Pharmacodynamique
L'amikacine est un antibiotique de la famille des aminosides.
L'amikacine a un effet bactéricide à la fois sur la prolifération et sur l'état de latence des bactéries. Elle forme une liaison avec les sous-unités 30S des ribosomes bactériens, ce qui entraîne une « fausse lecture » de l'ARNm.
Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamie
La bactéricidie des aminosides est in vitro « concentration-dépendante ». Cette bactéricidie s'accompagne d'un effet post-antibiotique (EPA) prolongé et d'une résistance adaptative à la 1ère dose (diminution de la vitesse de bactéricidie, augmentation des CMI et diminution de la durée de l'EPA).
En termes de pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK/PD), cela se traduit par une efficacité liée à la relation qui existe entre la concentration maximale obtenue après une injection (Cmax) et la CMI pour le germe impliqué.
L'effet thérapeutique est maximal si le ratio Cmax/CMI est ≥ 8 à 10 ; la posologie utilisée doit permettre d'obtenir des pics de concentration plasmatique d'une valeur au moins égale à 8-10 fois la CMI du germe.
La gentamicine étant le plus souvent prescrite en probabiliste (germe et/ou sensibilité non connus), pour atteindre les objectifs de PK/PD, compte tenu des concentrations critiques de gentamicine (concentration critique supérieure à 4 mg/l), le pic plasmatique maximum ciblé est de 30 à 40 mg /l.
Les objectifs de PK/PD restent les mêmes quel que soit le terrain (insuffisant rénal, sujet âgé > 75 ans, obèse, femme enceinte et allaitante).
L'efficacité des aminosides n'est pas influencée par la densité bactérienne (absence d'effet inoculum).
Mécanismes de résistance
Les mécanismes de résistances acquises aux aminosides sont très variés. Les plus fréquents sont d'origine plasmidique, par l'intermédiaire de gènes codant des enzymes qui modifient, de façon variable, les différents aminosides.
Les autres mécanismes de résistance acquise sont l'efflux, une imperméabilité ou une mutation des protéines ribosomales. Ils affectent également de façon variable les différents aminosides. L'enzyme AAC(6')-Ib-cr est le premier capable d'inactiver à la fois les aminosides et les quinolones par acétylation.
La fréquence des résistances acquises impose la réalisation d'un antibiogramme.
La sélection de résistances dans la flore intestinale lors de traitements systémiques est négligeable car ces molécules ne sont pas éliminées par voie digestive.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :
Recommandations EUCAST (version 2.0, 2012-01-01)
Micro-organismes | Sensible | Résistant |
Enterobacteriaceae | S ≤ 8 mg/l | R > 16 mg/l |
Pseudomonas spp. | S ≤ 8 mg/l | R > 16 mg/l |
Acinetobacter spp. | S ≤ 8 mg/l | R > 16 mg/l |
Staphylococcus (S.aureus, staphylocoques à coagulase négative) | S ≤ 8 mg/l | R > 16 mg/l |
Concentrations critiques non liées aux espèces | S ≤ 8 mg/l | R > 16 mg/l |
Spectre d'activité anti-bactérienne
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES |
Aérobies à Gram positif |
Staphylococcus aureus sensible à la méticilline |
Aérobies à Gram négatif |
Aeromonas spp. |
Campylobacter spp. |
Citrobacter freundii |
Citrobacter koseri |
Enterobacter cloacae |
Haemophilus influenzae ($) |
Francisella tularensis |
Klebsiella oxytoca |
Morganella morganii |
Proteus mirabilis |
Proteus vulgaris |
Providencia rettgeri |
Providencia stuartii |
Salmonella enterica |
Serratia liquefaciens |
Shigella spp. |
Yersinia enterocolitica |
Yersinia pseudotuberculosis |
Bactéries atypiques |
Mycobacterium spp. |
ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES RESISTANCE ACQUISE ≥ 10% |
Aérobies à Gram positif |
Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (+) |
Staphylococcus à coagulase négative (+) |
Aérobies à Gram négatif |
Acinetobacter spp. |
A. baumannii |
Enterobacter aerogenes |
Escherichia coli |
Klebsiella pneumoniae |
Pseudomonas aeruginosa |
Serratia marcescens |
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES |
Aérobies à Gram positif |
Enterococcus |
Streptococcus |
S. pyogenes du groupe A |
S. des groupes B, C, G |
S. pneumoniae |
Aérobies à Gram négatif |
Burkholderia cepacia |
Stenotrophomonas maltophilia |
Anaérobies |
Bacteroides spp. |
Clostridium perfringens |
Clostridium difficile |
Prevotella spp. |
Autres |
Chlamydia spp. |
Chlamydophila spp. |
Mycoplasma spp. |
Ureaplasma urealyticum |
($) Espèce naturellement intermédiaire
(+) La prévalence de la résistance bactérienne est ³ 50 % en France.
Associations à d'autres antibiotiques
L'association des aminosides aux bêta-lactamines est synergique in vitro et montre un intérêt dans les modèles animaux en termes d'efficacité et de limitation d'émergence des résistances.
Les aminosides sont utilisés dans le cadre d'une association dans le but de rechercher une synergie bactéricide (essentiellement démontrée in vitro), prévenir l'émergence de résistances et élargir le spectre d'activité du traitement.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - AMIKACINE - voie orale
Absorption:
En cas d'administration orale, l'amikacine n'est pratiquement pas absorbée.
Pharmacocinétique - AMIKACINE - usage parentéral
Distribution
Administration intramusculaire
Chez le sujet aux fonctions rénales normales, une injection IM de 7,5 mg/kg (500 mg chez l'adulte) donne un pic sérique de 20 mg/ml au bout d'une heure.
Administration intraveineuse
L'administration d'une dose de 7,5 mg/kg en perfusion IV continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 mg/ml à la fin de la perfusion.
Chez le volontaire sain, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d'environ 77 mg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 47 mg/ml et 1mg/ml, 1 heure et 12 heures après.
Chez les sujets âgés présentant une clairance moyenne de la créatinine de 64 ml/mn, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 mg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 5,4 mg/ml et 1,3 mg/ml, 12 heures et 24 heures après.
Lors d'études à doses multiples, aucun phénomène d'accumulation n'a été montré chez les sujets à fonction rénale normale ayant reçu des doses uniques et quotidiennes de 15 à 20 mg/kg.
La demi-vie sérique est en moyenne de 2 heures.
Le volume apparent de distribution (VAD) est de 24 litres soit 28 % du poids corporel.
Après injection parentérale, l'amikacine diffuse rapidement dans l'organisme:
On note un passage d'environ 10 à 20 % de la concentration sérique à travers les méninges saines, pourcentage qui peut atteindre 50 % lorsque les méninges sont enflammées.
L'amikacine se retrouve également à des taux thérapeutiques dans la cavité péritonéale, le liquide pleural et les sécrétions bronchiques (10 à 20 % des taux sériques).
La diffusion à travers la barrière placentaire est importante. Des taux atteignant 20 % des taux maternels ont été trouvés dans le sang ftal et dans le liquide amniotique.
La liaison aux protéines est inférieure à 10 %.
Excrétion
L'élimination de l'amikacine se fait essentiellement par voie rénale et sous forme active (filtration glomérulaire). Plus de 90 % de la dose injectée est retrouvée dans les urines de 24 heures. Pour une dose de 7,5 mg/kg, on obtient un taux urinaire d'environ 800 mg/ml dans les urines de 6 heures.
Parallèlement à cette élimination urinaire, il existe une très faible élimination biliaire.
Dialyse: le pourcentage d'extraction par le rein artificiel est de l'ordre de 55 %.
Dosage
Dosage - AMIKACINE - usage parentéral
Solution pour perfusion
AMIKACINE 10 mg/ml, solution pour perfusion doit être administrée exclusivement par perfusion intraveineuse. La durée de perfusion recommandée est de 30 minutes mais peut aller jusqu'à 60 minutes.
Patients dont la fonction rénale est normale
Adultes et adolescents de plus de 12 ans (poids corporel supérieur à 33 kg):
La dose intraveineuse recommandée pour les adultes et adolescents dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min) est de 15 mg/kg de poids corporel/jour. Elle peut être administrée en une seule dose ou divisée en 2 doses égales, à savoir 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures.
La dose quotidienne totale ne peut pas dépasser 1,5 g. En cas d'endocardite et chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administrée deux fois par jour car les données étayant l'administration de la dose quotidienne en une seule fois ne sont pas suffisantes.
Nourrissons, bébés et enfants (poids corporel supérieur à 12,5 kg):
La dose intraveineuse (perfusion intraveineuse lente) recommandée chez les enfants ayant une fonction rénale normale est de 15 à 20 mg/kg/jour. Elle peut être administrée en une dose de 15 à 20 mg/kg une fois par jour ou en doses de 7,5 mg/kg toutes les 12 heures. En cas d'endocardite et chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administrée en deux fois par jour car les données étayant l'administration de la dose quotidienne en une seule fois ne sont pas suffisantes.
Nouveau-nés:
Prématurés:
Volumes de perfusion chez les patients ayant une fonction rénale normale:
| Dose (mg) par kg de poids corporel | |
| | Poids corporel |
| AMIKACINE 10 mg/ml (100 ml = 1000 mg) |
| | 2,5 kg | 5 kg | 10 kg | 12,5 kg | 20 kg | 30 kg | 40 kg | 50 kg | 60 kg | 70 kg | 80 kg | 90 kg | 100 kg | |
| Amikacine (mg) | | | | | | | | | | | | | | |
| 7,5 | 1,88 | 3,75 | 7,50 | 9,38 | 15,00 | 22,50 | 30,00 | 37,50 | 45,00 | 52,50 | 60,00 | 67,00 | 75,00 | ml |
| 15 | 3,75 | 7,50 | 15,00 | 18,75 | 30,00 | 45,00 | 60,00 | 75,00 | 90,00 | 105,00 | 120,00 | 135.,00 | 150,00 |
| 20 | 5,00 | 10,00 | 20,00 | 25,00 | 40,00 | 60,00 | 80,00 | 100,00 | 120,00 | 140,00 | 160,00 | 180,00 | 200,00 | |
L'usage d'une pompe à perfusion garantit un dosage précis d'AMIKACINE 10 mg/ml, solution pour perfusion.
Cette solution est une formulation prête à l'emploi qui ne doit pas être diluée avant l'administration et est destinée à un usage unique.
Pour éviter un surdosage, plus particulièrement chez l'enfant, le dosage le plus approprié devra être choisi.
Recommandations particulières concernant l'administration intraveineuse
Chez les patients pédiatriques, la quantité de diluants utilisée dépendra de la quantité d'amikacine supportée par le patient. Généralement, la solution doit être administrée par perfusion pendant 30 à 60 minutes. Chez les nourrissons, la perfusion doit durer de 1 à 2 heures.
Dose quotidienne maximale:
En cas d'infection mettant la vie du patient en danger, la dose peut être augmentée jusqu'à 1,5 g par jour mais ne doit pas être administrée pendant plus de 10 jours et exclusivement sous surveillance constante. Chez l'adulte, une dose totale de 15 g ne doit pas être dépassée: tout autre traitement par aminoglycosides administré au préalable doit être inclus dans ce calcul.
Etant donné la nécessité d'ajustements de la dose, l'administration d'amikacine en une seule dose quotidienne n'est pas recommandée chez les patients qui présentent une immunité affaiblie, une insuffisance rénale, une mucoviscidose, une ascite ou des brûlures étendues (plus de 20 % de la peau), chez les patients âgés et en cas de grossesse.
Durée du traitement
La durée totale du traitement doit être limitée à 7 à 10 jours, selon la gravité de l'infection. En cas d'infection sévère et compliquée, lorsque le traitement par amikacine excède 10 jours, la pertinence du traitement par amikacine doit être réévaluée car la poursuite éventuelle du traitement nécessitera la surveillance du taux sérique d'amikacine ainsi que des fonctions rénale, auditive et vestibulaire.
Les patients atteints d'infections dues à des germes sensibles doivent répondre au traitement dans un délai de 24 à 48 heures si la posologie recommandée est respectée. En l'absence de réponse clinique en trois à cinq jours, un autre traitement doit être envisagé.
Surveillance de la concentration du médicament
Des échantillons de sang seront prélevés à la fin d'un intervalle de dosage (concentration minimale) et immédiatement après la fin de la perfusion (concentration maximale). La concentration ne doit pas dépasser 30 à 35 mcg/ml 30 minutes et 90 minutes après la perfusion. La concentration minimale ne doit jamais être inférieure à 10 mcg/ml. La surveillance de la concentration plasmatique est fortement recommandée chez les patients insuffisants rénaux.
Dosage chez les patients insuffisants rénaux
Remarque: l'administration de la dose quotidienne d'amikacine en une seule fois n'est pas recommandée chez les patients qui présentent des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min).
En cas d'insuffisance rénale avec un débit de filtration glomérulaire inférieur à 70 ml/minute, une réduction de la dose ou des intervalles de dosage plus longs sont recommandés car une accumulation d'amikacine peut survenir. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose de charge est de 7,5 mg d'amikacine/kg de poids corporel. L'intervalle de dosage pour chaque patient se calcule en multipliant par 9 le taux de créatinine sérique. Par exemple, si la concentration en créatinine est de 2 mg/100 ml, la dose individuelle recommandée (7,5 mg/kg de poids corporel) doit être administrée toutes les 2 x 9 = 18 heures.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et dont la clairance de la créatinine est connue, la dose d'entretien administrée toutes les 12 heures est calculée à l'aide de la formule suivante:
(clairance de la créatinine du patient en ml/minute ÷ clairance de la créatinine normale en ml/minute) x amikacine 7,5 mg/kg de poids corporel.
Les valeurs présentées dans le tableau ci-dessous peuvent servir de repères.
| Clairance de la créatinine | Dose quotidienne d'amikacine | Dose d'amikacine par 12 heures pour un patient de 70 kg | |
| [ml/min] | [mg/kg de poids corporel/jour] | [mg] | |
| 70 | - | 80 | 7,6 | - | 8 | 266 | - | 280 | |
| 60 | - | 69 | 6,4 | - | 7,6 | 224 | - | 266 | |
| 50 | - | 59 | 5,4 | - | 6,4 | 186 | - | 224 | |
| 40 | - | 49 | 4,2 | - | 5,4 | 147 | - | 186 | |
| 30 | - | 39 | 3,2 | - | 4,2 | 112 | - | 147 | |
| 20 | - | 29 | 2,1 | - | 3,1 | 77 | - | 112 | |
| 15 | - | 19 | 1,6 | - | 2,0 | 56 | - | 77 | |
Les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale recevront la moitié de la dose habituelle à la fin de la procédure de dialyse.
Les patients âgés peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus faibles que les jeunes adultes afin d'obtenir une concentration thérapeutique dans le plasma.
L'amikacine est excrétée par voie rénale. La fonction rénale doit être évaluée dès que possible et le dosage doit être ajusté si nécessaire.
Patients obèses
L'amikacine se diffuse mal dans les tissus adipeux. La dose appropriée peut être calculée en se basant sur le poids corporel idéal estimé du patient et en ajoutant 40 % de l'excédent afin de déterminer la dose en mg/kg. La dose doit être ajustée en fonction des résultats de la surveillance de la concentration plasmatique. La dose maximale de 1,5 g par jour ne doit pas être dépassée. La durée du traitement doit être limitée à 7 à 10 jours.
Patients atteints d'ascite
Des doses plus élevées doivent être administrées afin d'obtenir une concentration sérique adéquate, compte tenu de la distribution relativement plus importante dans le compartiment liquidien.
Lyophilisat pour usage parentéral
CHEZ LES SUJETS AUX FONCTIONS RENALES NORMALES
Voie intramusculaire
Mode d'administration:
Le contenu d'un flacon de 250 mg doit être reconstitué dans 2 ml d'eau ppi.
Posologie
Adultes et enfants
15 mg/kg/jour pouvant être répartis en:
15 mg/kg une fois par jour;
7,5 mg/kg deux fois par jour;
5 mg/kg trois.
Nourrissons
15 mg/kg/jour, sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.
Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, par la même posologie quotidienne, de réduire le nombre d'administrations. Classiquement, le nombre d'injection était de 3 par jour, notamment pour les posologies maximales, parfois de 2 par jour. L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injection est de 2 voire 1 seule par jour.
La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne (IM ou perfusion lente):
chez les patients de moins de 65 ans,
chez les patients à fonction rénale normale,
lorsque le traitement n'excède pas 10 jours,
en l'absence de neutropénie,
à l'exclusion des infections à germes Gram positif
pour des infections à germes Gram négatif à l'exclusion des Pseudomonas et des Serratia.
Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q.8 heures).
Dans les autres cas, l'administration biquotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.
Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours; une concentration résiduelle inférieure à 5 μg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.
En cas d'infection gravissime, la dose journalière peut être portée exceptionnellement à 1,50 g chez l'adulte et la surveillance des fonctions rénale et auditive doit être renforcée. D'une façon générale, la dose totale par traitement ne devrait pas dépasser 15 g.
Voie IV (perfusion intraveineuse lente)
L'AMIKACINE NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉE PAR VOIE INTRAVEINEUSE DIRECTE.
Mode d'administration
Le contenu d'un flacon de 250 mg doit être reconstitué dans 2 ml d'eau ppi.
La solution d'amikacine reconstituée doit ensuite être diluée dans une solution de chlorure de sodium isotonique ou une solution de glucose isotonique à 5 %.
Chez l'adulte
La solution d'amikacine sera diluée à raison de 500 mg d'amikacine pour 100 ou 200 ml de solution.
La perfusion devra être administrée durant une période de 1 heure.
Chez le nouveau-né à terme, le nourrisson et l'enfant
Le volume de dilution à utiliser doit permettre l'administration d'une perfusion durant une période:
de 1 ou 2 heures chez le nourrisson et le nouveau-né à terme,
30 minutes à 1 heure chez l'enfant.
Posologie
Adultes et enfants
La dose quotidienne est la même qu'en cas d'administration par la voie IM. Elle est également répartie en 1, 2 ou 3 perfusions.
Nourrissons et nouveau-nés à terme
15 mg/kg/jour, sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique, en cas de durée de traitement dépassant 4 à 5 jours.
Voie sous-cutanée
Le contenu d'un flacon de 250 mg doit être reconstitué dans 2 ml d'eau ppi.
L'amikacine peut être administrée par voie sous-cutanée à la même posologie que pour la voie intramusculaire.
Voie intra-rachidienne
Le contenu d'un flacon de 250 mg doit être reconstitué dans 2 ml d'eau ppi.
L'amikacine peut être administrée par voie intrarachidienne à la posologie de 0,5 mg/kg à raison d'une injection toutes les 48 heures, répétées 3 à 4 fois après stérilisation du liquide céphalorachidien.
CHEZ L'INSUFFISANT RENAL
Il est indispensable de procéder à un ajustement de la posologie, de surveiller de façon régulière les fonctions rénales, cochléaire et vestibulaire et de pratiquer, dans toute la mesure du possible, des dosages sériques de contrôle.
Les valeurs de la créatinine sérique ou de la clairance de la créatinine endogène sont les meilleurs tests pour apprécier l'état de la fonction rénale et procéder à une adaptation de la posologie.
L'une des méthodes proposée est de calculer l'intervalle entre les injections en tenant compte du taux de la créatininémie qui devra être déterminé régulièrement en cours de traitement afin de pouvoir adapter fidèlement la posologie aux variations de la fonction rénale.
Pratiquement, on commencera par une dose de charge de 7,5 mg/kg que l'on répétera, en sachant que l'intervalle de temps T'entre chaque injection sera égal à 3T1/2.
La valeur de T1/2 étant donnée par la relation:
T1/2 (heure) = 0,3 x Cr (mg/l)
par exemple pour une créatininémie à 40 mg/l, on aura:
T1/2 (heure) = 0,3 x 40 = 12 heures
T' = 3 T1/2 = 3 x 12 = 36 heures.
Si T' est supérieur à 40 heures, changer de schéma et faire une demi-dose toutes les T1/2.
Chez l'hémodialysé: après une dose de charge de 5 à 7,5 mg/kg, déterminer les doses à administrer après chaque séance en tenant compte des concentrations sériques.
Poudre et solvant pour solution pour perfusion
Perfusion intraveineuse lente
L'AMIKACINE NE DOIT PAS ETRE ADMINISTREE PAR VOIE INTRAVEINEUSE DIRECTE.
L'amikacine doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium ou de glucosé isotonique à raison de 500 mg pour 200 ml de solution. La perfusion doit être administrée durant une période d'une heure.
En perfusion intraveineuse: l'amikacine est stable pendant 24 heures dans les solutions suivantes:
solution salée isotonique à 0,9 %,
solution glucosée isotonique à 5 %,
solution glucosée à 10 %.
Chez le sujet aux fonctions rénales normales:
Adultes et enfants
15 mg/kg et par jour pouvant être répartis en:
15 mg/kg, une fois par jour
7,5 mg/kg, deux fois par jour
5 mg/kg, trois fois par jour
Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, pour la même posologie quotidienne de réduire le nombre d'administrations. Classiquement, le nombre d'injection était de 3 par jour, notamment pour les posologies maximum, parfois de 2 par jour. L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injection est de 2 voire une seule par jour.
La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne (IM ou perfusion lente),
chez les patients de moins de 65 ans,
chez les patients à fonction rénale normale,
lorsque le traitement n'excède pas 10 jours,
en l'absence de neutropénie,
à l'exclusion des infections à germes Gram positif,
pour des infections à germes Gram négatif, à l'exclusion des Pseudomonas et des Serratia.
Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q. 8 heures).
Dans les autres cas, l'administration bi-quotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.
Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours; une concentration résiduelle inférieure à 5 mg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.
En cas d'infection gravissime, la dose journalière peut être portée exceptionnellement à 1,50 g chez l'adulte, et la surveillance des fonctions rénale et auditive doit être renforcée.
D'une façon générale, la dose totale par traitement ne devrait pas dépasser 15 g.
Chez l'insuffisant rénal:
Il est indispensable de procéder à un ajustement de la posologie, de surveiller de façon régulière, les fonctions rénale, cochléaire et vestibulaire, et de pratiquer, dans toute la mesure du possible, des dosages sériques de contrôle.
Les valeurs de la créatinine sérique ou de la clairance de la créatinine endogène sont les meilleurs tests pour apprécier l'état de la fonction rénale et procéder à une adaptation de la posologie.
L'une des méthodes proposée est de calculer l'intervalle entre les injections en tenant compte du taux de la créatininémie qui devra être déterminé régulièrement en cours de traitement afin de pouvoir adapter fidèlement la posologie aux variations de la fonction rénale.
Pratiquement, on commencera par une dose de charge de 7,5 mg/kg que l'on répétera, en sachant que l'intervalle de temps T' entre chaque injection sera égal à 3 T ½, la valeur de T ½ étant donnée par la relation:
T½ (heure) = 0,3 x Cr mg/l,
Par exemple, pour une créatininémie à 40 mg/l, on aura:
T½ (heure) = 0,3 x 40 = 12 heures,
T' = 3 T½ = 3 x 12 = 36 heures.
Si T' est supérieur à 40 heures, changer de schéma et faire demi-dose toutes les T½.
Chez l'hémodialysé: après une dose de charge de 5 à 7,5 mg/kg, déterminer les doses à administrer après chaque séance, en tenant compte des concentrations sériques.
Poudre et solvant pour solution injectable
CHEZ LES SUJETS AUX FONCTIONS RENALES NORMALES
Voie intramusculaire:
Adultes et enfants
15 mg/kg et par jour pouvant être répartis en:
15 mg/kg une fois par jour,
7,5 mg/kg deux fois par jour,
5 mg/kg trois fois par jour.
Nourrissons
15 mg/kg/jour, sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.
Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, par la même posologie quotidienne, de réduire le nombre d'administrations. Classiquement, le nombre d'injection était de 3 par jour, notamment pour les posologies maximales, parfois de 2 par jour. L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injection est de 2 voire 1 seule par jour.
La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne(IM ou perfusion lente):
chez les patients de moins de 65 ans,
chez les patients à fonction rénale normale,
lorsque le traitement n'excède pas 10 jours,
en l'absence de neutropénie,
à l'exclusion des infections à germes Gram positif,
pour des infections à germes Gram négatif à l'exclusion des Pseudomonas et des Serratia.
Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q.8 heures).
Dans les autres cas, l'administration biquotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.
Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours; une concentration résiduelle inférieure à 5 mg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.
Voie IV (Perfusion intraveineuse lente):
L'amikacine doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium ou de glucosé isotonique à raison de 500 mg pour 200 ml de solution.
La perfusion doit être administrée durant une période d'une heure.
En perfusion intraveineuse: l'amikacine est stable pendant 24 heures dans les solutions suivantes:
solution salée isotonique à 0,9 %,
solution glucosée isotonique à 5 %,
solution glucosée à 10 %.
Adultes et enfants
La dose quotidienne est la même qu'en cas d'administration par la voie IM. Elle est également répartie en 1, 2 ou 3 perfusions.
Nourrissons et nouveau-nés à terme
15 mg/kg/jour, sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.
En cas d'infection gravissime, la dose journalière peut être portée exceptionnellement à 1,50 g chez l'adulte et la surveillance des fonctions rénale et auditive doit être renforcée.
D'une façon générale, la dose totale par traitement ne devrait pas dépasser 15 g.
L'AMIKACINE NE DOIT PAS ETRE ADMINISTREE PAR VOIE INTRAVEINEUSE DIRECTE.
Voie sous-cutanée:
L'amikacine peut être administrée par voie sous-cutanée à la même posologie que pour la voie intramusculaire.
Voie intrarachidienne:
L'amikacine peut être administrée par voie intrarachidienne à la posologie de 0,5 mg/kg à raison d'une injection toutes les 48 heures, répétées 3 à 4 fois après stérilisation du liquide céphalorachidien.
CHEZ L'INSUFFISANT RENAL
Il est indispensable de procéder à un ajustement de la posologie, de surveiller de façon régulière les fonctions rénales, cochléaire et vestibulaire et de pratiquer, dans toute la mesure du possible, des dosages sériques de contrôle.
Les valeurs de la créatinine sérique ou de la clairance de la créatinine endogène sont les meilleurs tests pour apprécier l'état de la fonction rénale et procéder à une adaptation de la posologie.
L'une des méthodes proposée est de calculer l'intervalle entre les injections en tenant compte du taux de la créatininémie qui devra être déterminé régulièrement en cours de traitement afin de pouvoir adapter fidèlement la posologie aux variations de la fonction rénale.
Pratiquement, on commencera par une dose de charge de 7,5 mg/kg que l'on répétera, en sachant que l'intervalle de temps T' entre chaque injection sera égal à 3T½.
La valeur de T½ étant donné par la relation:
T½ (heure) = 0,3 x Cr (mg/l)
Par exemple pour une créatininémie à 40 mg/l, on aura:
T½ (heure) = 0,3 x 40 = 12 heures
T' = 3T½ = 3 x 12 = 36 heures
Si T' est supérieur à 40 heures, changer de schéma et faire une demi-dose toutes les T½.
Chez l'hémodialysé: après une dose de charge de 5 à 7,5 mg/kg, déterminer les doses à administrer après chaque séance en tenant compte des concentrations sériques.
Indications
Indications - AMIKACINE - usage systémique
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'amikacine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections à bacilles Gram négatifs définis comme sensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.
L'association de l'amikacine avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques, en particulier dans leurs manifestations:
rénales, urologiques et génitales,
septicémiques et endocardiques,
méningées (en y adjoignant un traitement local),
respiratoires,
cutanées (staphylococcie cutanée maligne de la face),
articulaires.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Contre-indications
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas:
d'allergie aux antibiotiques de la famille des aminosides,
d'administration simultanée avec d'autres aminosides ,
de myasthénie.
Effets indésirables
Effets indésirables - AMIKACINE - usage systémique
Néphrotoxicité: ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés, ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés, des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.
Ototoxicité: ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléo-vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée de traitement, une insuffisance rénale préexistante, ou par des associations à des produits ototoxiques.
Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt du traitement.
Surdosage
En cas de surdosage ou de réactions toxiques, une hémodialyse ou une dialyse péritonéale permettra une élimination accélérée de l'amikacine.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité ftales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.
En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléo-vestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.
Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.
Allaitement
Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ Aminosides
En cas d'administration simultanée, risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité.
Associations déconseillées
+ Polymyxines (voie parentérale)
Addition des effets néphrotoxiques
Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.
+ Toxine botulique
Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme).
Utiliser un autre antibiotique.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Céfalotine
L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée. Surveillance de la fonction rénale.
+ Curarisants
Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.
Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.
+ Diurétiques de l'anse: bumétanide, furosémide
Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques des aminosides (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).
Association possible, sous surveillance de l'état d'hydratation, des fonctions rénales et cochléovestibulaires et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'aminoside.
Associations à prendre en compte
+ Aminosides
En cas d'administration successive, risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité, risque d'ototoxicité cumulative (voie locale ou voie générale).
+ Amphotéricine B
Risque accru de néphrotoxicité.
+ Ciclosporine, tacrolimus
Augmentation de la créatininémie plus importante que sous immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances)
+ Organoplatines: carboplatine (à doses élevées), cisplatine, oxaliplatine (par extrapolation)
Addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
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