Absorption
Comparativement à la forme gélule à libération immédiate, l'absorption du kétotifène en comprimé à libération prolongée est retardée. La concentration plasmatique maximale est atteinte 4 à 8 heures après administration. Le profil plasmatique, montre un écrêtement du pic et une moindre fluctuation des concentrations durant le nycthémère. A l'état d'équilibre les concentrations minimales sont identiques à celles observées avec Zaditen gélule à la dose de 1 mg x 2/jour.
Les caractéristiques pharmacocinétiques du comprimé à libération prolongée sont donc adaptées à une administration quotidienne unique. Comparativement aux gélules Zaditen à libération immédiate, la biodisponibilité relative est d'environ 95 %. En raison d'un important effet de premier passage la biodisponibilité par voie orale est d'environ 60 %.
Distribution
La liaison aux protéines et éléments figurés du sang est d'environ 70 %. Le volume de distribution est d'environ 2,7 l/kg.
Biotransformation/Métabolisme
Le kétotifène subit un important métabolisme hépatique.
Trois voies principales de biotransformation sont identifiées :
N-glucuroconjugaison sur le noyau pipéridyl.
Réduction du groupement C = O en position 10.
N-déméthylation.
Le métabolite principal est le kétotifène-N-glucuronide qui est pratiquement inactif.
Elimination
L'élimination est biphasique. La cinétique plasmatique du kétotifène reste linéaire dans l'intervalle de dose 2-6 mg.
La demi-vie initiale est d'environ 3 heures. La demi-vie terminale est d'environ 20 heures.
L'excrétion s'effectue essentiellement par voie urinaire. Un taux de 60 % de la dose administrée est retrouvé dans ce milieu. Un très faible pourcentage (~ 0,8 %) est éliminé sous forme inchangée, la majorité étant éliminée sous forme glucuroconjuguée.
Effet de l'alimentation
La prise alimentaire retarde légèrement l'absorption du kétotifène avec ZADITEN LP, toutefois la quantité absorbée reste inchangée. Les concentrations plasmatiques de kétotifène mesurées après la prise alimentaire étaient maintenues de façon prolongée comparativement aux sujets à jeun.
Populations spécifiques
Population pédiatrique
Chez le nourrisson et le jeune enfant, de 6 mois à 3 ans, il a été mis en évidence des taux plasmatiques doubles de ceux observés chez l'enfant de plus de 3 ans et l'adulte.
Au-delà de 3 ans les taux plasmatiques ont été retrouvés identiques à ceux de l'adulte à la même posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec le kétotifène chez des patients insuffisants hépatiques. Compte tenu du métabolisme hépatique et de la possibilité altération de la glucuronidation en cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du kétotifène peut être diminuée chez les patients insuffisants hépatiques sévères et le risque d'accumulation ne peut être exclu.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le kétotifène chez des patients insuffisants rénaux. Compte tenu de l'élimination de 60 à 70% de la dose par voie urinaire sous forme de métabolites, le risque d'augmentation des effets indésirables liés à l'accumulation de métabolites ne peut être exclu.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Zaditen en fonction de la voie d'administration
Absorption
L'absorption du produit est bonne et rapide. La concentration plasmatique en produit inchangé est faible, inférieure en général à 1 mg/ml après administration de 2 mg de produit. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures.
La forme solution buvable est bioéquivalente à la forme gélule.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est en moyenne de 75 % avec une faible constante d'affinité. Le volume de distribution est d'environ 2,7 l/kg.
Biotransformation/Métabolisme
Le kétotifène subit un important métabolisme hépatique.
Trois voies principales de biotransformation sont identifiées :
N-glucuroconjugaison sur le noyau pipéridyl.
Réduction du groupement C = O en position 10.
N-déméthylation.
Le métabolite principal est le kétotifène-N-glucuronide dont l'activité est très faible.
Elimination
Les métabolites sous forme libre et glucuroconjuguée sont retrouvés dans le plasma et l'urine. Après administration de produit marqué, la décroissance de la radioactivité dans le plasma s'effectue en deux phases, dont la plus lente montre un temps de demi-vie de 20 heures.
L'excrétion s'effectue essentiellement par voie urinaire. Un taux de 60 % de la dose administrée est retrouvé dans ce milieu. Un très faible pourcentage (0,8 %) est éliminé sous forme inchangée.
Des pourcentages nettement plus importants (22-27 %) sont éliminés sous forme de dérivé N-glucuroconjugué et dérivé OH-N glucuroconjugué. A doses itératives, l'état d'équilibre est atteint tant pour le produit inchangé que pour les métabolites, environ 3 jours après le début du traitement. Aucun phénomène anormal d'accumulation ou d'induction enzymatique n'a pu être observé à long terme.
Effet de l'alimentation
Il n'a pas mis en évidence d'influence de la prise alimentaire sur le taux d'absorption et la concentration plasmatique maximale du kétotifène. Néanmoins, les concentrations plasmatiques de kétotifène mesurées après la prise alimentaire étaient maintenues de façon prolongée comparativement aux sujets à jeun.
Populations spécifiques
Population pédiatrique
Chez le nourrisson et le jeune enfant, de 6 mois à 3 ans, il a été mis en évidence des taux plasmatiques doubles de ceux observés chez l'enfant de plus de 3 ans et l'adulte.
Au-delà de 3 ans les taux plasmatiques ont été retrouvés identiques à ceux de l'adulte à la même posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec le kétotifène chez des patients insuffisants hépatiques. Compte tenu du métabolisme hépatique et de la possibilité altération de la glucuronidation en cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du kétotifène peut être diminuée chez les patients insuffisants hépatiques sévères et le risque d'accumulation ne peut être exclu.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le kétotifène chez des patients insuffisants rénaux. Compte tenu de l'élimination de 60 à 70% de la dose par voie urinaire sous forme de métabolites, le risque d'augmentation des effets indésirables liés à l'accumulation de métabolites ne peut être exclu.
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques, les déclarations spontanées et la littérature sont listés suivant la classe de système d'organe MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés par fréquence du terme préféré (PT). Compte tenu du caractère volontaire des rapports spontanés et dans la littérature d'effets indésirables survenus dans une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'évaluer avec fiabilité leur fréquence, qui est donc considérée comme indéterminée.
L'évaluation des effets indésirables repose sur les conventions de fréquence suivantes :
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100, <1/10)
Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)
Rare (> 1/10000, <1/1000)
Très rare (<1/10000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Peu fréquent : cystite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : prise de poids
Affections psychiatriques**
Fréquent : agitation, irritabilité, insomnie, nervosité
Affections du système nerveux
Peu fréquent : sensation vertigineuse*
Indéterminée : sédation*
Fréquence indéterminée : convulsions, somnolence, céphalées
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent : bouche sèche*
Fréquence indéterminée : troubles de l'appétit, gastralgies, constipation, vomissements, nausées, diarrhée
Affections hépatobiliaires
Très rare : hépatite, élévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, réaction cutanée sévère, éruption cutanée, urticaire
Affections des organes de reproduction et du sein
De rares cas de gynécomastie ont été rapportés sans que soit clairement établi le mécanisme physiopathologique en cause.
*Une sédation, une sécheresse buccale et des sensations vertigineuses peuvent survenir en début de traitement, mais ils disparaissent généralement spontanément au cours de la poursuite du traitement.
** Des symptômes de stimulation du SNC à type d'agitation, d'irritabilité, d'insomnie et de nervosité ont été observés en particulier chez les enfants.
Mise en garde spéciales
La survenue d'une surinfection bronchique ou ORL nécessite l'administration complémentaire de thérapeutiques anti-infectieuses spécifiques.
De très rares cas de convulsions ont été rapportés, notamment chez l'enfant, lors de traitement par kétotifène. Par conséquent, le kétotifène est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie ou de convulsions.
La prise de ce médicament est déconseillée en association avec de l'alcool ou des médicaments contenant de l'alcool .
L'administration concomitante de kétotifène et d'un traitement par antidiabétiques oraux (biguanides) entraine un risque de thrombopénie. L'administration simultanée de kétotifène et de ces médicaments est contre-indiquée.
En cas de troubles de l'attention pouvant résulter de l'effet sédatif du kétotifène, la dose doit être diminuée.
Précautions particulières d'emploi
L'utilisation du kétotifène n'est pas recommandée chez le nourrisson et l'enfant de moins de 4 ans.
L'absorption de boissons alcoolisées pendant le traitement est déconseillée.
Excipients à effets notoires
Ce médicament contient 2 % d'éthanol (alcool), (soit 100 mg par dose de 5ml). L'utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.
Ce médicament contient du saccharose et du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Ce médicament contient du « parahydroxybenzoate » et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
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