Acide mycophénolique

Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques «de suppléance», le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Après administration orale, l'absorption du mycophénolate sodique est quasiment complète. En accord avec sa forme pharmaceutique gastro-résistante, le temps d'obtention de la concentration maximale T_max de MPA est d'environ 1,5-2 heures. Environ 10% des profils pharmacocinétiques réalisés le matin suivant la prise du soir ont montré un allongement de T_max pouvant aller jusqu'à plusieurs heures, sans répercussion attendue sur l'exposition globale journalière (24 h) au MPA.

Chez des transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, l'absorption digestive du MPA est de 93 % et sa biodisponibilité absolue de 72 %. La pharmacocinétique de ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE est proportionnelle à la dose et linéaire sur l'intervalle de doses étudié de 180 à 2160 mg.

Par rapport à une administration à jeun, l'administration d'une dose unique de 720 mg de ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1000 calories) n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique au MPA (ASC), qui représente le paramètre pharmacocinétique le plus pertinent pour la relation avec l'efficacité du produit. La concentration maximale de MPA (C_max) a toutefois été réduite de 33 %. De plus, le T_lag et le T_max ont été retardés en moyenne de 3 à 5 heures, avec plusieurs patients ayant un T_max > 15 heures. La prise de nourriture peut conduire à un chevauchement de la phase d'absorption d'une prise à l'autre, sans que cet effet n'ait montré de conséquence cliniquement significative.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 litres. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97 % et de 82 %. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution des sites de fixation protéique (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie, utilisation concomitante de médicaments à forte fixation protéique). Cette situation peut faire courir aux patients concernés un risque accru d'effets indésirables liés au MPA.

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA, le glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). Le MPAG est le principal métabolite du MPA et il est dénué d'activité biologique. Chez les transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, environ 28 % de la dose orale de Myfortic sont transformés en MPAG par métabolisme présystémique. La demi-vie du MPAG est plus longue que celle du MPA, environ 16 heures, et sa clairance est de 0,45 l/h.

La demi-vie du MPA est d'environ 12 heures et sa clairance de 8,6 l/h. Bien que des quantités négligeables de MPA (< 1 %) soient retrouvées dans les urines, la majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous forme de MPAG. Le MPAG excrété dans la bile peut être déconjugué par la flore intestinale. Le MPA qui résulte de cette déconjugaison peut ensuite être réabsorbé. Environ 6 à 8 heures après l'administration de ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE, un second pic de concentration du MPA peut être observé, ce qui est en accord avec une réabsorption du MPA déconjugué. Il existe une variabilité importante des concentrations résiduelles de MPA liée aux formulations de MPA. On a observé chez 2 % des patients traités par Myfortic des concentrations résiduelles élevées mesurées le matin (C₀ > 10 µg/ml). Cependant, les ASC_0-12h à l'état d'équilibre qui reflètent l'exposition totale ont montré une variabilité inter-études plus faible que celle des concentrations résiduelles.

Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques moyens du MPA après l'administration de Myfortic. Au cours de la période précoce après transplantation, les valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max du MPA ont été d'environ 50% inférieures à celles mesurées six mois après la transplantation.

Tableau 2 Paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA après administration orale de Myfortic à des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine

* valeurs médianes

La pharmacocinétique du MPA est apparue inchangée sur l'intervalle de fonction rénale allant d'une fonction normale à une fonction nulle. En revanche, l'exposition au MPAG a augmenté avec la diminution de la fonction rénale; l'exposition au MPAG a été environ 8 fois plus élevée en cas d'anurie. La clairance du MPA comme celle du MPAG n'ont pas été modifiées par hémodialyse. Les concentrations de MPA libre peuvent également augmenter de manière importante en cas d'insuffisance rénale. Cela pourrait s'expliquer par la diminution de la liaison du MPA aux protéines plasmatiques en présence de taux d'urémie élevés.

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent.

Les données disponibles sur l'utilisation de ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE chez l'enfant et l'adolescent sont limitées. Dans le tableau 2 ci-dessus, les paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA sont présentés pour des enfants transplantés rénaux stables (5 à 16 ans) sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine. Pour une dose de 450 mg/m², l'ASC moyenne du MPA a été comparable à celle mesurée chez les adultes traités par 720 mg de ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE. La clairance apparente moyenne du MPA a été d'environ 6,7 l/h/m².

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE n'a été observée selon le sexe.

La pharmacocinétique de ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé. L'exposition au MPA ne semble pas être modifiée de manière cliniquement significative par l'âge.

ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE est indiqué, en association avec la ciclosporine et les corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d'organe chez les patients adultes ayant bénéficié d'une allogreffe rénale.

ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE est contre-indiqué :

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées . Chez les patients transplantés rénaux traités par ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE jusqu'à 1 an, des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 patients de novo (0,9 %) et chez 2 patients en traitement d'entretien (1,3 %). Des cancers de la peau autres que des mélanomes sont survenus chez 0,9 % des patients de novo et chez 1,8% des patients en traitement d'entretien ayant reçu jusqu'à un an de traitement par ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE ; d'autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 0,5% des patients de novo et chez 0,6% des patients en traitement d'entretien.

Tous les patients transplantés encourent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge immunosuppressive totale . Les infections opportunistes les plus fréquemment observées chez les transplantés rénaux de novo traités par ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux suivis pendant 1 an ont été les infections à cytomégalovirus (CMV), les candidoses et les infections à herpès simplex virus. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21,6 % des transplantés rénaux de novo et chez 1,9 % des transplantés rénaux en traitement d'entretien.

Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression.

Le tableau 1 ci-dessous répertorie les évènements indésirables, dont la relation de causalité avec ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE est possible ou probable, et qui ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux au cours desquels ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE a été administré à une dose de 1440 mg pendant 12 mois en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Ces effets sont listés par classe de systèmes d'organes conformément à la base de données MedDRA.

Les évènements indésirables sont répertoriés selon les catégories suivantes :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 et <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100)

Rare (<1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Tableau 1

* : effet rapporté uniquement chez 1 patient sur 372

Note : les transplantés rénaux ont été traités par 1440 mg de ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE par jour jusqu'à un an. Un profil comparable d'effets indésirables a été observé chez les transplantés rénaux, qu'ils soient de novo ou en traitement d'entretien, l'incidence d'effets indésirables ayant toutefois tendance à être plus faible chez les patients en traitement d'entretien.

Des éruptions cutanées et des agranulocytoses ont été identifiées comme effet indésirable après la mise sur le marché.

D'autres évènements indésirables sont imputables aux dérivés du MPA et constituent un effet de classe :

Infections et infestations :

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE .

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Neutropénie, pancytopénie.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA .

Affections du système immunitaire :

Des cas d'hypogammaglobulinémie ont été rapportés chez des patients recevant ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE en association à d'autres immunosuppresseurs.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont été rapportés chez des patients traités par ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchectasie ont également été rapportés lors d'association avec d'autres immunosuppresseurs.

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par des dérivés du MPA. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE.

Troubles digestifs :

Colite, gastrite à CMV, perforation intestinale, ulcère gastrique et duodénal.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales :

Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate, surtout au cours du premier trimestre .

Affections congénitales :

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs .

Des cas de surdosage intentionnels ou accidentels ont été rapportés avec ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE bien que tous les patients n'aient pas eu d'effets indésirables liés à ce surdosage.

Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu pour cette classe (principalement des dyscrasies sanguines, des septicémies...) .

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, elle ne devrait pas permettre d'éliminer des quantités cliniquement significatives de la fraction active MPA. Cela s'explique en grande partie par la forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques, à savoir 97 %. En interférant avec le cycle entérohépatique suivi par le MPA, les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent réduire l'exposition au MPA.

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après l'arrêt du traitement par Myfortic ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L'utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable

L'utilisation de Myfortic est contre-indiquée pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties d'une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informées et conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Avant de débuter un traitement par ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL afin d'éviter une exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s'il n'est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l'organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme, qui augmente le risque d'avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse :

Des malformations congénitales, incluant des cas de malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patients exposés à Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .

Des données cliniques limitées n'indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d'avortements spontanés dans les grossesses issues d'un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n'est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l'animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d'être transmise à la femme est si faible qu'il est peu probable qu'elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l'animal que le mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux d'exposition thérapeutique chez l'Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l'existence d'un risque d'effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d'appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l'arrêt du mycophénolate. Les patients en âge de procréer doivent être informés des risques éventuels relatifs à la conception d'un enfant et ils doivent en discuter avec un professionnel de santé qualifié.

Le MPA est excrété dans le lait des rates en lactation. Chez l'être humain, l'excrétion du MPA dans le lait maternel n'est pas connue. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves dus au MPA chez l'enfant allaité, ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent .

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez l'être humain avec Myfortic pour évaluer ses effets sur la fertilité. Lors d'une étude sur la fertilité du mâle et de la femelle menée chez les rats, aucun effet n'a été observé jusqu'à une dose respectivement de 40 mg/kg et 20 mg/kg .