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Abarélix


Abarélix - est un décapeptide synthétique, qui agit comme antagoniste de la gonadolibérine (ou gnrh).


Dénomination commune internationale:
ABARELIX
Numéro CAS:
183552-38-7
Formule brute:
C72H95ClN14O14
Nomenclature de l'UICPA:
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-(2-naphthyl)propanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(3-pyridyl)propanoyl]amino]-3-hydroxy-propanoyl]-methyl-amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[(2S)-2-[[(1R)-2-amino-1-methyl-2-oxo-ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-5-(isopropylamino)pentyl]carbamoyl]-3-methyl-butyl]butanediamide

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-(2-naphthalenyl)-1-oxopropyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)-1-oxopropyl]amino]-1-oxo-3-(3-pyridinyl)propyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropyl]amino]-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]amino]-oxomethyl]-1-pyrrolidinyl]-1-oxo-6-(propan-2-ylamino)hexan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]butanediamide

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Composés chimiques

ABARÉLIX
Dénomination commune internationale:
ABARELIX
Numéro CAS:
183552-38-7
Formule brute:
C72H95ClN14O14
Nomenclature de l'UICPA:

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-(2-naphthyl)propanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(3-pyridyl)propanoyl]amino]-3-hydroxy-propanoyl]-methyl-amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[(2S)-2-[[(1R)-2-amino-1-methyl-2-oxo-ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-5-(isopropylamino)pentyl]carbamoyl]-3-methyl-butyl]butanediamide

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-(2-naphthalenyl)-1-oxopropyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)-1-oxopropyl]amino]-1-oxo-3-(3-pyridinyl)propyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropyl]amino]-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]amino]-oxomethyl]-1-pyrrolidinyl]-1-oxo-6-(propan-2-ylamino)hexan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]butanediamide

ABARÉLIX (ACÉTATE D')
Dénomination commune internationale:
Abarelix Acetate
Formule brute:
C74H99ClN14O16
Nomenclature de l'UICPA:

N-acetyl-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(3-pyridyl)-D-alanyl-L-seryl-N-methyl-L-tyrosyl-D-asparagyl-L-leucyl-N6-isopropyl-L-lysyl-L-prolyl-D-alaninamide acetic acid

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-6-(propan-2-ylamino)hexan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]butanediamide;acetic acid

Abarélix - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée Française
abarélix
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
абареликс
Pharmacopée américaine
abarelix
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
abarelixum
Pharmacopée chinoise
阿巴瑞克


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • poudre et solvant pour suspension injectable

Pharmacodynamique

Abarélix est un décapeptide synthétique, qui agit comme antagoniste de la gonadolibérine (ou GnRH). Il provoque une réduction rapide des taux sériques de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculostimulante (FSH) et, en conséquence, une réduction des taux de testostérone chez les hommes et d'œstradiol chez les femmes.
Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement.
Abarélix étant un antagoniste de la GnRH, la testostérone est réduite sans poussée préalable.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ABARÉLIX - usage parentéral

Une dose unique de ABARÉLIX (100 mg par voie intramusculaire) a été administrée à 14 sujets sains, âgés de 52 à 75 ans, et avec un poids corporel allant de 61,6 à 110,5 kg.
Résorption
Après l'administration intramusculaire de 100 mg de ABARÉLIX , l'abarelix se résorbe lentement. Une concentration maximum moyenne de 43,4 (48) ng/ml a été mesurée 3 jours après l'injection. L'exposition d'abarelix, en termes d'AUC0-, est d'approximativement 500 ng/ml/jour.
Le poids corporel s'est avéré une covariable statistiquement importante par rapport aux concentrations d'abarelix dans les deux études cliniques pivot, mais seulement pendant les deux premiers mois de mise en route du traitement. Dans l'étude 149-98-02, le poids s'est avéré une covariable importante aux 2e, 15e, 29e, 30e, 57e et 58e jours uniquement. Dans l'étude 149-98-03, l'importance du poids en tant que covariable a été observée aux 2e, 15e, 30e et 58e jours uniquement. La relation au poids était négative, les patients les plus lourds présentant des concentrations en abarelix plus faibles. Comme il a déjà été observé pour de nombreux médicaments, les patients plus lourds ont tendance à posséder un volume de distribution du médicament plus élevé, et donc des niveaux de concentration plus faibles.
Dans l'étude 149-98-02, les patients n'ayant pas atteint le critère de castration (efficacité), possédaient un poids corporel significativement plus élevé (moyenne 97,2 ± 18,3 par rapport à 85,8 ± 16,2 kg; p<0,05, ANOVA à un critère de classification) que ceux qui atteignaient le critère de castration. La même différence n'a pas été observée dans les deux groupes de l'étude 149-95-03.
Distribution
La fixation in vitro aux protéines plasmatiques humaines est comprise entre 96 et 99 %.
Métabolisme
Des études in vitro avec des hépatocytes (rat, singe et humain) et des études in vivo (rats et singes) ont montré que les principaux métabolites de l'abarelix étaient formés par l'hydrolyse des liaisons peptidiques. Il n'a pas été observé de quantités significatives de métabolites oxydants ou conjugués. Les cytochromes P-450 n'interfèrent pas dans le métabolisme de ABARÉLIX .
Excrétion
Chez les humains, après une injection intramusculaire de 15 µg/kg de solution d'abarelix, approximativement 13 % d'abarelix non modifié est retrouvé dans l'urine. Il n'existe aucune trace de métabolites dans l'urine. La clairance rénale était de 14,4 l/jour ou 10 ml/min.

Dosage

Dosage - ABARÉLIX - usage parentéral
Poudre et solvant pour suspension injectable
100 mg de ABARÉLIX doit être administré par injection intramusculaire (IM) aux 1er, 15e et 29e jours (4e semaine) et ensuite toutes les quatre semaines. Le succès du traitement par ABARÉLIX peut être contrôlé par des paramètres cliniques et par le dosage périodique des taux sériques de testostérone et de PSA. Un taux élevé de PSA doit être confirmé par la vérification du taux de testostérone sérique avant de diagnostiquer un cancer de la prostate réfractaire à la castration.
Une attention particulière devra être portée à la baisse potentielle de l'efficacité dans le cas des patients dont le poids corporel est supérieur à 100 kg.
La prudence est conseillée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, légère ou modérée, car les données sont insuffisantes pour fournir des recommandations posologiques spécifiques. ABARÉLIX ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance hépatique ou rénale grave.
ABARÉLIX peut être remplacé par un agoniste de la gonadolibérine (GnRH) après la mise en route du traitement. Des données provenant de 176 patients indiquent que la substitution d'un agoniste de la GnRH à ABARÉLIX effectuée au bout de trois mois n'a pas provoqué une augmentation cliniquement significative des taux de testostérone (poussée de testostérone)
Population pédiatrique
ABARÉLIX ne doit pas être utilisé chez les enfants.
Mode d'administration
ABARÉLIX doit être reconstitué avant administration.
ABARÉLIX doit être administré par injection intramusculaire.

Indications

Indications - ABARÉLIX - usage systémique
Abarélix est indiqué chez les hommes adultes pour mettre en route (jusqu'à 85 jours) une castration hormonale dans les carcinomes prostatiques hormonodépendants avancés ou métastatiques, lorsque s'impose un traitement antiandrogène.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Abarélix ne doit pas être administré aux patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale grave.

Effets indésirables

Effets indésirables - ABARÉLIX - usage systémique
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comprennent des douleurs, des infections de l'appareil respiratoire, des perturbations gastro-intestinales fréquentes, des perturbations du flux urinaire dues à la tumeur sous-jacente, ainsi que les symptômes connus de la castration médicale.
Définition des fréquences: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et très rare (≥ 1/10 000).
Les effets indésirables sont classés par classes de systèmes d'organes et par fréquence.
Les effets indésirables les plus fréquents sont:
Classes de systèmes d'organes Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100 à <1/10) Peu fréquent (≥ 1/1000 à ≤ 1/100)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Coagulopathie (coagulation anormale), anémie.
Affections cardiaques
Hypertrophie cardiaque, arythmie, arythmie ventriculaire, bradycardie, tachycardie, palpitations, affections coronariennes.
Affections vasculaires
Bouffées de chaleur.
Epistaxis, saignements sous-cutanés, hypertension, aggravation de l'hypertension, bouffées vasomotrices, hypotension.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Douleurs de l'oreille.
Affections oculaires
Cataracte, anomalies oculaires, déficience visuelle, sécheresse oculaire.
Affections gastro-intestinales
Douleurs abdominales hautes, vomissements, constipation, flatulences, diarrhée, distension abdominale.
Péritonite, nausées, assèchement buccal, dyspepsie, mouvements intestinaux fréquents, incontinence fécale, hémorragies rectales, hémorroïdes, méléna, gingivite, maux de dents, diverticulite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie.
Douleur au site d'injection, œdème périphérique, douleurs de poitrine.
Hématome au site d'injection, inflammation au site d'injection, douleurs, inconfort, pyrexie, œdème.
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques, démangeaisons.
Urticaire.
Infections et infestations
Zona, infection des voies urinaires.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Blessures non spécifiques au site, blessures non classées ailleurs.
Investigations
Augmentation des taux d'enzymes hépatiques, prise de poids.
Augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang, perte de poids, souffle cardiaque, respiration anormale.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Exagération de l'appétit, perturbation du métabolisme des lipides, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, aggravation du diabète, goutte.
Affections de l'appareil locomoteur et des tissus conjonctifs
Faiblesse musculaire, myalgie, douleurs dans les jambes.
Douleurs dorsales, douleurs articulaires, aggravation de l'arthrite, bursite, atrophie musculaire.
Affections du système nerveux
Vertiges, maux de tête, paresthésie.
Ataxie, perturbations de la coordination, troubles du langage, crampes dans les jambes, perturbations de la marche, sensation anormale au toucher, aggravation des migraines, douleurs faciales (névralgie du trijumeau), syncope.
Affections psychiatriques
Anorexie mentale, dépression, troubles du sommeil, somnolence.
Agitation, anxiété, perte de mémoire, perte de concentration, confusion, aggravation de la dépression, rêves anormaux, labilité des affects, nervosité, névrose.
Affections du rein et des voies urinaires
Pollakiurie, nycturie, strangurie.
Hématurie, troubles de miction, incontinence urinaire, rétention d'urine, flux d'urine réduit, anomalies urinaires, dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Gynécomastie.
Douleurs des mamelons, impuissance, perte de libido, douleurs testiculaires, troubles testiculaires.
Epididymite, troubles péniens, troubles de la prostate.
Système respiratoire, affections thoraciques et médiastinales
Essoufflement.
Bronchite, toux, mucosite du pharynx (catarrhe du pharynx), Oedème pulmonaire, troubles du nasopharynx (rhinite), sinusite, inflammation des voies respiratoires supérieures.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie (chute des cheveux), éruptions cutanées.
Acné, éruptions cutanées, éruption vésiculaire, dermatite, érythème, assèchement de la peau, prurit génital, démangeaisons des parties génitales, maladies des cheveux, hyperhidrose, frissons, nodules cutanés, réactions cutanées.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été signalé. Dans les essais cliniques, 6 patients atteints d'un cancer de la prostate ont reçu des doses de 150 mg maximum (quantité totale, 450 mg pendant les 4 premières semaines). Ce dosage n'a pas provoqué d'effets indésirables différant de ceux observés avec une dose de 100 mg d'Abarélix.

Grossesse/Allaitement

L'utilisation d'Abarélix chez les femmes n'est pas indiquée .
Les données non cliniques issues d'études classiques de toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Abarelix est embryolétal chez les rats et les lapins. Il n'est pas exclu qu'abarelix soit également tératogène. La plupart des malformations sont apparues dans les groupes traités par abarelix, mais les données étaient peu concluantes, étant donné le nombre trop faible de portées et de fœtus disponibles pour une évaluation appropriée.
Abarélix diminue les taux circulants de FSH, de LH et de testostérone. Chez les hommes, Abarélix peut entraîner des baisses de libido réversibles, des dysfonctions érectiles réversibles, et une diminution de la fécondité. Abarélix n'est pas indiqué chez les femmes, mais réduirait sans doute de manière réversible la fertilité et la grossesse. Abarélix ne doit pas être administré aux enfants ou aux adolescents; il inhibe vraisemblablement la maturation sexuelle.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Aucune interaction avec des médicaments métabolisés par des enzymes cytochromes P-450 ne peut être soupçonnée a priori, ces enzymes n'ayant pas d'effet sur le métabolisme d'Abarélix . Abarélix possède un fort pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques (de 96 à 99 %). Les patients traités par d'autres médicaments possédant également un fort pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques sont susceptibles de présenter des concentrations plus élevées de ces médicaments dans le sérum, ce qui pourrait provoquer des effets secondaires.
Aucun changement en ce qui concerne les paramètres de coagulation (PT et PTT) n'a été observé chez les patients traités par warfarine pendant le traitement par Abarélix.
En cas d'allongement de l'intervalle QT sur les électrocardiogrammes, le médecin devra évaluer les risques dus à l'utilisation d'Abarélix par rapport aux bénéfices du traitement chez les patients dont les valeurs QTc de base sont > 450 millisecondes (ex: syndrome du QT long congénital), ou qui sont traités par un antiarythmisant de classe Ia (ex: quinidine, procaïnamide) ou un antiarythmisant de classe III (ex: amiodarone, sotalol) ou par d'autres médicaments connus pour leur effet sur l'allongement de l'intervalle QT qui provoquent donc un effet supplétif, comme l'halopéridol, la méthadone, la palipéridone, la pentamidine, le cisapride, la venlafaxine ou le vorinostat .

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