)
D'après la publication d'une étude indépendante,
Fentanyl ASC0-∞ ↑ 1,34 fois
Statines (p.ex. lovastatine) [substrats du CYP3A4]
Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études cliniques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et qui pourraient entraîner une rhabdomyolyse.
Une réduction de la posologie des statines doit être envisagée.
Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylurées et donc de provoquer une hypoglycémie.
Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. Une réduction de la posologie des sulfonylurées doit être envisagée.
Alcaloïdes de la pervenche (p.ex., vincristine et vinblastine) [substrats du CYP3A4]
Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de la pervenche et provoquer une neurotoxicité.
Une réduction de la posologie des alcaloïdes de la pervenche doit être envisagée.
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex., saquinavir, amprenavir et nelfinavir)* [substrats et inhibiteurs du CYP3A4]
N'a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH et que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH.
Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d'efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p.ex. delavirdine, névirapine)*
[substrats du CYP3A4 ; inducteurs ou inhibiteurs du CYP450]
N'a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des INNTI. Les résultats de l'effet de l'éfavirenz sur le voriconazole suggèrent que le métabolisme du voriconazole pourrait être induit par les INNTI.
Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d'efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.
Cimétidine (400 mg deux fois par jour)
[inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique]
Voriconazole Cmax ↑ 18 %
Voriconazole ASCt↑ 23 %
Aucune adaptation posologique
Digoxine (0,25 mg une fois par jour)
[substrat de la glycoprotéine P]
Digoxine Cmax ↔
Digoxine ASCt ↔
Aucune adaptation posologique
Indinavir (800 mg trois fois par jour)
[inhibiteur et substrat du CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASCt ↔
Voriconazole Cmax ↔
Voriconazole ASCt ↔
Aucune adaptation posologique
Antibiotiques du groupe des macrolides
Erythromycine (1 g deux fois par jour)
[inhibiteur du CYP3A4]
Azithromycine (500 mg une fois par jour)
Voriconazole Cmax et ASCt ↔
Voriconazole Cmax et ASCt ↔
L'effet du voriconazole sur l'érythromycine ou l'azithromycine n'est pas connu.
Aucune adaptation posologique
Acide mycophénolique (dose unique de 1 g)
[substrat de l'UDP-glucuronyl transférase]
Acide mycophénolique Cmax ↔
Acide mycophénolique ASCt ↔
Aucune adaptation posologique
Prednisolone (dose unique de 60 mg)
[substrat du CYP3A4]
Prednisolone Cmax ↑ 11 %
Prednisolone ASC0-∞ ↑ 34 %
Aucune adaptation posologique
Ranitidine (150 mg deux fois par jour)
[augmente le pH gastrique]
Voriconazole Cmax et ASCt↔
Aucune adaptation posologique
Voriconazole comprimé,poudre.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament
poudre et solvant pour solution pour perfusion 200 mg;
PFIZER (ROYAUME-UNI)
poudre pour solution pour perfusion 200 mg;
poudre pour suspension buvable 40 mg;
comprimé pelliculé 50 mg;
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