La probabilité que le méthotrexate induise un effet hépatotoxique est augmentée par la consommation régulière d'alcool et lorsque d'autres médicaments hépatotoxiques sont utilisés de manière concomitante. Les patients utilisant des médicaments potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés pour une potentielle augmentation de l'hépatotoxicité. La consommation d'alcool doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate.
Les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés de l'amidopyrine et l'acide p-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate de son site de liaison sur l'albumine sérique et de ce fait augmentent sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).
Les antiobiotiques oraux comme les tétracyclines et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique, du fait d'une inhibition de la flore intestinale ou une suppression du métabolisme bactérien.
Sous (pré-)traitement par des produits pouvant avoir des effets secondaires sur la moelle osseuse (par exemple les sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, pyriméthamine), de potentiels troubles hématopoïétiques marqués doivent être envisagés.
La co-administration de médicaments provoquant une carence en folates peut conduire à une toxicité augmentée du méthotrexate. Il faut donc faire preuve de prudence en présence d'une carence en acide folique pré-existante.
D'autre part, l'utilisation concomitante de médicaments contenant de l''acide folinique ou de préparations de vitamines contenant de l'acide folique ou des dérivés, peut altérer l'efficacité du méthotrexate.
Une augmentation de la toxicité du méthotrexate n'est généralement pas anticipée quand il est utilisé de manière concomitante avec des traitements de base (par exemple sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
Bien que l'association de méthotrexate avec la sulfasazaline puisse accroître l'efficacité du méthotrexate par inhibition de la synthèse d'acide folique liée à la sulfasazaline, et donc puisse conduire à une augmentation du risque d'effets secondaires, ceux-ci ont été uniquement observés chez des patients isolés au cours de plusieurs essais cliniques.
Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. Par conséquent, les taux de théophylline sanguins doivent être surveillés lors d'une administration concomitante de méthotrexate.
Une consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate car son efficacité peut être réduite du fait de la possible interaction entre le méthotrexate et les méthylxanthines pour les récepteurs de l'adénosine.
L'utilisation combinée du méthotrexate et du léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie. Le méthotrexate conduit à une augmentation des taux plasmatiques de mercaptopurines. Par conséquent, leur association peut nécessiter un ajustement de dose.
Associations contre-indiquées
+ Vaccins vivants atténués
Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
+ Probénécide
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
Le probénécide et les acides organiques faibles peuvent réduire la sécrétion tubulaire du méthotrexate, et de ce fait provoquer indirectement des élévations de doses.
+ Triméthoprime
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).
La co-administration de médicaments provoquant une carence en folates (par exemple triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut conduire à une toxicité augmentée du méthotrexate. Il faut donc faire preuve de prudence en présence d'une carence en acide folique pré-existante.
+ Acide acétylsalicylique
Utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine : majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (par diminution de sa clairance rénale).
Les salicylés déplacent le méthotrexate de son site de liaison sur l'albumine sérique et de ce fait augmentent sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).
+ Phénylbutazone
Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (par diminution de la clairance rénale du méthotrexate).
Associations déconseillées
+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
La phénytoïne déplace le méthotrexate de son site de liaison sur l'albumine sérique et de ce fait augmente sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).
+ Kétoprofène
Avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.
+ Autres AINS
Avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.
Dans des études chez l'animal, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), notamment l'acide salicylique, ont conduit à une réduction de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et ainsi à une augmentation de sa toxicité. Cependant, dans les études cliniques, dans lesquelles les AINS et l'acide salicylique étaient administrés en tant que traitement concomitant à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il n'a pas été observé d'augmentation des effets secondaires. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par ces médicaments peut être poursuivi pendant un traitement par méthotrexate mais uniquement sous stricte surveillance médicale.
+ Pénicillines
Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.
Dans des cas particuliers, les pénicillines peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate, pouvant provoquer des élévations des concentrations sériques de méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale simultanée.
+ Ciprofloxacine
Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine. L'utilisation du méthotrexate avec ce médicament doit être surveillée de près.
+ Acitrétine
Risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate. Si l'association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.
+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
Avec le méthotrexate aux doses supérieures à 20 mg par semaine, risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, pantoprazole, lansoprazole) peut conduire à une élimination rénale du méthotrexate retardée ou inhibée et ainsi à une augmentation de la concentration plasmatique de méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité liée au méthotrexate. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une fonction rénale altérée.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Sulfamides antibactériens
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
Dans des cas particuliers, les sulfonamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate, pouvant provoquer des élévations des concentrations sériques de méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale simultanée.
Les sulfonamides déplacent le méthotrexate de son site de liaison sur l'albumine sérique et de ce fait augmentent sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).
La co-administration de médicaments provoquant une carence en folates (par exemple sulfamides) peut conduire à une toxicité augmentée du méthotrexate. Il faut donc faire preuve de prudence en présence d'une carence en acide folique pré-existante.
+ Acide acétylsalicylique
Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires (de 50 mg à 375 mg par jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
Pour des doses de méthotrexate inférieures ou égales à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Autres AINS
Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg/semaine) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Ciclosporine
Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs: ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus.
Immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphome.
+ Autres médicaments néphrotoxiques
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
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