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Afatinib


Afatinib - l' est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille erbb.


Afatinib - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Afatinib - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
AFATINIB
Numéro CAS:
850140-72-6
Formule brute:
C24H25ClFN5O3
Nomenclature de l'UICPA:
(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide

(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[[(3S)-3-oxolanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-2-butenamide

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Composés chimiques

AFATINIB
Numéro CAS:
850140-72-6
Formule brute:
C24H25ClFN5O3
Nomenclature de l'UICPA:

(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide

(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[[(3S)-3-oxolanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-2-butenamide

DIMALÉATE D'AFATINIB
Dénomination commune internationale:
AFATINIB DIMALEATE
Numéro CAS:
850140-73-7
Formule brute:
C24H25ClFN5O3.2C4H4O4
AFATINIB CYSTEINYL METABOLITE
Formule brute:
C27H32ClFN6O5S
AFATINIB N-OXIDE
Formule brute:
C24H25ClFN5O4
AFATINIB CYSTEINYL ACETATE
Formule brute:
C29H34ClFN6O6S

Afatinib - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
afatinib
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
afatinib
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
afatinib maleate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Афатиниб
Pharmacopée américaine
afatinib
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
afatinibum
Pharmacopée chinoise
String


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé

Pharmacodynamique

L'afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB. L'afatinib se lie de manière covalente à tous les homo- et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4 et bloque de façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs.
Effets pharmacodynamiques : La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par des mutations des récepteurs, et/ou une amplification, et/ou une surexpression du ligand des récepteurs contribue au phénotype malin. Une mutation de l'EGFR définit un sous-type moléculaire particulier de cancer bronchique.
Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Dans des études non cliniques et cliniques, les tumeurs du CBNPC avec les mutations activatrices fréquentes de l'EGFR (Del 19, L858R) et plusieurs autres mutations de l'EGFR moins fréquentes de l'exon 18 (G719X) et de l'exon 21 (L861Q) sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib. Une activité non clinique et/ou clinique limitée a été observée dans les tumeurs du CBNPC avec des mutations de type insertion dans l'exon 20.
L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50 % des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK-EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure. D'autres mécanismes possibles de résistance à l'afatinib ont été suggérés au niveau préclinique et l'amplification du gène MET a été observée en clinique.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - AFATINIB - voie orale

Absorption : Après administration orale de AFATINIB, les Cmax d'afatinib ont été observées après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC0-∞ ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l'intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de AFATINIB. L'exposition systémique à l'afatinib a diminué de 50 % (Cmax) et 39 % (ASC0-∞) en cas d'administration avec un repas riche en graisse par rapport à l'administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26 % de l'ASCτ,ss a été observée lorsque des aliments ont été consommés au cours des 3 heures précédant la prise de AFATINIB ou 1 heure après la prise. Les aliments ne doivent donc pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de AFATINIB .
Distribution : In vitro, la fixation de l'afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 95 %. L'afatinib se lie aux protéines à la fois de manière non covalente (fixation habituelle aux protéines) et covalente.
Biotransformation : Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib in vivo. Les principaux métabolites circulants de l'afatinib ont été des adduits covalents formés avec les protéines.
Élimination : Dans l'espèce humaine, l'afatinib est principalement excrété dans les fèces. Après l'administration d'une solution buvable de 15 mg d'afatinib, 85,4 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3 % dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88 % de la dose retrouvée. L'afatinib est éliminé avec une demi-vie effective d'environ 37 heures. Par conséquent, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d'afatinib, se traduisant par une accumulation d'un facteur de 2,77 (ASC0-∞) et 2,11 (Cmax). La demi-vie terminale a été estimée à 344 heures chez les patients traités pendant plus de 6 mois par l'afatinib.
Populations particulières : Insuffisance rénale : Moins de 5 % d'une dose unique d'afatinib est excrété par voie rénale. L'exposition à l'afatinib chez des patients insuffisants rénaux a été comparée à l'exposition chez des volontaires sains après administration d'une dose unique de 40 mg de AFATINIB. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (n = 8 ; DFGe 30-59 ml/min/1,73 m2 selon la formule MDRD [Modification of Diet in Renal Disease], l'exposition était de 101 % (Cmax) et de 122 % (ASC0-tz) comparativement à leurs témoins sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (n = 8 ; DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2 selon la formule MDRD), l'exposition était de 122 % (Cmax) et de 150 % (ASC0-tz) comparativement à leurs témoins sains. Sur la base de cet essai et de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques menés sur différents types de tumeur, il a été conclu qu'il n'était pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2), mais les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère devaient être surveillés . AFATINIB n'a pas été étudié chez les patients dont le DFGe est < 15 ml/min/1,73 m2) ou qui sont sous dialyse.Insuffisance hépatique : L'afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l'exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg de AFATINIB. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux (cf Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières ci-dessous). Aucune adaptation de la posologie initiale n'apparaît nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée . La pharmacocinétique de l'afatinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières : Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints d'un cancer (764 avec un CBNPC) traités par AFATINIB en monothérapie. Aucune adaptation de la posologie initiale n'a été considérée comme nécessaire pour chacune des covariables suivantes étudiées.
  • Age :Aucun impact significatif de l'âge (intervalle : 28 ans-87 ans) sur la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observé.
  • Poids corporel :L'exposition plasmatique (ASCτ,ss) a augmenté de 26 % pour un patient de 42 kg (2,5e percentile) et elle a diminué de 22 % pour un patient de 95 kg (97,5e percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg (poids corporel médian des patients de la population générale de patients).
  • Sexe :L'exposition plasmatique a été plus élevée de 15 % chez les femmes (ASCτ,ss, corrigée pour le poids corporel) que chez les hommes.
  • Ethnie :L'ethnie n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'afatinib sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur les groupes ethniques Asiatiques, Blancs et Noirs. Les données issues de groupes ethniques Noirs étaient limitées.
  • Insuffisance rénale :L'exposition à l'afatinib a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault), c'est-à-dire que pour un patient avec une ClCr de 60 ml/min ou 30 ml/min, l'exposition (ASCτ,ss) à l'afatinib a augmenté de respectivement 13 % et 42 % et, pour un patient avec une ClCr de 90 ml/min ou 120 ml/min, elle a diminué de respectivement 6 % et 20 % comparativement à un patient avec une ClCr de 79 ml/min (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).
  • Insuffisance hépatique :Aucune modification significative de l'exposition à l'afatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d'anomalies des tests de la fonction hépatique. Les données disponibles pour l'insuffisance hépatique modérée et sévère sont limitées.
  • Autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients :Les autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients ayant eu un impact significatif sur l'exposition à l'afatinib ont été les suivants : indice de performance ECOG, taux de lactate déshydrogénase, taux de phosphatases alcalines et de protéines totales. L'amplitude de l'effet de ces covariables à l'échelle individuelle a été considérée comme non cliniquement pertinente.Les antécédents tabagiques, la consommation d'alcool (données limitées) ou la présence de métastases hépatiques n'ont pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique de l'afatinib.
Autres informations sur les interactions médicamenteuses : Interactions avec les systèmes de transport des médicaments : Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition des transporteurs OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3 sont considérées comme peu probables.Interactions avec les enzymes du cytochrome P450 (CYP) : Dans l'espèce humaine, il a été montré que les réactions métaboliques catalysées par les enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib. Environ 2 % de la dose d'afatinib ont été métabolisés par le FMO3 et la N-déméthylation dépendant du CYP3A4 était trop faible pour être quantitativement détectée. L'afatinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP. Par conséquent, il est peu probable que ce médicament interagisse avec d'autres médicaments qui modulent ou sont métabolisés par les enzymes du CYP.Effet de l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) sur l'afatinib : Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition de l'UGT1A1 sont considérées comme peu probables.

Indications

Indications - AFATINIB - usage systémique
AFATINIB est indiqué en monothérapie dans les traitements suivants :
  • Patients adultes naïfs de TKI anti EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de l'EGFR.
  • Patients adultes ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de type épidermoïde, localement avancé ou métastatique, progressant sous ou après chimiothérapie à base de platine .

Surdosage

Symptômes : La dose d'afatinib la plus élevée étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient essentiellement de type cutané (éruption cutanée/acné) et digestif (diarrhée en particulier). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne santé ayant ingéré chacun 360 mg d'afatinib (dans le cadre de l'ingestion d'un cocktail de médicaments) a été associé à des événements indésirables de type nausées, vomissements, asthénie, vertiges, céphalées, douleur abdominale et augmentation de l'amylase (< 1,5 fois la LSN). Les deux adolescents se sont rétablis de ces événements indésirables.
Traitement : Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec ce médicament. En cas de suspicion de surdosage, AFATINIB doit être arrêté et des traitements symptomatiques doivent être initiés.Si nécessaire, le médicament non absorbé peut être éliminé par vomissement ou lavage gastrique.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer :Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par AFATINIB. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Grossesse :Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR sont susceptibles d'avoir des effets nocifs sur le fœtus.
Les études menées chez l'animal avec l'afatinib n'ont pas indiqué d'effet toxique direct ou indirect sur la reproduction . Les études menées chez l'animal jusqu'à des niveaux de doses létales pour la mère n'ont pas mis en évidence de signes de tératogénicité. Les manifestations indésirables étaient limitées au niveau des doses toxiques. Toutefois, les expositions systémiques atteintes chez les animaux étaient similaires ou inférieures aux taux observés chez les patients .
Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque dans l'espèce humaine n'est donc pas connu. S'il est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par AFATINIB, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Allaitement :Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré que l'afatinib est excrété dans le lait maternel . Sur la base de ces données, il est probable que l'afatinib soit excrété dans le lait humain. On ne peut pas exclure le risque pour l'enfant allaité. Les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament.
Fertilité :Il n'a pas été conduit d'études sur la fertilité dans l'espèce humaine avec l'afatinib. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

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