Pharmacodynamique
L'acitrétine est un analogue aromatique de synthèse de l'acide rétinoïque.
Des études cliniques ont confirmé que dans le psoriasis et dans les troubles de la kératinisation, l'acitrétine normalise les processus de prolifération cellulaire, de différenciation et de kératinisation de l'épiderme.
L'action de l'acitrétine est purement symptomatique. Son mode d'action est encore mal élucidé.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - ACITRÉTINE - voie orale
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 1 et 4 heures après absorption du médicament. Après prise orale d'une dose unique de 50 mg d'acitrétine, la concentration plasmatique maximale (235 ng/ml) est atteinte dans un délai moyen de 3 heures.
Elle est augmentée par la prise concomitante de nourriture. La biodisponibilité moyenne est, dans ces conditions, de 60 % environ; elle varie notablement d'un malade à l'autre (36 à 95 %).
Après prise orale d'une dose d'acitrétine de 50 mg, répétée quotidiennement pendant deux mois, chez des volontaires sains ou des malades psoriasiques, l'état d'équilibre est atteint en 7 jours pour l'acitrétine et 10 jours pour son métabolite direct, l'isomère 13-cis.
Distribution
L'acitrétine est très lipophile et pénètre facilement dans les tissus. L'acitrétine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99 %, principalement à l'albumine et dans une faible proportion aux lipoprotéines. L'acitrétine traverse le placenta et passe dans le lait maternel.
Biotransformation
L'acitrétine est métabolisée par isomérisation en son isomère 13 cis-acitrétine.
L'acitrétine et son isomère sont transformés:
soit en glucuronides avec conservation de la chaîne latérale, puis excrétion par la bile;
soit en dérivés à chaîne plus courte, par bêta-oxydation avec déméthoxylation du cycle aromatique puis élimination par voie urinaire.
Dans le plasma de quelques sujets, la présence de faibles quantités d'étrétinate (ester éthylique de l'acitrétine), formé à partir d'acitrétine circulante, a pu être mise en évidence. Cette transformation est favorisée en présence d'alcool .
Dans une étude chez des volontaires sains, notamment, la prise concomitante d'acitrétine et d'alcool (1,4 g/kg) a mis en évidence la formation d'étrétinate, hautement tératogène. L'étrétinate circulant, dont la demi-vie est de 120 jours (supérieur à celle de l'acitrétine), peut alors être stocké dans l'adipocyte, et ce pendant plusieurs mois et même plusieurs années .
Élimination
Des études à doses répétées chez des patients âgés de 21 à 70 ans ont montré que la demi-vie d'élimination moyenne est approximativement de 50 heures pour l'acitrétine et de 60 heures pour son principal métabolite, le 13 cis acitrétine, qui est également tératogène. D'après les valeurs extrêmes des demi-vies d'élimination observées chez ces patients, soit 96 heures pour l'acitrétine et 123 heures pour le métabolite 13 cis, cela signifie, dans le cas d'une cinétique linéaire, que 99 % du médicament est éliminé dans les 36 jours qui suivent l'arrêt d'un traitement à long terme. Les concentrations plasmatiques d'acitrétine et de 13 cis acitrétine diminuent en dessous du seuil de sensibilité (< 6 ng/ml) dans les 36 jours qui suivent l'arrêt du traitement. L'acitrétine est excrétée totalement sous forme de métabolites, à part approximativement égale entre les reins et la bile.
Dosage
Dosage - ACITRÉTINE - voie orale
Gélule
La prescription initiale de ACITRÉTINE est réservée aux spécialistes en dermatologie. La prescription peut être renouvelée par tout médecin dans la limite d'un an, au terme duquel une nouvelle prescription par un spécialiste en dermatologie est requise.
Par ailleurs, l'acitrétine doit être uniquement prescrite par ou sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de l'utilisation des rétinoïdes systémiques ainsi qu'une parfaite connaissance du risque tératogène lié au traitement par l'acitrétine et de la surveillance qu'elle impose.
La réponse au traitement et sa tolérance variant d'un sujet à l'autre, la posologie sera adaptée à chaque cas particulier.
Adulte
Une posologie initiale de 25 à 30 mg par jour pendant 2 à 4 semaines donne des résultats thérapeutiques satisfaisants.
Après un minimum de 2 semaines de traitement et sous réserve d'une tolérance satisfaisante, cette posologie initiale pourra être augmentée par paliers hebdomadaires de 10 mg et adaptée en tenant compte des effets secondaires et du bénéfice thérapeutique. En général, un dosage quotidien de 25 à 50 mg pendant 6-8 semaines permet d'atteindre un résultat thérapeutique optimal.
Dans certains cas, il peut être nécessaire d'augmenter les doses jusqu'à 75 mg par jour.
Les gélules sont prises de préférence une fois par jour au cours d'un repas.
Le traitement peut être arrêté chez les patients dont les lésions ont diminué suffisamment. Les rechutes doivent être traitées comme indiquées ci-dessus.
L'acitrétine est un traitement suspensif, et un traitement d'entretien est habituellement nécessaire; la dose journalière se situe entre 25 et 35 mg.
Dans les troubles de la kératinisation, une posologie minimale efficace est recommandée; la dose journalière devrait être inférieure, si possible, à 20 mg/jour et ne devrait pas dépasser 50 mg/jour.
Population pédiatrique
Voir rubrique 4.4.
Du fait des effets indésirables sévères associés au traitement à long terme, le rapport bénéfice/risque doit être évalué avant tout traitement. L'acitrétine devra être utilisée lorsque toutes les thérapies alternatives se sont révélées inefficaces.
En cas d'utilisation chez l'enfant, la posologie journalière est d'environ 0,5 mg par kg de poids corporel. Des doses plus élevées, pouvant atteindre 1 mg par kg et par jour, peuvent s'avérer nécessaires dans certains cas sur une période limitée. Il convient toutefois de ne pas dépasser 35 mg par jour.
La dose d'entretien doit être aussi faible que possible en raison des éventuels effets indésirables à long terme.
Traitements associés
Si l'acitrétine est associée à d'autres thérapeutiques, sa posologie peut être réduite en fonction de la réponse individuelle du patient.
D'une manière générale, les traitements locaux usuels n'interfèrent pas avec l'acitrétine et peuvent être poursuivis.
Mode d'administration
Administration orale.
Les gélules devraient de préférence être prises une fois par jour avec un repas, ou avec le lait.
Indications
Indications - ACITRÉTINE - usage systémique
Formes sévères de psoriasis en monothérapie ou associé à la puvathérapie.
Dermatoses liées à des troubles sévères de la kératinisation (telles que les ichtyoses graves, certaines kératodermies palmoplantaires, la maladie de Darier...).
Formes sévères de lichen-plan en cas d'échec des thérapeutiques habituelles.
Contre-indications
Femmes enceintes ou qui allaitent .
Femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions requises par le "Programme de Prévention de la Grossesse" sont remplies .
Insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale sévère.
Hypervitaminose A.
Hyperlipidémie.
Association avec les tétracyclines : risque d'hypertension intracrânienne .
Association avec le méthotrexate: risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate .
Association avec la vitamine A : risque de symptômes évocateurs d'une hypervitaminose .
Consommation d'alcool (boissons, aliments, médicaments) chez la femme en âge de procréer pendant toute la durée de traitement et pendant les 2 mois qui suivent son arrêt, en raison du risque malformatif .
Effets indésirables
Effets indésirables - ACITRÉTINE - usage systémique
a) Effets indésirables cliniques :
Des effets indésirables sont observés chez la plupart des patients recevant un traitement par acitrétine. Cependant, ils sont réversibles après diminution de la posologie ou interruption du traitement. Une aggravation des symptômes du psoriasis a parfois été observée en début de traitement.
Les effets les plus fréquemment observés sont ceux liés aux symptômes de l'hypervitaminose A tels qu'une sécheresse des lèvres qui peut être soulagé avec un baume à lèvre.
Les effets indésirables sont classée par Système Organe Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (>1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Système Organe Classe | Fréquence : Effet indésirable |
Infections et Infestations | Fréquence indéterminée : Vulvo-vaginite due à Candida albicans |
Troubles du système immunitaire | Fréquence indéterminée : Réactions d'hypersensibilité de type I incluant des angio-dèmes |
Troubles du système nerveux central | Fréquent : Céphalées Peu fréquent : Vertiges Rare : Neuropathie périphérique Très rare : Hypertension intracrânienne bénigne Fréquence indéterminée : Dysgueusie |
Troubles oculaires | Très fréquent : Sécheresse et inflammation des muqueuses (par exemple conjonctivite, xérophtalmie), pouvant entrainer une intolérance au port des lentilles de contact Peu fréquent : Vision floue Très rare : Baisse de la vision nocturne , kératite ulcéreuse |
Troubles de l'oreille et du conduit auditif | Fréquence indéterminée : Baisse de l'acuité auditive, acouphène |
Troubles vasculaires | Fréquence indéterminée : Bouffée congestive Syndrome de fuite capillaire/syndrome de l'acide rétinoïque. |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Très fréquent : Sécheresse et inflammation des muqueuses (par exemple épistaxis et rhinites) Fréquence indéterminée : dysphonie |
Troubles gastro-intestinaux | Très fréquent : Sécheresse buccale, sensation de soif Fréquent : Stomatite, troubles gastro-intestinaux : par exemple douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements Peu fréquent : Gingivite Fréquence indéterminée : Hémorragie rectale |
Troubles hépatobiliaires | Peu fréquent : Hépatite Très rare : Ictère |
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés | Très fréquent : Chéilite, prurit, alopécie, desquamation cutanée (sur tout le corps, et en particulier, paume des mains et plantes des pieds) Fréquent : Fragilité cutanée, peau moite, dermatite, anomalies de la texture des cheveux, fragilité des ongles, paronychie, érythème Peu fréquent : Rhagades, dermatose bulleuse, réaction de photosensibilité Fréquence indéterminée : Granulome pyogénique, madarose, urticaire, atrophie cutanée, dermatite exfoliative |
Effets musculo-squelettiques et systémiques | Fréquent : Arthralgie, myalgie Peu fréquent : Douleur osseuse, exostose (le traitement peut entrainer la progression d'une hyperostose existante, l'apparition de nouvelles lésions hyperostosantes ou des calcifications ligamentaires). |
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration | Fréquent : dème périphérique |
Investigations | Très fréquent : Elévation transitoire et réversible des transaminases et des phosphatases alcalines, hypertriglycéridémie réversible, hypercholestérolémie |
Population pédiatrique
Des troubles osseux ont été rapportés chez l'enfant, incluant des soudures prématurées des cartilages épiphysaires, hyperostoses squelettiques, et des calcifications extra-osseuses après un traitement à long terme avec étrétinate. Ces effets peuvent être attendus avec l'acitrétine. L'évolution de la croissance et le développement osseux doivent être étroitement surveillés .
Patients diabétiques
Les rétinoïdes peuvent améliorer ou aggraver la tolérance au glucose .
Surdosage
Lors d'un surdosage aigu, l'administration d'acitrétine doit être arrêtée immédiatement. Les symptômes d'un surdosage aigu sont identiques à ceux d'une hypervitaminose A aiguë (céphalées et vertiges, nausées ou vomissements, une somnolence, une irritabilité et un prurit notamment).
D'autres mesures particulières ne sont pas nécessaires du fait de la faible toxicité aigu de ce produit.
Interactions avec d'autres médicaments
+ METHOTREXATE
Risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate
+ CYCLINES
Risque d'hypertension intracrânienne
+ VITAMINE A
Risque de symptômes évocateurs d'une hypervitaminose A
+ AUTRES RETINOIDES
Risque de symptômes évocateurs d'une hypervitaminose A
+ ALCOOL
Une étude sur des volontaires sains a montré que la prise concomitante d'acitrétine avec de l'alcool formait de l'étrétinate; cette substance est hautement tératogène. Le mécanisme de métabolisation de cette substance n'a pas encore été défini, donc il n'est pas clair si d'autres interactions sont possibles. Cela doit être pris en considération lors du traitement des femmes en âge de procréer chez qui la prise d'alcool (boissons, aliments, médicaments) est contre-indiquée pendant le traitement et les 2 mois qui suivent son arrêt .
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