Acide désoxycholique

L'acide désoxycholique présente des propriétés cytolytiques. Une fois injecté localement dans la graisse sous-mentonnière, l'acide désoxycholique détruit la membrane cellulaire des adipocytes. La destruction des adipocytes provoque une réaction tissulaire au cours de laquelle les macrophages sont attirés au niveau de la zone d'injection afin d'évacuer les débris cellulaires et les lipides, qui sont ensuite éliminés de façon naturelle. Ce processus est suivi par l'apparition de fibroblastes et d'un épaississement notable des cloisons fibreuses, suggérant une augmentation du collagène total (c'est-à-dire une néocollagenèse).

Les concentrations plasmatiques d'acide désoxycholique endogène ont une grande variabilité intra-individuelle et interindividuelle ; la plus grande partie de cet acide biliaire secondaire naturel est retenue dans la circulation entéro-hépatique. La pharmacocinétique de l'acide désoxycholique exogène administré lors d'un traitement par ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE et de l'acide désoxycholique endogène ont été comparées.

L'acide désoxycholique provenant de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE est rapidement absorbé après injection sous-cutanée. Après injection de la dose maximale recommandée de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE pour une séance de traitement (100 mg), les concentrations plasmatiques maximales (C_max moyenne) ont été observées avec un t_max médian de 6 minutes après l'injection. La valeur moyenne de C_max était de 1036 ng/ml et était 2,3 fois supérieure aux valeurs moyennes de C_max observées au cours d'une période de référence de 24 heures en l'absence d'injection de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE. A la dose maximale recommandée par traitement (100 mg), l'exposition à l'acide désoxycholique (ASC_0-24) était moins de 2 fois supérieure à l'exposition à l'acide désoxycholique endogène. L'ASC0-24 plasmatique a augmenté de manière proportionnelle à la dose jusqu'à 100 mg. Après le traitement, les concentrations plasmatiques d'acide désoxycholique ont diminué pour revenir aux valeurs des concentrations de l'acide désoxycholique endogène en 24 heures. Aucune accumulation n'est attendue avec la fréquence de traitement proposée.

Le volume de distribution a été estimé à 193 L et est indépendant de la dose jusqu'à 100 mg. L'acide désoxycholique est fortement lié aux protéines plasmatiques (98 %).

L'acide désoxycholique endogène est un produit du métabolisme du cholestérol et est excrété intact dans les selles. L'acide désoxycholique provenant de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE s'ajoute au pool d'acides biliaires endogènes et est excrété en même temps que l'acide désoxycholique endogène.L'acide désoxycholique est éliminé par les protéines de transport hépatiques, du sang vers la bile sans intervention significative du métabolisme.

L'acide désoxycholique n'est pas un inhibiteur in vitro des enzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. Sur le plan clinique, l'acide désoxycholique n'a pas entraîné l'induction du CYP1A, 2B6 et 3A.

L'acide désoxycholique n'est pas un inhibiteur in vitro des transporteurs BSEP, MRP2, MRP4, MDR1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP2B1 et ASBT. L'acide désoxycholique a inhibé le NTCP avec une CI₅₀ de 2,14 µM in vitro.

ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les acides biliaires, y compris l'acide désoxycholique, sont excrétés dans l'urine en quantités négligeables ; il est donc peu probable que l'insuffisance rénale influence la pharmacocinétique de l'acide désoxycholique.

ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Étant donné la fréquence d'administration discontinue, la faible dose administrée qui représente environ 3 % de l'ensemble des acides biliaires et la grande variabilité des concentrations endogènes de l'acide désoxycholique, il est peu probable que la pharmacocinétique de l'acide désoxycholique après injection de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE soit modifiée en cas d'insuffisance hépatique.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. La prudence est de rigueur chez les patients âgés .

Le volume total injecté et le nombre de séances de traitement doivent être déterminés en fonction de la répartition de la graisse sous-mentonnière et des objectifs de traitement spécifiques à chaque patient.

Injectez 0,2 ml de solution de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE (soit 2 mg d'acide désoxycholique) par site d'injection, les injections devant être espacées d'1 cm. La dose maximale de 10 ml de solution de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE (soit 100 mg d'acide désoxycholique correspondent à 50 injections) ne doit pas être dépassée au cours d'une même séance de traitement.

Le nombre maximal de séances de traitement est de 6. La plupart des patients présentent une amélioration après 2 à 4 séances de traitement.

Un intervalle minimum de 4 semaines entre deux séances de traitement doit être respecté.

Afin d'améliorer le confort des patients pendant l'injection, des analgésiques oraux ou des AINS (anti-inflammatoires non-stéroïdiens), un anesthésique local topique et/ou injectable (par exemple lidocaïne), et/ou des poches de gel réfrigérant au niveau de la zone d'injection peuvent être utilisés, à l'appréciation du médecin.

Populations particulières

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire .

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire .

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La prudence est de rigueur chez les patients âgés .

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE dans la population pédiatrique.

ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE doit être administré par voie sous-cutanée stricte.

ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE doit être administré uniquement par des médecins ayant les qualifications adéquates, l'expérience du traitement et les connaissances nécessaires de l'anatomie sous-mentonnière. L'utilisation sûre et efficace de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE dépend d'une sélection pertinente des patients, ce qui implique une connaissance de leurs antécédents médicaux notamment des interventions chirurgicales antérieures ayant pu modifier l'anatomie superficielle de la région cervicale. Une attention particulière doit être apportée lors de l'utilisation de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE chez les patients présentant un relâchement excessif de la peau, des bandes platysmales proéminentes ou d'autres particularités car chez ces patients, une diminution de la graisse sous-mentonnière pourrait aboutir à un résultat non souhaité.

Chaque flacon de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE ne doit être utilisé que pour une seule séance d'injection(s) par patient et l'excédent de produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE est fourni en flacons à usage unique et prêts à l'emploi. Remuez délicatement le flacon en le retournant plusieurs fois avant de l'utiliser. Ne pas diluer.

Insérez l'aiguille perpendiculairement à la peau pour les injections de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE.

La position de l'aiguille par rapport à la mâchoire est très importante car cela réduit le risque de lésion du nerf marginal mandibulaire, une branche motrice du nerf facial. Une lésion de ce nerf se traduit par un sourire asymétrique dû à la paralysie du muscle abaisseur de la lèvre.

Pour éviter une lésion du nerf marginal mandibulaire :

Figure 1. Évitez la région du nerf marginal mandibulaire

Ne pas injecter dans le muscle peaucier du cou (platysma). Avant chaque séance de traitement, palper la zone sous-mentonnière pour s'assurer de la présence d'une quantité suffisante de graisse sous-mentonnière et pour identifier la graisse sous-cutanée présente entre le derme et le muscle peaucier du cou (graisse sus platysmale (pré-platysmale)) située dans la zone cible du traitement (figure 2).

Figure 2. Vue sagittale de la zone du muscle peaucier

Tracer le contour de la zone cible du traitement avec un stylo chirurgical puis appliquer une grille d'injection dont chaque cellule mesure 1 cm² afin de marquer l'emplacement des sites d'injection (figures 2 et 3).

Figure 3. Zone de traitement et schéma d'injection

Ne pas injecter ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE en dehors de la zone définie.

Il est nécessaire de vérifier visuellement la solution destinée à l'injection avant son utilisation. Seule une solution limpide, incolore et sans particule visible doit être utilisée.

ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE est indiqué chez l'adulte dans le traitement d'une convexité modérée à sévère liée à un excès de graisse sous-mentonnière, lorsque la présence de graisse sous-mentonnière entraîne un retentissement psychologique important chez le patient.

Les données indiquées dans le tableau ci-dessous correspondent aux effets indésirables rapportés chez les patients traités par ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE au cours des études cliniques destinées à évaluer ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE pour le traitement de la graisse sous-mentonnière.

Les effets indésirables sont présentés par systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Ils sont listés par fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Généralement, la plupart des effets indésirables se sont résolus dans l'intervalle entre deux séances de traitement. Le tableau suivant présente les effets indésirables signalés comme persistant plus longtemps que l'intervalle de 4 semaines entre deux séances de traitement, sur la base des résultats des quatre études de phase 3 (N= 758) chez les patients traités par BELKYRA.

^a:Concerne le groupe BELKYRA uniquement.

Dans les études cliniques, certaines réactions locales, telles qu'induration, nodule, insensibilité, douleur et gonflement au site d'injection, ainsi que des lésions du nerf moteur au site d'injection, ont été signalées comme non résolues à la fin des études cliniques.

Aucun cas de surdosage de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE n'a été rapporté chez l'Homme.

L'injection de plus grands volumes ou la réduction de l'espacement entre les sites d'injection de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE peut augmenter le risque d'effets indésirables locaux. Les événements indésirables systémiques ou survenant en dehors de la zone de traitement ont été rares au cours des études cliniques avec des doses allant jusqu'à 200 mg.

Des études sur la reproduction ont été réalisées sur des rats et des lapins, avec des expositions jusqu'à 1,8 fois (rat) et 12 fois (lapin) la dose maximale recommandée chez l'Homme. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction, cependant l'absence de lobe moyen du poumon a été rapportée chez les lapins au cours de l'étude sur la toxicité embryonnaire et fœtale sans pouvoir conclure sur le rôle de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE.

Il n'existe pas d'étude appropriée et contrôlée chez les femmes enceintes. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE pendant la grossesse.

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de l'acide désoxycholique dans le lait maternel, ni sur les effets du médicament chez le nourrisson allaité et sur la production de lait maternel. En l'absence d'études conduites chez des femmes qui allaitent, des précautions sont nécessaires lors de l'administration de ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE chez une femme qui allaite.

Il n'existe pas de données cliniques sur la fertilité.

ACIDE DÉSOXYCHOLIQUE n'a pas modifié les capacités générales de reproduction ni la fertilité chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg, ce qui correspond respectivement à environ 5 et 3 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme .