Acide ursodésoxycholique

Les acides biliaires sont les composants les plus importants de la bile et jouent un rôle en stimulant la production de la bile. Les acides biliaires sont également très importants pour maintenir le cholestérol dissout dans la bile. Chez les individus sains, le rapport entre les concentrations de cholestérol et les acides biliaires dans la vésicule biliaire est tel que le cholestérol reste dissout la plupart de la journée.

De ce fait, les calculs biliaires ne peuvent pas se former (la bile est non-lithogénique). Chez les patients ayant des calculs de cholestérol dans la vésicule biliaire, ce rapport est altéré et la bile est supersaturée en cholestérol (la bile est lithogénique). Après un certain laps de temps, il peut y avoir précipitation du cholestérol sous forme de cristaux et formation de calculs biliaires. L'acide ursodésoxycholique peut transformer la bile lithogénique en bile non-lithogénique et également dissoudre progressivement les calculs biliaires.

Des études sur les effets de l'acide ursodésoxycholique sur la cholestase chez des patients présentant un problème de drainage de la bile, et sur les symptômes cliniques chez les patients atteints d'une cirrhose biliaire, ont montré un déclin rapide des symptômes cholestatiques dans le sang (évalués par des taux élevés de phosphatases alcalines (Ph Alc), des gamma-GT et de la bilirubine) et du prurit, ainsi qu'une diminution de la fatigue chez la plupart des patients.

L'acide ursodésoxycholique est présent à l'état naturel dans l'organisme. Lorsqu'il est administré par voie orale, il est rapidement et complètement absorbé. Il est lié à 96 - 98 % aux protéines plasmatiques et est efficacement extrait par le foie et excrété dans la bile sous forme conjuguée avec la glycine et la taurine. Au niveau intestinal, certaines formes conjuguées sont déconjuguées et réabsorbées. Les formes conjuguées peuvent aussi être déshydroxylées en acide lithocholique, dont une partie est absorbée, sulfatée par le foie et excrétée par les voies biliaires.

Voie orale.

Pour les patients pesant moins de 47 kg ou les patients qui sont incapables d'avaler les comprimés de ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE 250 mg, la disponibilité d'autres formules d'acide ursodésoxycholique (p. ex. suspension buvable) doit être vérifiée.

La posologie quotidienne suivante est recommandée dans les différentes indications :

La dose quotidienne est fonction du poids corporel ; elle varie entre 3 et 7 comprimés (12 - 16 mg d'acide ursodésoxycholique par kg de poids corporel).

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les comprimés de ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE 250 mg doivent être pris au cours d'un repas, en répartissant les doses tout au long de la journée. En cas d'amélioration de la fonction hépatique, la dose quotidienne totale peut être prise en une seule fois, le soir.

En présence de taux sériques élevés de bilirubine (bilirubine conjuguée > 40 μg/l), la moitié de la dose quotidienne recommandée doit être administrée en début de traitement (voir la posologie pour les stades I - III), (6 - 8 mg d'acide ursodésoxycholique par kg de poids corporel par jour, équivalent à environ 2 à 3 comprimés pelliculés de ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE 250 mg).

Il est ensuite nécessaire de surveiller étroitement la fonction hépatique pendant plusieurs semaines (une fois toutes les 2 semaines pendant 6 semaines). S'il n'y a pas de détérioration de la fonction hépatique (Ph Alc, ALAT, ASAT, gamma-GT, bilirubine) et si le prurit n'augmente pas, la posologie peut être augmentée jusqu'à la valeur habituelle. Cependant, il faudra surveiller étroitement la fonction hépatique pendant plusieurs semaines. Si, de nouveau, il n'y a pas de détérioration de la fonction hépatique, la posologie standard pourra être maintenue à long terme.

Dans de rares cas, les symptômes cliniques peuvent s'aggraver au début du traitement, p. ex. l'augmentation des démangeaisons. Si cela se produit, le traitement doit être poursuivi avec un comprimé de 250 mg par jour, et progressivement augmenté (augmentation hebdomadaire de la dose quotidienne d'un comprimé de 250 mg) jusqu'à ce que la dose indiquée dans le schéma posologique respectif soit de nouveau atteinte.

Les patients atteints d'une cholangite biliaire primitive (stade IV) sans hyperbilirubinémie peuvent débuter immédiatement le traitement par la posologie initiale recommandée (voir la posologie pour les stades I - III).

Cependant, une surveillance étroite de la fonction hépatique, comme mentionné ci-dessus, est également applicable dans de tels cas ; en cas de cholangite biliaire primitive il sera nécessaire d'évaluer régulièrement le traitement en se basant sur les résultats des analyses biologiques de la fonction hépatique et sur les signes cliniques.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide. Il est essentiel de veiller à ce qu'ils soient pris de façon régulière.

Adultes : environ 10 mg d'acide ursodésoxycholique (AUDC) par kg de poids corporel par jour, c'est-à-dire :

jusqu'à 60 kg : 2 comprimés

61 - 80 kg : 3 comprimés

81 - 100 kg : 4 comprimés

plus de 100 kg : 5 comprimés

Les comprimés doivent être avalés entiers sans les croquer avec un peu de liquide, le soir, avant le coucher. Il est essentiel de veiller à ce qu'ils soient pris de façon régulière.

En se basant sur l'expérience actuelle, le délai de dissolution par l'acide ursodésoxycholique est de 6 mois à 2 ans, suivant la taille initiale des calculs. Pour réaliser une évaluation correcte du résultat thérapeutique, il est nécessaire, au début du traitement, de déterminer avec précision la taille des calculs existants et ensuite, de les surveiller régulièrement, par exemple, tous les 3 à 4 mois, au moyen de nouvelles radiographies et/ou d'échographies.

Au cours des examens de suivi, il est également recommandé d'observer si, entre-temps, une calcification des calculs est survenue. Si c'est le cas, le traitement doit être arrêté.

Chez les patients dont la taille des calculs n'a pas régressé après six mois de traitement à la posologie normale, il est recommandé de déterminer l'index lithogénique biliaire sur des échantillons prélevés dans le duodénum. Si la bile a un index > 1,0, il est peu probable d'obtenir un bon résultat et il est donc préférable d'envisager une autre forme de traitement pour les calculs biliaires.

Le traitement doit être poursuivi pendant 3 à 4 mois après que la dissolution complète des calculs biliaires ait été confirmée par une échographie de suivi. L'arrêt du traitement pendant 3 à 4 semaines entraîne de nouveau une sursaturation de la bile et prolonge la durée totale du traitement. L'arrêt du traitement après dissolution des calculs biliaires peut être suivi d'une récidive.

Personnes âgées : il n'existe aucune preuve de la nécessité de modifier la posologie adulte mais des précautions importantes doivent être prises.

Adultes

Lithiase biliaire cholestérolique :

La posologie moyenne conseillée est de 10 mg/kg (au cours ou après du repas du soir) afin de limiter les propriétés lithogéniques de la bile ; la durée de traitement permettant la dissolution des calculs est d'au moins 4 à 6 mois, selon la taille initiale des calculs, et peut aller jusqu'à 24 mois, sans interruption. Le traitement doit être poursuivi pendant 3 à 4 mois après que la dissolution complète des calculs a été confirmée par échographie. Cependant, le traitement ne peut excéder 2 ans. La posologie peut être adaptée par le médecin si il le juge nécessaire.

Hépatopathies cholestatiques chroniques :

La posologie optimale est de l'ordre de 13 à 15 mg/kg/jour. Il est recommandé d'augmenter progressivement la dose par paliers pour obtenir la posologie optimale après 4 et 8 semaines de traitement.

Dans les hépatopathies cholestatiques compliquant la mucoviscidose, la dose optimale est de l'ordre de 20 mg/kg/jour.

La dose journalière est à répartir en deux ou trois prises au moment des repas.

Les posologies recommandées selon l'indication sont décrites dans le tableau ci-après. Le nombre de gélules indiqué est calculé en fonction du poids corporel.

Enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans souffrant de mucoviscidose : 20 mg/kg/jour à répartir en 2 à 3 prises. La posologie pourra être augmentée jusqu'à 30 mg/kg/j, si nécessaire.

Les posologies recommandées pour le traitement des troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose sont décrites dans le tableau ci-après. Le nombre de gélules indiqué est calculé en fonction du poids corporel.

Traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP, également appelée cirrhose biliaire primitive) chez les adultes ne présentant pas de cirrhose décompensée.

Dissolution de calculs biliaires cholestéroliques, radio-transparents, chez des patients présentant une contre-indication à la chirurgie. Les calculs biliaires ne doivent pas produire d'ombres sur la radiographie, et leur diamètre ne doit pas être supérieur à 15 mm, et la vésicule biliaire, malgré le(s) calcul(s) biliaire(s), doit fonctionner.

ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE ne doit pas être utilisé chez les patients ayant :

une inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voies biliaires

une occlusion des voies biliaires (occlusion du cholédoque ou du canal cystique)

de fréquents épisodes de colique hépatique

des calculs biliaires calcifiés radio-opaques

une diminution de la contractilité de la vésicule biliaire

L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données de fréquence suivantes :

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : selles pâteuses ou diarrhée (rapportées dans des essais cliniques).

Très rare : douleurs sévères au niveau du cadrant supérieur droit de l'abdomen (au cours du traitement de la cholangite biliaire primitive).

Fréquence indéterminée : vomissements.

Affections hépatobiliaires :

Très rare : calcification des calculs biliaires, décompensation d'une cirrhose hépatique (au cours du traitement des stades avancés d'une cholangite biliaire primitive), qui a régressé partiellement après l'arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : augmentation des taux sériques des phosphatases alcalines, des γ-GT et de la bilirubine (chez des patients avec un stade avancé de CBP).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare : urticaire.

Fréquence indéterminée : exacerbation du prurit (après le début du traitement par l'AUDC chez des patients avec une cirrhose).

Des diarrhées peuvent apparaître dans des cas de surdosage. En général, d'autres symptômes de surdosage sont peu probables car l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue lorsque la dose est augmentée et par conséquent, l'excrétion dans les selles est beaucoup plus importante.

Aucune mesure corrective n'est nécessaire et les conséquences de la diarrhée doivent être traitées symptomatiquement avec restauration de l'équilibre hydrique et électrolytique.

Informations supplémentaires sur des populations spéciales :

Un traitement à long terme, à fortes doses, par l'acide ursodésoxycholique (28 - 30 mg/kg/jour) chez des patients atteints d'une cholangite sclérosante primitive (utilisation hors indication) a été associé à des taux élevés d'effets indésirables graves.

Les études chez l'animal n'ont montré aucun effet de l'acide ursodésoxycholique sur la fertilité . Aucune donnée concernant les effets sur la fertilité chez l'homme après un traitement par l'acide ursodésoxycholique n'est disponible.

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction au cours de la phase précoce de la gestation . ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que cela ne soit absolument nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent être traitées uniquement si elles utilisent une méthode efficace de contraception; les méthodes de contraception non-hormonales ou les contraceptifs à faible dose d'œstrogènes sont recommandés. Cependant, chez les patientes traitées par ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE pour la dissolution des calculs biliaires, une contraception non-hormonale efficace doit être utilisée, puisque les contraceptifs hormonaux oraux peuvent augmenter la lithiase biliaire.

La possibilité d'une grossesse doit être exclue avant de commencer un traitement.

Selon les quelques cas documentés de femmes allaitant, les taux d'acide ursodésoxycholique dans le lait maternel sont très faibles et probablement, aucun effet indésirable chez les nouveau-nés n'est attendu.

ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE ne doit pas être administré en même temps que la cholestyramine, le colestipol ou des antacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et/ou de la smectite (oxyde d'aluminium), car ces préparations se lient à l'acide ursodésoxycholique dans l'intestin et inhibent donc son absorption et son efficacité. S'il est nécessaire d'utiliser une préparation contenant une de ces substances, elle doit être prise au moins 2 heures avant ou 2 h après les comprimés de ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE.

ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE peut affecter l'absorption de la ciclosporine au niveau intestinal. Chez les patients traités par la ciclosporine, les concentrations sanguines de cette substance doivent être vérifiées par le médecin et la dose de ciclosporine ajustée, si nécessaire.

En raison de l'effet de l'acide ursodésoxycholique sur la sécrétion des acides biliaires, il existe une possibilité théorique que l'absorption d'autres substances lipophiles puisse être affectée.

Dans des cas isolés, ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE peut réduire l'absorption de la ciprofloxacine.

Au cours d'une étude clinique réalisée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante d'AUDC (500 mg/jour) et de rosuvastatine (20 mg/jour) a provoqué une légère augmentation des taux plasmatiques de la rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction, ainsi que pour les autres statines, est inconnue.

L'acide ursodésoxycholique réduit les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) de la nitrendipine, un inhibiteur calcique, chez des volontaires sains. Il est recommandé de surveiller étroitement le résultat de l'utilisation concomitante de nitrendipine et d'acide ursodésoxycholique. Une augmentation de la dose de nitrendipine peut être nécessaire.

Une interaction avec une réduction de l'effet thérapeutique de la dapsone a également été rapportée.

Ces observations ainsi que les données in vitro pourraient indiquer la possibilité que l'acide ursodésoxycholique soit un inducteur enzymatique du cytochrome P450 3A. Cependant, il n'a pas été observé d'induction au cours d'une étude d'interaction bien conçue avec le budésonide, connu pour être un substrat du cytochrome P450 3A.

Les œstrogènes et les agents abaissant le taux de cholestérol sanguin tel que le clofibrate, augmentent la sécrétion hépatique du cholestérol et peuvent donc favoriser une lithiase biliaire, ce qui est l'effet inverse de l'acide ursodésoxycholique utilisé pour la dissolution des calculs biliaires.