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Acide gadobénique


Acide gadobénique - le chélate du gadolinium, gadobénate de diméglumine, raccourcit le temps de relaxation longitudinale (t1) et celui de la relaxation transversale (t2) des protons de l'eau des tissus.


Acide gadobénique - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Acide gadobénique - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
GADOBENIC ACID
Numéro CAS:
113662-23-0
Formule brute:
C22H28GdN3O11
Nomenclature de l'UICPA:
3-benzyloxy-2-[2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]propanoate;gadolinium(3+);hydron

2-[2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]-3-phenylmethoxypropanoate;gadolinium(3+);hydron

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Acide gadobénique - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
gadobenic acid
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
acide gadobénique
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Гадобеновая кислота
Pharmacopée américaine
gadobenic acid
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
acidum gadobenicum
Pharmacopée chinoise
钆贝酸


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • solution injectable
  • solution injectable IV

Pharmacodynamique

Le chélate du gadolinium, gadobénate de diméglumine, raccourcit le temps de relaxation longitudinale (T1) et celui de la relaxation transversale (T2) des protons de l'eau des tissus.
Les relaxivités du gadobénate de diméglumine en solution aqueuse sont r1=4,39 et r2=5,56 mM-1.s-1 à 20 MHz.
Lors du passage d'une solution aqueuse à une solution contenant des protéines sériques, la relaxivité du gadobénate de diméglumine s'accentue de façon importante : dans le plasma humain, r1 et r2 atteignent des valeurs respectivement égales à 9,7 et à 12,5 mM-1.s-1.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ACIDE GADOBÉNIQUE - usage parentéral

La pharmacocinétique humaine a été décrite en utilisant un modèle de décroissance biexponentielle.
Les demi-vies apparentes de distribution et d'élimination sont respectivement comprises entre 0,085 et 0,117 heure, et entre 1,17 et 1,68 heures. Le volume total apparent de distribution, compris entre 0,170 et 0,248 L/kg de masse corporelle, indique que le composé se distribue dans le plasma et dans l'espace extracellulaire.
L'ion gadobénate est rapidement éliminé du plasma et excrété essentiellement dans les urines et, dans une moindre mesure, dans la bile.
La clairance plasmatique totale, comprise entre 0,098 et 0,133 L/h.kg de poids corporel, et la clairance rénale, comprise entre 0,082 et 0,104 L/h.kg de masse corporelle, indiquent que le composé est principalement éliminé par filtration glomérulaire. La concentration plasmatique et les valeurs de l'aire sous la courbe (ASC) montrent une relation linéaire statistiquement significative avec la dose administrée. 78-94% de la dose injectée d'ion gadobénate sont excrétés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures qui suivent l'administration intraveineuse. 2 à 4% de la dose sont éliminés dans les fèces.
La rupture de la barrière hémato-encéphalique ou une vascularisation anormale permettent la pénétration de l'ion gadobénate dans la lésion.
L'analyse pharmacocinétique a porté sur les données de concentration systémique du produit en fonction du temps chez 80 sujets (40 adultes volontaires sains et 40 enfants) âgés de 2 à 47 ans, après administration intraveineuse de gadobénate de diméglumine. La cinétique du gadolinium, jusqu'à l'âge de 2 ans peut être décrite par un modèle bicompartimental avec des coefficients allométriques standards et un effet de covariance de la clairance à la créatinine (reflétant le taux de filtration glomérulaire) sur la clairance du gadolinium. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (rapportées au poids corporel d‘un adulte) sont cohérentes avec les valeurs précédemment rapportées pour ACIDE GADOBÉNIQUE et avec la physiologie sous-jacente de distribution et d'élimination de ACIDE GADOBÉNIQUE considérée : distribution dans le liquide extracellulaire (environ 15 L chez l'adulte ou 0,21 L/kg) et élimination par filtration glomérulaire (environ 130 mL de plasma par minute chez l'adulte ou 7,8 L/h et 0,11 L/h/kg). La clairance et le volume de distribution diminuent progressivement chez le sujet jeune du fait de la moindre taille corporelle. Cet effet peut être largement pris en compte en normalisant les paramètres pharmacocinétiques en fonction du poids corporel.
Sur cette base, la posologie de ACIDE GADOBÉNIQUE chez l'enfant, en fonction du poids corporel, entraîne une exposition systémique (ASC) et une concentration maximale (Cmax) similaires à celles rapportées pour l'adulte et confirme qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez l'enfant dans la tranche d'âge proposée (2 ans et plus).
Le gadobénate de diméglumine est un produit de contraste gadoliné linéaire. Des études ont montré qu'après exposition aux produits de contraste gadolinés, le gadolinium est retenu dans le corps. Ceci inclut une rétention dans le cerveau et dans d'autres tissus et organes. Avec les produits de contraste gadolinés linéaires, ceci peut provoquer une augmentation dose-dépendante de l'intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. L'intensité du signal augmente et les données non cliniques montrent que du gadolinium est libéré des produits de contraste gadolinés linéaires.

Dosage

Dosage - ACIDE GADOBÉNIQUE - usage parentéral
Solution injectable
La dose recommandée pour le gadobénate de diméglumine chez les patients adultes et les enfants est de 0,05 mmol/kg de la masse corporelle, soit 0,1 mL/kg de la solution 0,5 mol/L. La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée.
Si nécessaire, l'injection peut être répétée chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
Mode d'administration
ACIDE GADOBÉNIQUE doit être utilisé immédiatement après ouverture et ne doit pas être dilué. Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour d'autres examens IRM.
Pour utiliser la seringue, l'extrémité filetée de la tige du piston doit être vissée dans le piston dans le sens des aiguilles d'une montre, puis enfoncée de quelques millimètres pour éliminer toute friction entre le piston et le corps de la seringue.
Tout en maintenant la seringue droite (capuchon de la canule vers le haut), retirer aseptiquement le capuchon de la canule de l'extrémité de la seringue et y fixer soit une aiguille jetable, stérile, soit une tubulure 5/6 compatible aux vis Luer en exerçant une poussée rotative.
La seringue toujours en position verticale, appuyer sur le piston pour évacuer l'air jusqu'à ce que le liquide perle à l'extrémité de l'aiguille ou que la tubulure soit complètement remplie.
L'injection doit être réalisée en respectant la procédure d'aspiration habituelle.
Pour diminuer le risque d'extravasation de ACIDE GADOBÉNIQUE dans les tissus mous environnants, il est conseillé de s'assurer de la bonne disposition de l'aiguille ou de la canule dans la veine.
Le produit doit être administré par voie intraveineuse soit en embol soit en injection lente (10 mL/min), voir le tableau d'acquisition des images post-contraste.
L'injection doit être suivie d'un embol de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
Acquisition d'imagerie post-contraste :
Foie
Imagerie dynamique :
Immédiatement après injection en embol
Imagerie tardive :
Entre 40 et 120 minutes après l'injection en fonction des besoins individuels d'imagerie.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
Si l'administration de MULTIHANCE ne peut pas être évitée, la dose ne devra pas dépasser 0,05 mmol/kg de poids corporel. En raison de l'absence d'information sur les administrations répétées, les injections de ACIDE GADOBÉNIQUE ne doivent pas être réitérées, sauf si l'intervalle entre les injections est d'au moins 7 jours.
Insuffisants hépatiques
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car celle-ci a peu d'effet sur la pharmacocinétique de ACIDE GADOBÉNIQUE.
Sujets âgés (à partir de 65 ans)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Utiliser avec prudence chez les sujets âgés .
Enfants
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
L'utilisation de ACIDE GADOBÉNIQUE n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 2 ans.

Indications

Indications - ACIDE GADOBÉNIQUE - usage systémique
Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
ACIDE GADOBÉNIQUE est un produit de contraste paramagnétique, utilisé dans l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie chez les adultes et les enfants (âgés de plus de 2 ans).
ACIDE GADOBÉNIQUE ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire et que ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste, et quand une imagerie en phase tardive est requise.

Contre-indications

ACIDE GADOBÉNIQUE est contre-indiqué chez :
les patients ayant des antécédents d'allergie ou d'effet indésirable liés à d'autres chélates de gadolinium.

Effets indésirables

Effets indésirables - ACIDE GADOBÉNIQUE - usage systémique
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de ACIDE GADOBÉNIQUE.
Système classe-organe
Essais cliniques
Surveillance après commercialisation
Fréquent
(≥ 1/100 - < 1/10)
Peu fréquent
(≥1/1 000 - < 1/100)
Rare
(≥ 1/10 000 - <1/1 000)
Fréquence indéterminée**
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique/ anaphylactoïde
Réaction d'hypersensibilité
Choc anaphylactique
Manifestations neurologiques
Céphalées
Paresthésies
Hypoesthésie
Sensations vertigineuses
Dysgueusie
Convulsions
Syncope
Tremblements
Parosmie
Perte de conscience
Troubles oculaires
Troubles visuels
Conjonctivite
Troubles cardiaques
Bloc auriculo-ventriculaire du 1e degré
Tachycardie
Ischémie myocardique, Bradycardie
Arrêt cardiaque, Cyanose
Manifestations vasculaires
Hypertension artérielle
Hypotension
Bouffées congestives
Manifestations respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Laryngospasme
Sifflements respiratoires
Rhinite
Toux
Insuffisance respiratoire
Œdème laryngé
Hypoxie
Bronchospasme
Œdème pulmonaire
Troubles gastro-intestinaux
Nausée
Diarrhée
Vomissement
Douleur abdominale
Incontinence fécale
Hypersialorrhée
Sécheresse buccale
Œdème de la bouche
Manifestations cutanées et sous-cutanées
Urticaire
Eruption cutanée y compris éruption érythémateuse, maculaire, maculo-papuleuse et éruption papuleuse
Prurit
Hypersudation
Œdème de la face
Angioedème
Manifestations musculaires, ostéoarticulaires et du tissu conjonctif
Myalgies
Troubles rénaux et manifestations urinaires
Protéinurie
Manifestations générales et au point d'injection
Réaction au point d'injection :
Douleur au site d'injection
Inflammation
Brûlure
Chaleur
Froid
Gêne
Erythème
Paresthésie et prurit
Douleur thoracique
Fièvre
Sensation de chaleur
Asthénie
Malaise
Frissons
Gonflement au point d'injection
Anomalies des examens paracliniques
Anomalies de l'électrocardiogramme*
Augmentation de la bilirubine sanguine
Augmentation du fer sanguin
Augmentation des taux sériques des transaminases, de la gamma glutamyl transférase, de la lactico-déshydrogénase et de la créatinine
Diminution de l'albumine sanguine
Augmentation des phosphatases alcalines
*Les anomalies de l'électrocardiogramme comprennent l'allongement de l'intervalle QT, le raccourcissement de l'intervalle QT, l'inversion de l'onde T, la prolongation de l'intervalle PR, le complexe QRS prolongé.
**Étant donné que les réactions n'ont pas été observées durant les essais cliniques réalisés sur 4956 patients, la meilleure estimation est que leur fréquence relative est rare (≥ 1 / 10.000 à <1/1000).
Le terme MedDRA (version 16.1) le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction et ses symptômes et affections apparentées.
Les anomalies biologiques ont été essentiellement observées chez des patients présentant une insuffisance hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente.
Dans la plupart des cas, il s'agissait d'événements non-graves, transitoires et qui ont régressé spontanément sans séquelle. Aucune corrélation n'a pu être établie avec l'âge, le sexe ou la dose administrée.
Comme avec les autres chélates de gadolinium, des cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes / d'hypersensibilité ont été rapportés. Ces réactions se manifestent avec différents degrés de sévérité, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique et aux décès, et mettent en jeux un ou plusieurs systèmes du corps, principalement les systèmes respiratoires, cardiovasculaires, et/ou cutanéo-muqueux.
Chez les patients ayant des antécédents de convulsions, de tumeurs cérébrales ou de métastases, ou d'autres troubles cérébraux, des convulsions ont été rapportées après administration de ACIDE GADOBÉNIQUE.
Des réactions au point d'injection, consécutives à une extravasation du produit de contraste, entraînant localement une douleur ou une sensation de brûlure, voire une tuméfaction, un décollement cutané, ou dans de rares cas de tuméfaction locale sévère, une nécrose ont également été rapportées.
Une thrombophlébite locale a également été reportée dans de rares cas .
Des cas isolés de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés avec ACIDE GADOBÉNIQUE, chez des patients ayant également reçu d'autres produits de contraste à base de gadolinium.
Population pédiatrique
Système classe-organe
Effets indésirables
Essais cliniques
Fréquent
(> 1/100 - < 1/10)
Peu fréquent
(> 1/1 000 - < 1/100)
Manifestations neurologiques
Sensations vertigineuses
Troubles oculaires
Douleurs oculaires
Œdème des paupières
Manifestations vasculaires
Bouffées congestives
Troubles gastro-intestinaux
Vomissements
Douleurs abdominales
Manifestations cutanées et sous-cutanées
Éruption cutanée
Hypersudation
Manifestations générales et au point d'injection
Douleur thoracique
Douleur au site d'injection
Fièvre
Les effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques traités par ACIDE GADOBÉNIQUE au cours des essais cliniques et présentés sous forme de tableaux ci-dessus n'étaient pas graves. Les effets indésirables identifiés lors de la surveillance post-commercialisation indiquent que le profil de sécurité de ACIDE GADOBÉNIQUE est similaire chez les enfants et les adultes.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été constaté. Par conséquent, les signes et les symptômes du surdosage n'ont pas été identifiés. Des doses allant jusqu'à 0,4 mmol/kg ont été administrées chez le volontaire sain sans qu'aucun événement indésirable grave ne soit constaté. Cependant, l'emploi de doses supérieures aux doses recommandées est déconseillé. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique doivent être mis en place.
ACIDE GADOBÉNIQUE peut être éliminé de l'organisme par hémodialyse. Toutefois, il n'est pas démontré que l'hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose néphrogénique systémique (FNS).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de gadobénate de diméglumine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses répétées élevées . ACIDE GADOBÉNIQUE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite l'administration de gadobénate de diméglumine.
Allaitement
Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans le lait maternel en très petites quantités . Aux doses cliniques, aucun effet n'est prévu chez le nourrisson allaité en raison de la petite quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent décider s'il faut poursuivre l'allaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l'administration de ACIDE GADOBÉNIQUE.

Interactions avec d'autres médicaments

Au cours du développement clinique de ACIDE GADOBÉNIQUE, aucune étude spécifique d'interaction n'a été menée. Cependant, il n'a pas été rapporté d'interaction entre ACIDE GADOBÉNIQUE et d'autres médicaments durant les essais cliniques.

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