L'irbésartan est bien absorbé après administration orale: des études de la biodisponibilité absolue donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative la biodisponibilité de l'irbésartan. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/mn. La demi-vie d'élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d'irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la personne âgée.
L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartan inchangé.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une prise par jour.
Insuffisance rénale: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.
Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence globale des évènements indésirables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du sexe, de l'âge, de la race ou de la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c'est à dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces
effets indésirables proviennent des déclarations spontannées.
Affections du système immunitaire:
Fréquence indéterminée: réactions d'hypersensibilité, telles angio-oedème, rash, urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Fréquence indéterminée: hyperkaliémie
Affections du système nerveux
Fréquent: sensation de vertige, vertige orthostatique*
Fréquence indéterminée: vertige, céphalée
Affections de l'oreille et du labyrinthe:
Fréquence indéterminée: acouphène
Affections cardiaques
Peu fréquent: tachycardie
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique*
Peu fréquent: bouffée vaso-motrice
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausée/vomissement
Peu fréquent: diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac
Fréquence indéterminée: dysgueusie
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : ictère
Fréquence indéterminée: hépatite, anomalie de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Fréquence indéterminée: vascularite leukocytoclasique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: douleur musculo-squelettique*
Fréquence indéterminée: arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des
taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire
Affections du rein et des voies urinaires:
Fréquence indéterminée: altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale
chez des patients à risque
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent: dysfonctionnement sexuel
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue
Peu fréquent: douleur thoracique
Investigations:
Très fréquent: Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par
irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques
ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie
(≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du
groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et
une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des
patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
Fréquent: des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées
fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces
augmentations n'a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement
identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée
traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non cliniquement significative a été observée.
Population pédiatrique:
Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines:
céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de
26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des
augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant le produit.
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