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Acide l folinique


Acide l folinique - motifs biochimiques du sauvetage folinique dans le cadre du traitement par le méthotrexatel'acide lévofolinique est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et neutraliser l'action des antagonistes des folates, comme le méthotrexate.


Acide l folinique - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Acide l folinique - Medzai.net
Acide l folinique - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Acide l folinique - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
LEUCOVORIN
Numéro CAS:
58-05-9
Formule brute:
C20H23N7O7
Nomenclature de l'UICPA:
(2S)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid

(2S)-2-[[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]phenyl]-oxomethyl]amino]pentanedioic acid

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Composés chimiques

FOLINATE DE CALCIUM
Dénomination commune internationale:
LEUCOVORIN CALCIUM
Numéro CAS:
1492-18-8
Formule brute:
C20H21CaN7O7
Nomenclature de l'UICPA:

calcium;(2S)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate

calcium;(2S)-2-[[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]phenyl]-oxomethyl]amino]pentanedioate

ACIDE L FOLINIQUE
Dénomination commune internationale:
LEUCOVORIN
Numéro CAS:
58-05-9
Formule brute:
C20H23N7O7
Nomenclature de l'UICPA:

(2S)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid

(2S)-2-[[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]phenyl]-oxomethyl]amino]pentanedioic acid

FOLINATE DISODIQUE
Dénomination commune internationale:
LEUCOVORIN SODIUM
Numéro CAS:
163254-40-8
Formule brute:
C20H21N7Na2O7
Nomenclature de l'UICPA:

disodium;(2S)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate

LEUCOVORIN CALCIUM PENTAHYDRATE
Numéro CAS:
6035-45-6
Formule brute:
C20H21N7O7.Ca.5H2O

Acide l folinique - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
calcium folinate
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
folinate de calcium
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
calcium folinate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Кальция фолинат
Pharmacopée américaine
leucovorin calcium
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
calcio folinato
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
calcium folinate
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
calcium folinate
- IP
Pharmacopée internationale
calcii folinas
Pharmacopée chinoise
亚叶酸钙


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • capsule
  • comprimé
  • comprimé sécable
  • gélule
  • lyophilisat pour solution injectable IV - IM
  • lyophilisat pour usage parentéral
  • poudre pour solution injectable
  • poudre pour usage parentéral
  • solution injectable
  • solution injectable IM - IV
  • solution injectable IV
  • solution injectable ou pour perfusion
  • solution injectable pour perfusion
  • solution pour perfusion

Pharmacodynamique

Motifs biochimiques du sauvetage folinique dans le cadre du traitement par le méthotrexate
L'acide lévofolinique est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et neutraliser l'action des antagonistes des folates, comme le méthotrexate. L'acide lévofolinique et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules en stimulant le flux sortant des antagonistes des folates. Il protège également les cellules des effets des antagonistes des folates en restaurant le pool de folates réduits. L'acide lévofolinique ne requiert aucune réduction par l'enzyme dihydrofolate réductase. Il sert ainsi de source pré-réduite de H4-folate ; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates de la dihydrofolate réductase et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique.
Motifs biochimiques d'association du lévofolinate disodique au 5‑fluorouracile :
Le 5‑fluorouracile peut inhiber la synthèse de l'ADN en se fixant à l'enzyme thymidylate synthétase. L'association du lévofolinate disodique au 5‑fluorouracile entraîne la formation d'un complexe ternaire stable composé de thymidylate synthétase, de 5‑fluorodésoxyuridine monophosphate et de 5,10‑méthylène tétrahydrofolate. On obtient ainsi un blocage accru de la thymidylate synthétase avec augmentation de l'inhibition de la biosynthèse de l'ADN entraînant une augmentation de la cytotoxicité par rapport au 5‑fluorouracile en monothérapie.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ACIDE L FOLINIQUE - voie orale

L'acide folinique est absorbé en quasi-totalité dans le tractus gastro-intestinal, où il est déjà métabolisé en 5 méthyl-tétrahydrofolate, métabolite actif. Le foie poursuit ensuite le métabolisme de l'acide folinique non biotransformé dans la lumière intestinale et l'effet de premier passage hépatique est estimé à 90%.
Les concentrations plasmatiques, exprimées en folates totaux, sont équivalentes entre la voie orale et la voie parentérale, tant que les doses sont faibles. Au delà de 50 mg d'acide folinique, l'absorption digestive diminue, conséquence d'une saturation du mécanisme de transport actif des folates: la biodisponibilité absolue est alors d'environ 70 à 75%.
La concentration plasmatique maximale de 5 méthyl-tétrahydrofolate est obtenue 2 à 3 heures après prise orale. Sa demi-vie d'élimination est de 6 à 7 heures et l'excrétion est rénale, sous forme de métabolites inactifs 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates.

Pharmacocinétique - ACIDE L FOLINIQUE - usage parentéral

Après administration par voie intraveineuse de la même dose molaire de l'isomère actif, le lévofolinate disodique est bioéquivalent au lévofolinate de calcium et au racémate folinate disodique en termes de concentrations plasmatiques en acide lévofolinique et en acide 5‑méthyltétrahydrofolique, son métabolite actif principal.
Distribution
La liaison protéique de l'acide lévofolinique est d'environ 27 %. Le volume de distribution est d'environ 17,5 litres.
Biotransformation
La forme isomère active, l'acide lévofolinique (l'acide L‑5‑formyl-tétrahydrofolique), est rapidement métabolisée en acide 5‑méthyl‑tétrahydrofolique dans le foie. On pense que cette conversion n'est pas liée à la présence de dihydrofolate réductase.
Élimination
Environ 20 % d'une dose intraveineuse est excrétée sous forme d'acide lévofolinique inchangée dans les urines. La clairance de l'acide lévofolinique est d'environ 205 mL/min. Après administration intraveineuse, la demi-vie de l'acide lévofolinique et de son métabolite actif, l'acide 5‑méthyl‑tétrahydrofolique, est de 0,5 heure et de 6,5 heures, respectivement.

Dosage

Dosage - ACIDE L FOLINIQUE - voie orale
Gélule
Voie orale.
Correction de l'hématotoxicité induite par un traitement par triméthoprime ou salazopyrine.
Chez l'adulte, la dose quotidienne de 5 mg d'acide folinique (dl) pendant la durée d'administration de l'agent responsable de l'hématotoxicité est habituellement suffisante.
Chez l'enfant, la posologie est de 5 mg d'acide folinique (dl) tous les 2 à 4 jours.
Prévention et correction de l'hématotoxicité induite par la pyriméthamine au long cours ou à fortes doses: les schémas posologiques dépendent des doses de pyriméthamine administrées.
Chez l'adulte :
En cas de fortes doses de pyriméthamine, la dose d'acide folinique (dl) à administrer se situe habituellement entre 10 et 25 mg/jour, plus rarement 50 mg/jour ;
En cas de faibles doses de pyriméthamine administrée au long cours, la dose d'acide folinique (dl) à administrer se situe entre 30 à 75 mg en dose cumulée hebdomadaire.
Chez l'enfant, la posologie d'acide folinique (dl) est de 5 à 10 mg tous les 2 à 4 jours.
Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par le trimétrexate dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii modérée à sévère chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise.
L'acide folinique (dl) doit être administré tous les jours au cours d'un traitement par trimétrexate et pendant les 72 heures qui suivent l'administration de la dernière dose de trimétrexate en quatre doses prises à intervalles égaux .
La durée de traitement recommandée est de 21 jours de trimétrexate et de 24 jours d'acide folinique (dl).
Les doses de trimétrexate et d'acide folinique devront être adaptées en fonction de la toxicité hématologique . Ce schéma d'adaptation de doses est fondé sur des données empiriques tirées d'essais cliniques utilisant des doses initiales de 45 mg/m² par jour de trimétrexate et de 20 mg/m² 4 fois par jour d'acide folinique (dl).
Posologies recommandées de
Niveau de toxicité
Neutrophiles
Plaquettes
Trimétrexate
Acide folinique (dl)
1
> 1000/mm3
> 75.000/mm3
45 mg/m² une fois par jour
20 mg/m² toutes les 6 heures
2
750 à 1000/mm3
50.000 à 75.000/mm3
45 mg/m² une fois par jour
40 mg/m² toutes les 6 heures
3
500 à 749/mm3
25.000 à 50.000/mm3
22 mg/m² une fois par jour
40 mg/m² toutes les 6 heures
4
< 500/mm3
<25.000/mm3
Jour 1 à 9 arrêt Jour 10 à 21, interrompre le traitement pendant 96 heuresi
40 mg/m² toutes les 6 heures
i) Si une toxicité hématologique de grade 4 se manifeste avant le Jour 10, le traitement par trimétrexate devra être interrompu. L'acide folinique (dl) 40 mg/m², 4 fois par jour, devra être administrée pendant 72 heures supplémentaires. Si une toxicité de grade 4 survient au Jour 10 ou plus tard, l'administration du trimétrexate devra être interrompue pendant 96 heures pour que la numération revienne à une valeur normale. Si la numération revient au grade 3 dans les 96 heures, le trimétrexate devra être administré à une dose de 22 mg/m² et le traitement par l'acide folinique (dl) pourra être maintenu à 40 mg/m² quatre fois par jour.
Si le patient revient à une toxicité de grade 2, la dose de trimétrexate pourra être augmentée à 45 mg/m² mais la dose d'acide folinique (dl) devra être maintenue à 40 mg/m² pendant toute la durée du traitement et administrée pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate.
Si la toxicité de grade 4 persiste, le traitement par trimétrexate devra être interrompu.
Préventions et correction des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.
Les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexate administrées, des protocoles de perfusion et de la fonction rénale. Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré et la fonction rénale surveillée.
A titre indicatif:
Doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients à fonction rénale normale): administration de 25 mg/m² d'acide folinique (dl) toutes les 6 heures, et cela pendant une durée minimale de 48 heures.
Doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale): le schéma posologique d'administration de l'acide folinique est conditionné par la pharmacocinétique du méthotrexate à 24 heures et au-delà. Les doses d'acide folinique (dl) peuvent être comprises entre 25 et 50 mg/m² jusqu'à ce que la concentration plasmatique du méthotrexate soit inférieure à 10-7 M. Pour atteindre ce seuil, en cas de concentration à la 24ème heure supérieure à 10-6 M, il est nécessaire de poursuivre l'alcalinisation et l'administration de l'acide folinique au-delà de 72 heures.
Chez les sujets à fonction rénale altérée, et pour des doses de méthotrexate supérieure à 0.5 g/m²: administration de 25 à 50 mg/m² d'acide folinique (dl) toutes les 6 heures jusqu'à disparition du méthotrexate circulant.
Selon les protocoles, cette prévention doit être débutée:
A la fin de la perfusion de méthotrexate, s'il est administré pendant 24 heures ou plus ;
Au plus tard 24 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate, s'il est administré en 3 heures.
Comprimé
Voie orale.
Correction de l'hématotoxicité induite par un traitement par triméthoprime ou salazopyrine: chez l'adulte, la dose quotidienne de 5 mg d'acide folinique (dI) pendant la durée d'administration de l'agent responsable de l'hématotoxicité est habituellement suffisante. chez l'enfant, la posologie est de 5 mg d'acide folinique (dI) tous les 2 à 4 jours.
Prévention et correction de l'hématotoxicité induite par la pyriméthamine au long cours ou à fortes doses: les schémas posologiques dépendent des doses de pyriméthamine administrées. chez l'adulte:
en cas de fortes doses de pyriméthamine, la dose d'acide folinique (dI) à administrer se situe habituellement entre 10 et 25 mg/jour, plus rarement 50 mg/jour,
en cas de faibles doses de pyriméthamine administrée au long cours, la dose d'acide folinique (dI) à administrer se situe entre 30 à 75 mg en dose cumulée hebdomadaire.
chez l'enfant: la posologie d'acide folinique (dI) est de 5 à 10 mg tous les 2 à 4 jours.
Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par le trimétrexate dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis Carinii modérée à sévère chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise.
L'acide folinique (dI) doit être administré tous les jours au cours d'un traitement par trimétrexate et pendant les 72 heures qui suivent l'administration de la dernière dose de trimétrexate en quatre doses prises à intervalles égaux. (cf. tableau ci-dessous)
La durée de traitement recommandée est de 21 jours de trimétrexate et de 24 jours d'acide folinique (dI).
Les doses de trimétrexate et d'acide folinique devront être adaptées en fonction de la toxicité hématologique (cf. tableau ci-dessous). Ce schéma d'adaptation de doses est fondé sur des données empiriques tirées d'essais cliniques utilisant des doses initiales de 45 mg/m2 par jour de trimétrexate et de 20 mg/m2 4 fois par jour d'acide folinique (dI).
Posologies recommandées de
Niveau de toxicité Neutrophiles Plaquettes Trimétrexate Acide folinique (dI)
1
> 1000/mm3
> 75.000/mm3
45 mg/m2 une fois par jour
20 mg/m2 toutes les 6 heures
2
750 à 1000/mm3
50.000 à 75.000/mm3
45 mg/m2 une fois par jour
40 mg/m2 toutes les 6 heures
3
500 à 749/mm3
25.000 à 50.000/mm3
22 mg/m2 une fois par jour
40 mg/m2 toutes les 6 heures
4
< 500/mm3
< 25.000/mm3
Jour 1 à 9 Arrêt Jour 10 à 21, interrompre le traitement pendant 96 heures
40 mg/m2 toutes les 6 heures
i) Si une toxicité hématologique de Grade 4 se manifeste avant le jour 10, le traitement par trimétrexate devra être interrompu. L'acide folinique (dI) 40 mg/m2, 4 fois par jour, devra être administrée pendant 72 heures supplémentaires. Si une toxicité de Grade 4 survient au jour 10 ou plus tard, l'administration du trimétrexate devra être interrompue pendant 96 heures pour que la numération revienne à une valeur normale.
Si la numération revient au Grade 3 dans les 96 heures, le trimétrexate devra être administré à une dose de 22 mg/m2 et le traitement par l'acide folinique (dI) pourra être maintenu à 40 mg/m2 quatre fois par jour.
Si le patient revient à une toxicité de Grade 2, la dose de trimétrexate pourra être augmentée à 45 mg/m2 mais la dose d'acide folinique (dI) devra être maintenue à 40 mg/m2 pendant toute la durée du traitement et administrée pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate.
Si la toxicité de Grade 4 persiste, le traitement par trimétrexate devra être interrompu.
Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.
Les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexate administrées, des protocoles de perfusion et de la fonction rénale. Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré et la fonction rénale surveillée.
A titre indicatif:
Doses intermédiaires (soit ≤1,5 g/m2 de méthotrexate chez les patients à fonction rénale normale): administration de 25 mg/m2 d'acide folinique (dI) toutes les 6 heures, et cela pendant une durée minimale de 48 heures.
Doses élevées (soit > 1,5 g/m2 de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale): le schéma posologique d'administration de l'acide folinique est conditionné par la pharmacocinétique du méthotrexate à 24 heures et au delà. Les doses d'acide folinique (dI) peuvent être comprises entre 25 et 50 mg/m2 jusqu'à ce que la concentration plasmatique du méthotrexate soit inférieure à 10-7 M. Pour atteindre ce seuil, en cas de concentration à la 24ème heure supérieure à 10-6 M, il est nécessaire de poursuivre l'alcalinisation et l'administration de l'acide folinique au delà de 72 heures.
Chez les sujets à fonction rénale altérée, et pour des doses de méthotrexate supérieure à 0.5 g/m2: administration de 25 à 50 mg/m2 d'acide folinique (dI) toutes les 6 heures jusqu'à disparition du méthotrexate circulant.
Selon les protocoles, cette prévention doit être débutée:
à la fin de la perfusion de méthotrexate, s'il est administré pendant 24 heures ou plus,
au plus tard 24 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate, s'il est administré en 3 heures.
Dosage - ACIDE L FOLINIQUE - usage parentéral
Solution injectable pour perfusion
Lévofolinate disodique en association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique
L'utilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5‑fluorouracile est réservée aux médecins expérimentés dans l'utilisation combinée des folinates et du 5‑fluorouracile en traitement cytotoxique.
Différents schémas et différentes doses peuvent être utilisés, sans qu'aucune dose n'ait été démontrée comme étant optimale. Les schémas posologiques suivants ont été utilisés chez l'adulte et le sujet âgé dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique et sont donnés à titre d'exemple.
Schéma bimensuel : acide lévofolinique à 100 mg/m² (= 109,3 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse de deux heures, suivi d'une injection en bolus de 400 mg/m² de 5‑fluorouracile et d'une perfusion de 5‑fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.
Schéma hebdomadaire : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² de lévofolinate disodique) par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² d'acide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5‑fluorouracile en injection intraveineuse en bolus en milieu ou en fin de perfusion de lévofolinate disodique.
Schéma mensuel : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² de lévofolinate disodique) en injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² d'acide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures immédiatement suivi d'une injection intraveineuse en bolus de 425 ou de 370 mg/m² de 5‑fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.
En cas d'association au 5‑fluorouracile, une modification de la dose de 5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peut s'avérer nécessaire en fonction de l'état du patient, de la réponse clinique et de la toxicité dose-limitante telle qu'indiquée dans l'information produit du 5‑fluorouracile. Une réduction de la dose de lévofolinate disodique n'est pas requise.
Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ces associations.
Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)
Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate disodique, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.
Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :
Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée.
Des doses supérieures à 12,5–25 mg d'acide lévofolinique doivent être administrées par voie parentérale, car l'absorption entérale en lévofolinate disodique est saturable.
Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.
La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et de la dose de la thérapie par méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose d'acide lévofolinique est de 7,5 mg (3–6 mg/m²) à administrer entre 12–24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorientié vers l'utilisation de la forme orale.
En plus de l'administration de lévofolinate disodique, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide du méthotrexate sont importantes.
Ces mesures comprennent :
a. Une alcalinisation des urines afin d'assurer un pH urinaire supérieur à 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (afin d'augmenter la solubilité du méthotrexate et de ses métabolites).
b. Un maintien du débit urinaire entre 1800 et 2000 cc/m²/24 h par administration orale ou intraveineuse accrue de liquides aux jours 2, 3 et 4 suivant le traitement par méthotrexate.
c. La concentration en méthotrexate plasmatique, l'urée sanguine et la créatininémie seront mesurées aux jours 2, 3 et 4.
Ces mesures devront être répétées jusqu'à obtention d'un taux de méthotrexate plasmatique inférieur à 10-7 mol (0,1 µM).
Un retard d'excrétion du méthotrexate peut être observé chez certains patients. Cet effet peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas d'une ascite ou d'un épanchement pleural), à une insuffisance rénale ou à une mauvaise hydratation. Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Les patients montrant un ralentissement d'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible.
Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate disodique doivent être adaptées en fonction du tableau suivant :
Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate
Acide lévofolinique additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l
≥ 0,5 µmol/l
7,5 mg/m²
≥ 1 µmol/l
50 mg/m²
≥ 2 µmol/l
100 mg/m²
Mode d'administration
Le lévofolinate disodique est administré par voie intraveineuse, soit tel quel (non dilué) en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion. Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Poudre pour solution injectable
Voie I.M. ou I.V.
Corrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques :
chez l'adulte, la dose quotidienne de 5 mg pendant la durée d'administration de l'agent responsable de l'anémie mégaloblastique est habituellement suffisante ;
chez l'enfant, la posologie est de 5 mg tous les 2 à 4 jours.
Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate à doses intermédiaires ou élevées :
les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexate administrées.
Doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients à fonction rénale normale pour l'âge) :
Administration de 25 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela pendant une durée de 48 heures.
Doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale ou < 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure aux valeurs attendues pour l'âge) :
Administration de 50 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela jusqu'à ce que :
chez les sujets à fonction rénale normale, la concentration plasmatique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 M ;
chez les sujets à fonction rénale altérée, il y ait disparition du méthotrexate circulant.
Dans tous les cas, cette prévention doit être débutée au plus tard 6 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate.
Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré.
Prévention et traitement des carences en folates :
5 mg par jour d'acide folinique.
Lyophilisat pour usage parentéral
Schéma thérapeutique le plus utilisé:
Acide folinique: 200 mg/m2/jour en injection intraveineuse lente (10 minutes). L'administration d'acide folinique doit être faite avant celle du 5-fluorouracile.
5-fluorouracile: 300 mg/m2/jour en perfusion courte ou en bolus.
L'acide folinique et le 5-fluorouracile seront administrés 5 jours de suite toutes les 3 à 4 semaines.
Mode d'administration
Voie intraveineuse
Reconstituer le contenu du flacon de 200 mg dans 10 ml d'eau ppi.
La solution obtenue est compatible avec le glucosé isotonique ou le sérum physiologique.
Recommandations d'utilisation
Utiliser préférentiellement une aiguille de diamètre inférieur à 0,8 mm;
Maintenir l'aiguille perpendiculaire à la surface et au milieu durant la perforation;
Tout au long de l'opération, ne pas tourner l'aiguille pour éviter toute détérioration du bouchon.

Indications

Indications - ACIDE L FOLINIQUE - usage systémique
Le lévofolinate disodique est indiqué :
pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate dans le cas d'une utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez l'adulte et l'enfant ;
en association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique.

Contre-indications

Le lévofolinate disodique n'est pas indiqué dans le traitement de l'anémie pernicieuse ou d'autres anémies dues à une carence en vitamine B12. Bien que des rémissions hématologiques soient possibles, les manifestations neurologiques restent progressives.
L'utilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5‑fluorouracile n'est pas indiquée en cas :
de contre-indications existantes au 5‑fluorouracile,
de diarrhée sévère.
Un traitement associant lévofolinate disodique et 5‑fluorouracile ne doit pas être initié, ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité observée, et ce jusqu'à disparition complète des symptômes.

Effets indésirables

Effets indésirables - ACIDE L FOLINIQUE - usage systémique
Fréquence
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Rare (≥1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Pour toutes les indications thérapeutiques
Affections du système immunitaire
Très rare
Réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire
Affections psychiatriques
Rare
Insomnies, agitation et dépression après de fortes doses
Affections du système nerveux
Rare
Affections gastro-intestinales
Rare
Troubles gastro-intestinaux après de fortes doses
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent
De la fièvre a été observée après administration d'une solution injectable de lévofolinate disodique
En association avec le 5‑fluorouracile :
Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration du 5‑fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5‑fluorouracile.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Insuffisance médullaire, y compris des cas fatals
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée
Hyperammoniémie
Affection de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Mucite, dont stomatite et chéilite
Certains cas de mucite ont eu une issue fatale.
Schéma mensuel :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Vomissements et nausées
Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5‑fluorouracile (ex. neurotoxicité).
Schéma hebdomadaire :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhées avec hauts grades de toxicité et déshydratation pouvant conduire à une hospitalisation, voire même au décès

Surdosage

Il n'a pas été rapporté de séquelles chez les patients ayant reçu une dose de lévofolinate disodique significativement plus élevée que la dose recommandée.
Il n'existe aucun antidote spécifique.
En cas d'utilisation du méthotrexate, un surdosage en lévofolinate disodique peut conduire à une diminution de l'efficacité du méthotrexate (« excès de sauvetage »).
En cas de surdosage de l'association de 5‑fluorouracile et de lévofolinate disodique, suivre les instructions concernant un surdosage de 5‑fluorouracile.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, aucune étude de toxicité du lévofolinate disodique sur la reproduction n'a été menée. Rien n'indique que l'acide folinique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis‑à‑vis du danger potentiel pour le fœtus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate disodique pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.
L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5‑fluorouracile.
Veuillez également consulter les résumés des caractéristiques du produit des médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5‑fluorouracile.
Allaitement
On ne sait pas si le lévofolinate disodique est excrété dans le lait maternel. Le lévofolinate disodique seul peut être utilisé au cours de l'allaitement lorsque les indications thérapeutiques le justifient.
Cependant, le méthotrexate et le 5‑fluorouracile sont excrétés dans le lait maternel et ces deux substances actives sont contre-indiquées pendant l'allaitement. L'allaitement doit être interrompu avant toute initiation de ce type de traitement.
Fertilité
Aucune information n'est disponible concernant les effets de l'acide folinique seul sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction.

Interactions avec d'autres médicaments

Le lévofolinate disodique est un antidote des antagonistes de l'acide folique, comme le méthotrexate. Suite à l'utilisation de méthotrexate, un surdosage par lévofolinate disodique peut entraîner une perte de l'effet du méthotrexate.
L'administration concomitante de lévofolinate disodique et d'un antagoniste de l'acide folique (ex. cotrimoxazole, pyriméthamine) entraîne une réduction de l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique, voire une neutralisation totale.
Il a été montré que l'administration concomitante de lévofolinate disodique et de 5‑fluorouracile amplifie l'efficacité et la toxicité du 5‑fluorouracile. Des diarrhées pouvant engager le pronostic vital ont été observées en cas d'administration combinée de 600 mg/m² de 5‑fluorouracile (bolus en intraveineuse une fois par semaine) et de lévofolinate disodique. Lorsque le lévofolinate disodique et le 5‑fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5‑fluorouracile doit être davantage réduite que lorsque le 5‑fluorouracile est utilisé seul .
Le lévofolinate disodique peut diminuer l'effet des substances antiépileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides, et peut augmenter la fréquence des convulsions (une diminution des taux plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée du fait de l'augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un des cofacteurs) .

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