Pharmacodynamique
Pour être actif, l'aciclovir doit être phosphorylé en aciclovir triphosphate. Seules les cellules infectées par le virus herpétique peuvent réaliser cette phosphorylation grâce à une enzyme virale.
L'aciclovir triphosphate inhibe sélectivement l'AND polymérase virale. La succession de ces deux étapes sélectives permet d'inhiber la multiplication virale sans interférer avec le métabolisme cellulaire normal.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - ACICLOVIR - voie orale
Absorption
L'aciclovir n'est que partiellement absorbé par l'intestin. Après prise orale de 200 mg, environ 20 % de la dose est résorbée.
Après des doses de 200 mg d'aciclovir administrées toutes les quatre heures, les concentrations maximales moyennes à l'état d'équilibre (Cssmax) étaient de 3,1 micromolaires (0,7 microgramme/mL) et les concentrations résiduelles plasmatiques équivalentes à l'état d'équilibre (Cssmin) étaient de 1,8 micromolaires (0,4 microgramme/mL). Les niveaux de Cssmax correspondants après des doses de 400 mg et 800 mg administrées toutes les quatre heures étaient respectivement de 5,3 micromolaires (1,2 mcg/mL) et 8 micromolaires (1,8 mcg/mL) et les niveaux équivalents de Cssmin de 2,7 micromolaires (0,6 microgramme/mL) et 4 micromolaires (0,9 microgramme/mL).
La concentration plasmatique maximale est obtenue en une à deux heures.
Chez les adultes, les concentrations maximales moyennes à l'état d'équilibre (Cssmax) après une perfusion d'une heure de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg étaient respectivement de 22,7 micromolaires (5,1 mcg/mL), 43,6 micromolaires (9,8 mcg/mL) et 92 micromolaires (20,7 mcg/mL). Les niveaux correspondants résiduels (Cssmin) 7 heures plus tard étaient de 2,2 micromolaires (0,5 microgramme/mL), 3,1 micromolaires (0,7 microgramme/mL) et 10,2 micromolaires (2,3 mcg/mL), respectivement.
Chez les enfants de plus d'1 an, des valeurs moyennes similaires du pic plasmatique (Cssmax) et résiduelles (Cssmin) ont été observées lorsqu'une dose de 250 mg/m2 a été remplacée par une dose de 5 mg/kg et qu'une dose de 500 mg/m2 a été remplacée par une dose de 10 mg/kg.
Chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités par des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion d'une heure toutes les 8 heures, la Cssmax observée était de 61,2 micromolaires (13,8 mcg/mL) et la Cssmin de 10,1 micromolaires (2,3 mcg/mL). Dans un groupe distinct de nouveau-nés traités par 15 mg/kg toutes les 8 heures, des augmentations des concentrations plasmatiques approximativement proportionnelles à la dose administrée ont été observées, avec une Cmax de 83,5 micromolaires (18,8 mcg/mL) et une Cmin de 14,1 micromolaires (3,2 mcg/mL).
Distribution
L'aciclovir diffuse dans les tissus notamment cerveau, reins, poumons, foie, muscles, sécrétions vaginales, liquide vésiculaire herpétique.
Les taux dans le liquide céphalorachidien sont environ 50 % des concentrations plasmatiques.
L'aciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques (9 à 33 %) et des interactions médicamenteuses impliquant un déplacement de l'aciclovir de ses sites de liaison ne sont pas attendues.
Biotransformation
L'aciclovir est peu métabolisé. Le principal métabolite, la 9-(carboxyméthoxyméthyl) guanine, possède de faibles propriétés antivirales.
Elimination
Chez l'adulte, la demi-vie plasmatique terminale de l'aciclovir après administration d'aciclovir intraveineux est d'environ 2,9 heures.
La voie majeure d'élimination est rénale. La clairance rénale de l'aciclovir est substantiellement supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire, en plus de la filtration glomérulaire contribue à l'élimination rénale du médicament. La 9-(carboxyméthoxyméthyl)guanine, seul métabolite important de l'aciclovir représente environ 10 - 15 % de la dose administrée retrouvée dans l'urine. Lorsque l'aciclovir est administré une heure après 1 gramme de probénécide, la demi-vie terminale et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) sont augmentées de 18 % et 40 % respectivement. Les deux tiers de l'aciclovir sont ainsi éliminés sous forme inchangée et les quantités d'aciclovir et de métabolites retrouvés dans les urines de 24 heures sont comprises entre 70 et 99 % de la dose injectée.
La demi-vie plasmatique terminale chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités par des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion d'une heure toutes les 8 heures, était de 3,8 heures.
Chez les sujets âgés, la clairance corporelle totale diminue avec l'augmentation de l'âge et est associée à une diminution de la clairance de la créatinine, bien qu'il y ait peu de changement de la demi-vie terminale plasmatique.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, la demi-vie terminale moyenne était de 19,5 heures. La demi-vie moyenne de l'aciclovir était de 5,7 heures pendant l'hémodialyse. Les taux plasmatiques d'aciclovir ont diminué d'environ 60 % pendant la dialyse.
Pharmacocinétique - ACICLOVIR - application topique
Le passage de l'aciclovir dans la circulation générale est faible après application cutanée.
Les concentrations plasmatiques retrouvées après des applications répétées d'aciclovir sont insignifiantes (< 0,01 µmol).
L'aciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques : 9 à 33%.
Pharmacocinétique - ACICLOVIR - usage parentéral
L'administration I.V. peut entraîner des concentrations très élevées et néphrotoxiques. L'apport d'aciclovir doit se faire lentement (en une heure minimum).
La demi-vie plasmatique est de 3 heures.
Distribution
l'aciclovir diffuse rapidement dans les tissus (notamment cerveau, reins, poumons, foie, muscles, sécrétions vaginales, liquide vésiculaire herpétique).
Les taux dans le liquide céphalo-rachidien sont environ 50 % des concentrations plasmatiques.
L'aciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques (9 à 33 %).
Biotransformation
l'aciclovir est peu métabolisé. Le principal métabolite, la 9 carboxyméthoxyméthylguanine, possède de faibles propriétés antivirales.
Elimination
la voie majeure d'élimination est rénale. Les deux tiers de l'aciclovir sont ainsi éliminés sous forme inchangée et les quantités d'aciclovir et de métabolites retrouvées dans les urines de 24 heures sont comprises entre 70 et 99 % de la dose injectée.
Dosage
Dosage - ACICLOVIR - voie orale
Comprimé
Réservé à l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans.
Chez le sujet immunodéprimé :
Prévention des infections à Virus Herpes simplex chez le sujet immunodéprimé : 4 comprimés par jour, à prendre à intervalles réguliers, tout au long de la phase d'immunodépression pendant laquelle une prophylaxie antiherpétique est souhaitée.
Chez le sujet immunocompétent :
Infections cutanées ou muqueuses :
Traitement des infections herpétiques cutanées ou muqueuses sévères : 5 comprimés par jour, à prendre à intervalles réguliers, pendant 5 à 10 jours.
Traitement des récurrences d'herpès génital : 5 comprimés par jour, à prendre à intervalles réguliers, pendant 5 jours. Le traitement doit être commencé le plus tôt possible, dès l'apparition des symptômes.
Prévention des infections à Virus Herpes simplex, chez les sujets souffrant d'au moins 6 récurrences par an : 4 comprimés par jour, répartis en 2 prises. Le traitement sera réévalué à des intervalles de temps de 6 à 12 mois, afin d'évaluer tout changement possible lié à l'évolution naturelle de la maladie.
Infections ophtalmologiques :
Prévention des récidives d'infections oculaires à HSV :
Kératites épithéliales après 3 récurrences par an, kératites stromales et kérato-uvéites après 2 récurrences par an : 4 comprimés à 200 mg par jour, répartis en 2 prises. Le traitement sera réévalué à des intervalles de temps de 6 à 12 mois, afin d'évaluer tout changement possible lié à l'évolution naturelle de la maladie.
En cas de chirurgie de l'il : 4 comprimés à 200 mg par jour, répartis en 2 prises.
Traitement des infections oculaires à HSV :
Kératites et kérato-uvéites : 10 comprimés à 200 mg par jour, répartis en 5 prises.
Le traitement devra être initié aussitôt que possible après le début d'une infection. Dans le cas d'épisodes récurrents, l'initiation du traitement devra se faire préférablement durant la phase prodromique ou dès l'apparition des premières lésions.
Chez l'insuffisant rénal
La prudence est recommandée lors de l'administration d'aciclovir à des patients présentant une fonction rénale altérée. Un apport hydrique suffisant doit être assuré.
Pour la gestion des infections à Herpes simplex chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 mL/min), une adaptation de la posologie est recommandée à 200 mg d'aciclovir 2 fois par jour avec un intervalle d'environ 12 heures entre les prises.
Chez le sujet âgé
La possibilité d'une insuffisance rénale chez le sujet âgé doit être prise en compte et la posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine .
Un apport hydrique suffisant doit être assuré chez le sujet prenant des doses fortes d'aciclovir par voie orale.
Chez l'enfant
Chez l'enfant de plus de 6 ans, la posologie est la même que chez l'adulte.
Cette présentation contient un godet doseur gradué ; utiliser la graduation 10 mL correspondant à une dose de 800 mg d'aciclovir.
Chez l'adulte
Utilisez le godet doseur contenu dans la boîte à la graduation 10 mL correspondant à 800 mg d'aciclovir.
5 doses de 800 mg (10 mL) par jour à prendre à approximativement 4 heures d'intervalle pendant 7 jours.
L'aciclovir doit être débuté le plus tôt possible dans les 48 premières heures après l'apparition des symptômes. Les résultats obtenus sont meilleurs si le traitement est initié le plus rapidement possible après la survenue de l'éruption.
En cas d'immunodépression sévère ou de trouble de l'absorption de l'intestin, la forme intraveineuse peut être préférable.
Chez l'insuffisant rénal
La prudence est recommandée lors de l'administration d'aciclovir à des patients présentant une fonction rénale altérée. Un apport hydrique suffisant doit être assuré.
Pour le traitement des infections à Herpes zoster, une adaptation de la posologie est recommandée à 800 mg d'aciclovir 2 fois par jour avec un intervalle d'environ 12 heures entre les prises chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 mL/minute) et à 800 mg 3 fois par jour avec un intervalle d'environ 8 heures entre chaque prise chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 10 et 25 mL/minute).
Chez le sujet âgé
La possibilité d'une insuffisance rénale chez le sujet âgé doit être prise en compte et la posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine . Un apport hydrique suffisant doit être assuré chez le sujet prenant des doses fortes d'aciclovir par voie orale.
Population pédiatrique
Il n'existe pas de données sur le traitement du zona chez l'enfant immunocompétent.
Dosage - ACICLOVIR - application topique
Crème
Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 ans.
Appliquer la crème, 5 fois par jour, sur les lésions herpétiques
siégeant exclusivement au niveau des lèvres. Le traitement est plus efficace s'il est débuté dès les premiers symptômes annonçant une poussée d'herpès labial.
La durée du traitement ne doit pas dépasser 10 jours.
Mode d'administration
Voie cutanée
Voie locale.
Appliquer la pommade dans le cul-de sac conjonctival inférieur, 5 fois par jour.
Pour cela, baisser la paupière inférieure et appliquer l'équivalent d'un grain de riz, en évitant de toucher l'il ou la paupière avec l'embout du tube. Puis fermer la paupière.
Le traitement sera poursuivi jusque 3 jours après la cicatrisation.
Dosage - ACICLOVIR - usage parentéral
Poudre pour solution pour perfusion
Chez l'adulte
Infections à virus Varicelle Zona (VZV): 10 mg/kg toutes les 8 heures, 15 mg/kg toutes les 8 heures chez la femme enceinte.
Infections à virus Herpes simplex (HSV) (sauf méningo-encéphalite): 5 mg/kg toutes les 8 heures.
Méningo-encéphalite herpétique: 10 mg/kg toutes les 8 heures.
Chez l'enfant de plus de 3 mois, dans certains cas il est nécessaire de calculer la posologie en fonction de la surface corporelle:
Infection à HSV (sauf méningo-encéphalite) ou VZV: 250 mg/m2 toutes les 8 heures (soit environ 10 mg/kg toutes les 8 heures).
Méningo-encéphalite à HSV ou infection à VZV sévère chez l'enfant immunodéprimé: 500 mg/m2 toutes les 8 heures (soit environ 20 mg/kg toutes les 8 heures).
Chez le nouveau-né, 20 mg/kg toutes les 8 heures.
Chez l'insuffisant rénal, l'intervalle entre deux administrations et la posologie seront adaptés selon la clairance de la créatinine:
Clairance de la Créatinine | Dose unitaire | Fréquence |
25-50 ml/min | 5 mg/kg pour les infections à HSV 10 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 20 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson | 2 fois par 24 h |
10-25 ml/min | 5 mg/kg pour les infections à HSV 10 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 20 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson | 1 fois par 24 h |
0-10 ml/min | 2,5 mg/kg pour les infections à HSV 5 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo- encéphalite herpétique 10 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson | 1 fois par 24 h. Le jour de l'hémodialyse, la dose doit êtreadministrée après la dialyse |
Mode d'administration
Voie intra-veineuse stricte.
Chaque dose sera injectée par voie intraveineuse (par pompe ou perfusion) en une heure minimum.
La durée du traitement est en général:
de 8 à 10 jours pour les infections à virus Varicelle Zona,
de 10 jours pour le traitement de la méningo-encéphalite herpétique, elle doit être adaptée suivant l'état du malade et de sa réponse au traitement,
de 5 à 10 jours pour les autres infections à virus Herpes simplex,
Poudre pour solution injectable
Chez l'adulte
Infections à virus Varicelle Zona (VZV): 10 mg/kg toutes les 8 heures, 15 mg/kg toutes les 8 heures chez la femme enceinte.
Infections à virus Herpes simplex (HSV) (sauf méningo-encéphalite): 5 mg/kg toutes les 8 heures.
Méningo-encéphalite herpétique: 10 mg/kg toutes les 8 heures.
Chez l'enfant de plus de 3 mois, dans certains cas il est nécessaire de calculer la posologie en fonction de la surface corporelle:
Infection à HSV (sauf méningo-encéphalite) ou VZV: 250 mg/m2 toutes les 8 heures (soit environ 10 mg/kg toutes les 8 heures).
Méningo-encéphalite à HSV ou infection à VZV sévère chez l'enfant immunodéprimé: 500 mg/m2 toutes les 8 heures (soit environ 20 mg/kg toutes les 8 heures).
Chez le nouveau-né, 20 mg/kg toutes les 8 heures.
Chez l'insuffisant rénal, l'intervalle entre deux administrations et la posologie seront adaptés selon la clairance de la créatinine:
Clairance de la Créatinine | Dose unitaire | Fréquence |
25-50 ml/min | 5 mg/kg pour les infections à HSV 10 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 20 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson | 2 fois par 24 h |
10-25 ml/min | 5 mg/kg pour les infections à HSV 10 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 20 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson | 1 fois par 24 h |
0-10 ml/min | 2,5 mg/kg pour les infections à HSV 5 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 10 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson | 1 fois par 24 h. Le jour de l'hémodialyse, la dose doit être administrée après la dialyse |
Mode d'administration:
Voie intra-veineuse stricte.
Chaque dose sera injectée par voie intraveineuse (par pompe ou perfusion) en une heure minimum.
La durée du traitement est en général:
De 8 à 10 jours pour les infections à virus Varicelle Zona.
De 10 jours pour le traitement de la méningo-encéphalite herpétique, elle doit être adaptée suivant l'état du malade et de sa réponse au traitement.
De 5 à 10 jours pour les autres infections à virus Herpes simplex.
Indications
Indications - ACICLOVIR - usage systémique
Prévention des infections à virus Herpes simplex chez les sujets immunodéprimés.
Chez le sujet immunocompétent :
Infections cutanées ou muqueuses :
Traitement des infections herpétiques cutanées ou muqueuses sévères (en excluant l'herpès néonatal et les infections herpétiques sévères chez les enfants immunodéprimés), (il s'agit en général de primo-infections), en particulier de l'herpès génital et des gingivo-stomatites herpétiques aiguës.
En raison de son mode d'action, l'aciclovir n'éradique pas les virus latents. Après traitement, le malade restera donc exposé à la même fréquence de récidives qu'auparavant.
Traitement des récurrences d'herpès génital.
Prévention des infections à Virus Herpes Simplex, chez les sujets souffrant d'au moins 6 récurrences par an.
Infections ophtalmologiques :
Prévention des récidives d'infections oculaires à HSV :
kératites épithéliales après 3 récurrences par an ou en cas de facteur déclenchant connu,
kératites stromales et kérato-uvéites après 2 récurrences par an.
en cas de chirurgie de l'il.
Traitement des kératites et kérato-uvéites à HSV.
Indications - ACICLOVIR - application topique
Traitement des infections cutanées à herpès simplex virus, en particulier de l'herpès génital, chez les patients immunocompétents.
Contre-indications
Les comprimés, les suspensions et les poudres pour solution injectable (IV) d'aciclovir sont contre-indiqués chez les patients avec une hypersensibilité connue à l'aciclovir, au valaciclovir ou à l'un des excipients.
Effets indésirables
Effets indésirables - ACICLOVIR - usage systémique
Des sensations de picotements ou de brûlures transitoires peuvent suivre l'application de la crème.
Chez quelques patients, un érythème ou une sécheresse cutanée ont été observés.
Risque d'eczéma de contact, en raison de la présence de propylèneglycol.
Effets indésirables - ACICLOVIR - application topique
Quelques effets indésirables, n'ayant pas entraîné l'interruption du traitement,
ont été observés : Douleur transitoire à l'application,
kératite ponctuée superficielle,
conjonctivite folliculaire,
allergie palpébro-conjonctivale.
Des cas d'urticaire et d'dème de Quincke ont également été observés.
Surdosage
Signes et symptômes
Par voie orale, la résorption intestinale est faible. Cependant, il a été décrit chez l'insuffisant rénal traité par des doses d'aciclovir non adaptées à la fonction rénale, des altérations de la conscience allant de la confusion mentale avec hallucinations jusqu'au coma. L'évolution a toujours été favorable après l'arrêt du traitement et hémodialyse éventuelle.
Des patients ont ingéré des doses uniques allant jusqu'à 20 g d'aciclovir généralement sans effet toxique. Des surdosages accidentels et répétés en aciclovir oral pendant plusieurs jours ont été associés à des effets gastro-intestinaux (tels que nausées et vomissements) et neurologiques (céphalées et confusion).
L'administration par voie intraveineuse, d'une dose unique de 80 mg/kg n'a provoqué aucun effet indésirable.
L'aciclovir est dialysable.
Un surdosage en aciclovir par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de la créatinine sérique, de l'urée sanguine et par la suite à une insuffisance rénale. Des effets neurologiques tels que confusion, hallucinations, agitation, convulsions et coma ont été décrits associés au surdosage.
Traitement
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité.
L'hémodialyse accroît de façon significative l'élimination de l'aciclovir de la circulation sanguine et pourra de ce fait être envisagée comme option de prise en charge en cas de surdosage symptomatique.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Chez l'animal
En dehors d'une étude isolée à très fortes doses, aucun effet tératogène de l'aciclovir n'a été mis en évidence.
En clinique par analogie avec les formes orales
Aucun effet malformatif particulier n'a été mis en évidence sur un effectif de plusieurs centaines de patientes exposées à l'aciclovir au 1er trimestre de la grossesse. En l'état actuel des connaissances, la prise d'aciclovir par mégarde au début de la grossesse n'en justifie pas l'interruption.
Aucun effet ftotoxique particulier n'a été observé après administration d'aciclovir aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse: néanmoins, aucune étude n'autorise l'administration au long cours de l'aciclovir dans l'herpès récidivant de la femme enceinte, en particulier en fin de grossesse.
En conséquence, l'application d'aciclovir sous forme topique est possible dans le respect des indications.
Allaitement
Après administration orale d'aciclovir 200 mg 5 fois par jour, l'aciclovir a été décelé dans le lait maternel à des concentrations allant de 0,6 à 4,1 fois la concentration plasmatique en aciclovir.
Ceci correspond à l'administration au nourrisson de doses d'aciclovir ne dépassant pas 0,3 mg/kg/jour, dose faible comparée à la posologie de 30 mg/kg/jour utilisée pour le traitement des infections herpétiques néonatales.
Toutefois, l'aciclovir devra être administré avec prudence aux femmes qui allaitent.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations à prendre en compte
+ Autres médicaments néphrotoxiques
Risque de majoration de la néphrotoxicité
L'utilisation concomitante de médicaments avec une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, une surveillance biologique de la fonction rénale doit être renforcée.
L'aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans l'urine par sécrétion tubulaire rénale active. Tout médicament administré simultanément entrant en compétition par ce mécanisme peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'aciclovir.
Le probénécide et la cimétidine augmentent l'ASC de l'aciclovir par ce mécanisme et réduisent la clairance rénale de l'aciclovir.
De façon similaire, des augmentations des ASC plasmatiques de l'aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez des patients transplantés, ont été observées lors d'une co-administration de ces médicaments.
Cependant aucune adaptation de dose n'est nécessaire en raison du large index thérapeutique de l'aciclovir.
Des augmentations d'environ 50 % de l'ASC de la théophylline totale administrée ont été montrées dans une étude clinique réalisée chez 5 sujets mâles lors d'une administration concomitante d'aciclovir. Un dosage des concentrations plasmatiques est recommandé lors d'une co-administration avec l'aciclovir.