L'alfentanil est un opioïde de synthèse possédant les propriétés pharmacologiques d'un agoniste des récepteurs µ utilisé uniquement par voie intraveineuse.
C'est un analgésique central puissant d'action rapide et brève possédant :
une puissance analgésique 7 fois moindre que celle du fentanyl ;
un début d'action très rapide (1/4 du fentanyl) ;
une durée d'action très courte (1/3 du fentanyl) ;
une dépression respiratoire dose-dépendante entraînant :
la ventilation spontanée pour des doses < 12 µg/kg,
la ventilation assistée avec ou sans intubation pour des doses > 12 µg/kg,
une durée d'analgésie dose-dépendante de plus longue durée que la dépression respiratoire.
L'alfentanil est compatible avec les agents utilisés habituellement en anesthésie : autres analgésiques, anesthésiques généraux et locaux, neuroleptiques, tranquillisants, curares, ganglioplégiques et substances vasomotrices diverses.
Pharmacocinétique - ALFENTANIL - usage parentéral
Distribution
Les demi-vies séquentielles de distribution de l'alfentanil varient de 0,4 à 2,2 min et de 8 à 32 min. Le faible degré d'ionisation (11 % à pH = 7,4) contribue significativement à la distribution rapide du produit. Le volume du compartiment central (Vc) varie de 1,27 à 4,81 L et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) varie de 12,1 à 98,2 L.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 92 %.
Biotransformation
L'alfentanil est principalement métabolisé par le foie. Seulement 1 % de la dose administrée est retrouvé sous forme inchangée dans l'urine.
Élimination
L'élimination est principalement métabolique.
Les métabolites sont inactifs et 70 à 80 % de ces métabolites sont éliminés dans les urines.
La clairance plasmatique chez les sujets de moins de 40 ans avoisine 356 ml/min, et diminue d'environ 8% par décade au-delà de 40 ans.
L'alfentanil est rapidement éliminé après administration intraveineuse. Des demi-vies d'élimination terminale variant de 83 à 223 minutes ont été observées.
Lorsque l'état d'équilibre est atteint après perfusion, la demi-vie d'élimination demeure inchangée.
Populations particulières
Populations pédiatriques
Les données chez l'enfant sont limitées. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Paramètres pharmacocinétiques de l'alfentanil chez l'enfant |
| t1/2β (h) | Cl (ml/kg/min) | Vdss (L/kg) |
Nouveau-nés prématurés (0 à 27 jours) Age gestationnel : 25 à 40 semaines ; n= 68 | 0,7-8,8 | 0,9-8,4 | 0,3-1,2 |
Nouveau-nés à terme (0 à 27 jours) Age gestationnel : 35 à 41 semaines ; n= 18 | 4,1-5,5 | 1,7-3,2 | 0,5-0,8 |
Nourrissons et très jeunes enfants 28 jours à 23 mois ; n= 34 | 0,9-1,2 | 7,7-13,1 | 0,4-1,1 |
Enfants 2 à 11 ans ; n= 32 | 0,7-1,3 | 4,7-10,2 | 0,2-1,0 |
Adolescents 12 à 14 ans ; n= 3 | 1,1-1,9 | 5,5-7,4 | 0,3-0,6 |
Note : Les données chez le nouveau-né, le nourrisson, le très jeune enfant et l'enfant sont présentées sous forme de fourchettes de valeurs moyennes.
Cl = Clairance ; Vdss = volume de distribution à l'état d'équilibre ; t1/2β = demi-vie dans la phase d'élimination.
La liaison aux protéines est de 75 % chez le nouveau-né et augmente chez l'enfant jusqu'à 85 %.
Les données de pharmacocinétique sur l'utilisation de l'alfentanil chez l'enfant sont limitées. L'alfentanil est métabolisé par le CYP 3A4. L'activité du CYP 3A4 est faible chez le nouveau-né et augmente après la naissance pour atteindre 30 à 40% de l'activité chez l'adulte à l'âge de 1 mois ; cette activité augmente ensuite pour atteindre environ 45% à l'âge de 6 mois 80% à l'âge de 12 mois et atteint les niveaux observés chez l'adulte à l'âge de 6 ans.
Insuffisance hépatique
Après administration IV d'une dose unique de 50 µg/kg en 2 minutes, la demi-vie terminale chez les sujets cirrhotiques est significativement plus longue que dans le groupe contrôle (patients avec une fonction hépatique normale). Le volume de distribution reste inchangé. La fraction libre d'alfentanil est augmentée jusqu'à 18,5 % chez les patients cirrhotiques par rapport au groupe contrôle (11,5 %). Cette augmentation de la fraction libre associée à une réduction de la clairance plasmatique de 3,06 mL/min/kg (groupe contrôle) à 1,60 mL chez les sujets cirrhotiques conduit à un effet clinique prolongé et plus prononcé .
Insuffisance rénale
Le volume de distribution et la clairance totale de la fraction libre sont similaires chez les insuffisants rénaux par rapport aux sujets sains. La fraction libre d'alfentanil chez l'insuffisant rénal est augmentée de 12,4 % à 19 % par rapport au groupe contrôle (10,3 % à 11 %). Ceci peut entrainer une augmentation de l'effet clinique de l'alfentanil .
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ÊTRE UTILISÉ dans les cas suivants :
Dépression respiratoire non assistée.
Pneumopathie chronique obstructive.
Myasthénie contre-indiquant l'usage de myorelaxant.
Association aux morphiniques agonistes-antagonistes ou aux morphiniques antagonistes partiels .
Symptômes et signes
Symptomatologie de l'intoxication morphinique se manifestant par une dépression respiratoire, allant d'une bradypnée à l'apnée, accompagnée ou non d'une rigidité musculaire.
Traitement
Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter l'administration d'alfentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l'administration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.
En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique.
Le patient doit être étroitement surveillé, la température corporelle et l'apport hydrique doivent être maintenus. Si l'hypotension est sévère ou si elle est persistante, la possibilité d'une hypovolémie doit être envisagée, et dans ce cas, elle doit être contrôlée par l'administration parentérale de fluide approprié.
Grossesse
En clinique, il n'existe pas de données pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de l'alfentanil lorsqu'il est administré pendant la grossesse . En conséquence, l'utilisation de l'alfentanil ne doit être envisagée au cours de la grossesse qu'après évaluation du rapport bénéfice-risque.
L'utilisation de l'alfentanil IV en fin de grossesse pendant l'accouchement (y compris par césarienne) n'est pas recommandée car ALFENTANIL traverse la barrière placentaire, et peut supprimer la respiration spontanée du nouveau-né. Par analogie avec la morphine et ses dérivés, l'alfentanil est susceptible d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
Si ALFENTANIL est tout de même administré, du matériel de ventilation assistée doit être disponible immédiatement pour la mère et l'enfant en cas de besoin.
Un antimorphinomimétique doit toujours être disponible pour le nouveau-né. Sa demi-vie pouvant être plus courte que celle de l'alfentanil, des administrations répétées de l'antimorphinomimétique pourront être nécessaires.
Allaitement
ALFENTANIL peut être excrété dans le lait maternel. En conséquence, l'allaitement ou l'utilisation de lait maternel exprimé est contre-indiqué pendant les 24 heures suivant l'administration de ALFENTANIL.
Associations contre-indiquées
+ Morphiniques agonistes-antagonistes : nalbuphine, buprénorphine
Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage
+ Morphiniques antagonistes partiels : nalméfène, naltrexone
Risque de diminution de l'effet antalgique.
Associations déconseillées
+ Consommation d'alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicule et l'utilisation des machines.
La consommation concomitante d'alcool avec ALFENTANIL chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Crizotinib
Risque de majoration de la toxicité de l'alfentanil par diminution de son métabolisme et/ou augmentation de sa biodisponibilité par le crizotinib.
+ Oxybate de sodium
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Idélalisib
Augmentation des concentrations plasmatiques d'alfentanil par diminution de son métabolisme hépatique par l'idélalisib.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Cimétidine
Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Adapter la posologie de l'alfentanil en cas de traitement par la cimétidine.
+ Diltiazem, érythromycine, fluconazole
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Adapter la posologie de l'alfentanil en cas de traitement par : diltiazem, érythromycine, fluconazole.
+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, érythromycine, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir, nelfinavir)
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.
Associations à prendre en compte
+ Médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitryptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
Les médicaments tels que les barbituriques, les benzodiazépines, les neuroleptiques, les anesthésiques généraux et autres médicaments sédatifs peuvent majorer la dépression respiratoire due aux opioïdes. Chez les patients ayant reçu des médicaments sédatifs, il peut être nécessaire de réduire la dose de ALFENTANIL par rapport à la dose usuelle.
L'utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec ALFENTANIL chez les patients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort.
En cas d'utilisation de médicaments sédatifs après administration de ALFENTANIL, la dose de ces médicaments doit être réduite. Ceci est particulièrement important après une intervention chirurgicale, car une anesthésie profonde est accompagnée d'une dépression respiratoire marquée, pouvant persister ou se répéter en période post-opératoire. L'administration d'un médicament sédatif, tel qu'une benzodiazépine, durant cette période peut considérablement augmenter le risque de dépression respiratoire.
Concernant l'interaction avec l'alcool, voir le paragraphe « association déconseillée » ci-dessus.
+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (codéine, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, pethidine, rémifentanil, sufentanil, tramadol).
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Antitussifs morphine-like (dextrometorphane, noscapine, pholcodine)
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage
+ Barbituriques
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage
+ Benzodiazépines et apparentés
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage
+ Médicaments sérotoninergiques
La co-administration de l'alfentanil avec un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (IRSS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, situation pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
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