Yantil - Résumé des caractéristiques du médicament

Le tapentadol est rapidement et complètement absorbé après administration orale de YANTIL. La biodisponibilité moyenne après administration d'une dose unique (à jeun) de YANTIL est d'environ 32 % en raison de l'important effet de premier passage hépatique. Les concentrations sériques maximales de tapentadol sont obtenues environ 1,25 heures après administration des comprimés pelliculés. Une augmentation dose-dépendante des valeurs de la C_max et de l'ASC du tapentadol a été observée après administration de comprimés pelliculés aux doses thérapeutiques. Un essai en prises multiples (toutes les 6 heures) avec des doses de 75 mg à 175 mg de tapentadol administrés sous forme de comprimé pelliculé a montré des ratios d'accumulation de 1,4 à 1,7 pour le principe actif et entre 1,7 et 2 pour le métabolite principal tapentadol-O-glucuronide. Ces paramètres sont essentiellement déterminés par l'intervalle de dose et la demi-vie apparente du tapentadol et de ses métabolites.

L'ASC et la C_max ont augmenté respectivement de 25 % et 16 %, lorsque les comprimés pelliculés ont été administrés après un petit déjeuner à teneur élevée en graisses et en calories. Dans ces conditions, le pic de concentration plasmatique a été retardé de 1,5 heures. D'après les données d'efficacité aux temps précoces observées dans les études de phase II/III, les effets de l'alimentation ne semblent pas être cliniquement significatifs. YANTIL peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Le tapentadol est distribué largement dans tout l'organisme. Après une administration par voie intraveineuse, le volume de distribution (Vd) du tapentadol est de 540 +/- 98 l. La liaison aux protéines sériques est faible et s'élève à environ 20 %.

Le métabolisme du tapentadol est important chez l'homme. Environ 97 % du tapentadol est métabolisé. La voie principale du métabolisme du tapentadol est la conjugaison avec l'acide glucuronique qui produit des glucuronides. Après administration orale, environ 70 % de la dose est excrétée dans les urines sous formes conjuguée (55 % sous forme de glucuronide et 15 % sous forme de sulfate de tapentadol). L'uridine diphosphate glucuronyl transferase (UGT) est la principale enzyme impliquée dans la glucuronidation (principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Au total, 3 % du tapentadol est excrété dans l'urine sous forme inchangée. Le tapentadol est, de plus, métabolisé en N-desmethyl tapentadol (13 %) par le CYP2C9 et CYP2C19 et en hydroxy-tapentadol (2 %) par le CYP2D6, ensuite métabolisés par conjugaison. Par conséquent, le métabolisme de la substance active par le complexe cytochrome P450 est moins important que la conjugaison de phase 2.

Aucun métabolite ne contribue à l'activité antalgique.

Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement (99 %) par les reins. La demi-vie d'élimination est en moyenne de 4 heures après l'administration orale. La clairance totale est de 1530 +/-177 ml/min.

Dans un essai clinique, l'exposition moyenne (ASC) du tapentadol était équivalente entre une population âgée (65-78 ans) et une population de jeunes adultes (19 - 43 ans). Une diminution de 16 % de la C_max moyenne a été observée dans le groupe de sujets âgés par rapport aux jeunes adultes.

L'ASC et la C_max du tapentadol étaient comparables chez des sujets avec des degrés variés de fonction rénale (de normale à insuffisance rénale sévère). Cependant, on a observé une augmentation de l'exposition moyenne (ASC) au tapentadol-O-glucuronide proportionnelle au degré d'insuffisance rénale. Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, modérée, et sévère, l'ASC du tapentadol-O-glucuronide est respectivement 1,5, -2,5 et 5,5 fois plus élevée que chez des sujets ayant une fonction rénale normale.

L'administration du tapentadol a montré une exposition et des taux sériques de tapentadol plus élevés chez les sujets ayant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les paramètres pharmacocinétiques du tapentadol en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée ont été respectivement multipliés par 1,7 et 4,2 pour l'ASC, par 1,4 et 2,5 pour la C_max et par 1,2 et 1,4 pour la demi-vie par rapport au groupe ayant une fonction hépatique normale. La formation du tapentadol-O-glucuronide diminue avec l'augmentation de la sévérité de l'insuffisance hépatique.

Le tapentadol est principalement métabolisé par la glucuroconjugaison de Phase 2 et seule une petite quantité est métabolisée par les voies oxydatives de Phase 1.

La glucuroconjugaison est un système de forte activité/faible affinité, qui n'est pas facilement saturé même dans des conditions pathologiques. Les concentrations thérapeutiques des principes actifs sont généralement bien au-dessous des concentrations nécessaires pour une inhibition potentielle de la glucuroconjugaison. Les interactions cliniquement significatives secondaires à la glucuroconjugaison sont donc peu probables.

Dans une série d'essais d'interactions médicamenteuses avec le paracétamol, le naproxène, l'acide acétylsalicylique et le probénécide, une possible influence de ces substances actives sur la glucuroconjugaison du tapentadol a été étudiée. Les essais avec naproxène (500 mg 2 fois par jour pendant 2 jours) et probénicide (500 mg 2 fois par jour pendant 2 jours) ont montré des augmentations de l'ASC du tapentadol respectivement de 17 % et 57 %. Globalement, aucune modification cliniquement pertinente des concentrations sériques de tapentadol n'a été observée dans ces essais.

Des études d'interaction avec le métoclopramide et l'oméprazole ont été conduites pour étudier une possible influence de ces substances actives sur l'absorption du tapentadol. Ces essais ont également montré qu'il n'y a aucun effet cliniquement pertinent sur les concentrations sériques de tapentadol.

Les études in vitro n'ont pas révélé de potentiel inhibiteur ou inducteur du tapentadol sur les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent des interactions cliniquement significatives via le système cytochrome P450 sont peu probables.

La liaison du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ 20 %). Par conséquent la probabilité d'interaction pharmacocinétique par déplacement du site de liaison aux protéines est faible.

La biodisponibilité moyenne après administration d'une dose unique (à jeun) de YANTIL LP est d'environ 32 % en raison de l'important effet de premier passage hépatique. Les concentrations sériques maximales de tapentadol sont obtenues entre 3 et 6 heures après administration des comprimés à libération prolongée. Une augmentation dose-dépendante de l'ASC (paramètre le plus pertinent à mesurer l'exposition à des formulations à libération prolongée) du tapentadol a été observée après administration de comprimés à libération prolongée aux doses thérapeutiques. Un essai en prises multiples avec des doses de 86 mg à 172 mg de tapentadol administrés sous forme de comprimé à libération prolongée a montré des ratios d'accumulation d'environ 1,5 pour le principe actif. Ces paramètres sont essentiellement déterminés par l'intervalle de dose et la demi-vie apparente du tapentadol.

L'ASC et la C_max ont augmenté respectivement de 8 % et 18 %, lorsque les comprimés à libération prolongée ont été administrés après un petit déjeuner à teneur élevée en graisses et en calories. Ces résultats n'ont pas de pertinence clinique car ils se situent dans la zone de variabilité inter-individuelle normale des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol. YANTIL LP peut être donné pendant ou en dehors des repas.

Le tapentadol est distribué largement dans tout l'organisme. Après une administration par voie intraveineuse, le volume de distribution (Vd) du tapentadol est de 540 +/- 98 l. La liaison aux protéines sériques est faible et s'élève à environ 20 %.

Le métabolisme du tapentadol est important chez l'homme. Environ 97 % du tapentadol est métabolisé. La voie principale du métabolisme du tapentadol est la conjugaison avec l'acide glucuronique qui produit des glucuronides. Après administration orale, environ 70 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme conjuguée (55 % de glucuronide et 15 % de sulfate de tapentadol). L'uridine diphosphate glucuronyl transferase (UGT) est la principale enzyme impliquée dans la glucuronidation (principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Au total, 3 % du tapentadol est excrété dans l'urine sous forme inchangée. Le tapentadol est, de plus métabolisé en N-desmethyl tapentadol (13 %) par le CYP2C9 et CYP2C19 et en hydroxy-tapentadol (2 %) par le CYP2D6, ensuite métabolisés par conjugaison. Par conséquent, le métabolisme de la substance active par le complexe cytochrome P450 est moins important que la conjugaison de phase 2.

Aucun métabolite ne contribue à l'activité antalgique.

Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement (99 %) par les reins. La demi-vie d'élimination est en moyenne de 4 heures après l'administration orale. La clairance totale est de 1530 +/-177 ml/min.

Dans un essai clinique, l'exposition moyenne (ASC) au tapentadol était équivalente entre une population âgée (65 - 78 ans) et une population de jeunes adultes (19 - 43 ans). Une diminution de 16 % de la C_max moyenne a été observée dans le groupe de sujets âgés par rapport aux jeunes adultes.

L'ASC et la C_max du tapentadol ont été comparables chez des sujets avec des degrés variés de la fonction rénale (de normale à insuffisance rénale sévère). Cependant, on a observé une augmentation de l'exposition moyenne (ASC) au tapentadol-O-glucuronide proportionnelle au degré d'insuffisance rénale. Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, modérée, et sévère, l'ASC du tapentadol-O-glucuronide est respectivement 1,5, - 2,5 et 5,5 fois plus élevée que chez des sujets ayant une fonction rénale normale.

L'administration de tapentadol a entraîné une exposition et des taux sériques de tapentadol plus élevés chez les sujets ayant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les paramètres pharmacocinétiques du tapentadol en cas d'insuffisance hépatique légère et modérée ont été respectivement multipliés par 1,7 et 4,2 pour l'ASC, par 1,4 et 2,5 pour la C_max et par 1,2 et 1,4 pour la demi-vie par rapport au groupe ayant une fonction hépatique normale. La formation du tapentadol-O-glucuronide diminue avec l'augmentation de la sévérité de l'insuffisance hépatique.

Le tapentadol est principalement métabolisé par la glucuroconjugaison de Phase 2 et seule une petite quantité est métabolisée par les voies oxydatives de Phase 1.

La glucuroconjugaison est un système de forte activité/faible affinité, qui n'est pas facilement saturé même dans des conditions pathologiques. Les concentrations thérapeutiques des principes actifs sont généralement bien au-dessous des concentrations nécessaires pour une inhibition potentielle de la glucuroconjugaison. Les interactions cliniquement significatives secondaires à la glucuroconjugaison sont donc peu probables.

Dans une série d'essais d'interactions médicamenteuses avec le paracétamol, le naproxène, l'acide acétylsalicylique et le probénécide, une possible influence de ces substances actives sur la glucuroconjugaison du tapentadol a été étudiée. Les essais avec naproxène (500 mg 2 fois par jour pendant 2 jours) et probénicide (500 mg 2 fois par jour pendant 2 jours) ont montré des augmentations de l'ASC du tapentadol respectivement de 17 % et 57 %. Globalement, aucune modification cliniquement pertinente des concentrations sériques de tapentadol n'a été observée dans ces essais.

Des études d'interaction avec le métoclopramide et l'oméprazole ont été conduites pour étudier une possible influence de ces substances actives sur l'absorption du tapentadol. Ces essais ont également montré qu'il n'y a aucun effet cliniquement pertinent sur les concentrations sériques de tapentadol.

Les études in vitro n'ont pas révélé de potentiel inhibiteur ou inducteur du tapentadol sur les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent des interactions cliniquement significatives via le système cytochrome P450 sont peu probables.

La liaison du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ 20 %). Par conséquent la probabilité d'interaction pharmacocinétique par déplacement du site de liaison aux protéines est faible.

Les effets indésirables du médicament rapportés chez les patients au cours des études contrôlées versus placebo ont été principalement d'intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquents affectaient le système gastro-intestinal (nausées, vomissements) et le système nerveux central (somnolence, vertiges et maux de tête).

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables identifiés durant les études cliniques réalisées avec YANTIL. Ils sont listés par classe et fréquence.

Les fréquences sont définies ainsi:

Les essais cliniques réalisés avec YANTIL chez les patients exposés plus de 90 jours ont montré peu de symptômes de sevrage lors de l'arrêt brutal du traitement, symptômes qui ont été qualifiés généralement de légers lorsqu'ils apparaissaient. Néanmoins, les médecins doivent être vigilants sur ces symptômes de sevrage et traiter les patients de façon appropriée lorsque ces symptômes apparaissent.

Le risque d'idées suicidaires et de tentatives de suicide est connu pour être plus élevé chez les patients souffrant de douleurs chroniques. De plus, les substances avec une forte influence sur le système monoaminergique ont été associées à une augmentation du risque de suicide chez les patients souffrant de dépression, surtout en début de traitement. Les données issues des rapports d'études cliniques et post-commercialisation n'ont pas démontré d'augmentation de ce risque avec le tapentadol.

YANTIL LP présente un risque d'abus et de dépendance. Ceci est à prendre en compte lors de la prescription et/ou la délivrance de YANTIL LP, dans les situations où il y a une augmentation du risque de mésusage, d'abus, de dépendance ou d'utilisation détournée.

Les signes de toxicomanie et d'abus doivent être attentivement surveillés chez tous les patients traités par des principes actifs agonistes des récepteurs μ-opioïdes.

A fortes doses ou chez les patients sensibles aux agonistes des récepteurs μ-opioïdes, YANTIL LP peut provoquer une dépression respiratoire dose-dépendante. YANTIL LP doit donc être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction respiratoire altérée. D'autres antalgiques non agonistes des récepteurs μ-opioïdes doivent être envisagés et YANTIL LP doit être utilisé sous étroite surveillance à la dose efficace la plus faible possible chez ces patients. Si une dépression respiratoire apparaît, elle doit être traitée comme toute autre dépression respiratoire induite par un agoniste des récepteurs μ-opioïdes .

YANTIL LP ne doit pas être utilisé chez les patients particulièrement sensibles aux effets centraux de la rétention du dioxyde de carbone comme: une augmentation de la pression intracrânienne, une conscience altérée ou un coma. Les antalgiques agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuvent masquer l'évolution clinique des patients ayant un traumatisme crânien. YANTIL LP doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traumatisme crânien ou une tumeur cérébrale.

YANTIL LP n'a pas été étudié de façon systématique chez les patients ayant des troubles épileptiques et ces patients ont été exclus des essais cliniques. Cependant, comme les autres antalgiques agonistes des récepteurs μ-opioïdes, YANTIL LP doit être prescrit avec précaution chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques ou lorsque le patient est en situation de risque de crise d'épilepsie.

Dans les études d'efficacité, YANTIL LP n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'utilisation dans cette population n'est donc pas recommandée .

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ont montré des augmentations respectives de 2 et 4,5 fois de l'exposition systémique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. YANTIL LP doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée , en particulier lors de l'initiation du traitement.

YANTIL LP n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère. L'utilisation dans cette population n'est par conséquent pas recommandée

Des substances actives agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuvent provoquer un spasme du sphincter d'Oddi. YANTIL LP doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une maladie des voies biliaires, y compris en cas de pancréatite aiguë.

Le traitement avec YANTIL LP doit être évité chez les patients prenant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou qui en ont pris au cours des 14 derniers jours en raison des effets additifs sur les concentrations synaptiques de noradrénaline qui peuvent provoquer des effets indésirables cardiovasculaires, comme des crises hypertensives .

YANTIL LP, comprimé à libération prolongée contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).