Pharmacodynamique
Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique.
L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques tels que le ralentissement idéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dans l'ajustement des doses efficaces.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - AMITRIPTYLINE - voie orale
Absorption
La biodisponibilité de l'amitriptyline est variable d'un sujet à l'autre (de 25 à 50% environ). En raison d'un effet de premier passage hépatique important, la biodisponibilité de l'amitriptyline est réduite après administration par voie orale d'environ 50 % par rapport à l'administration parentérale.
Distribution
Le volume de distribution est élevé et varie de 7 à 22 l/kg. La clairance plasmatique de l'amitriptyline, calculée après administration intraveineuse, est de 0,75 l/min.
L'amitriptyline passe la barrière hémato-encéphalique et vraisemblablement dans le lait maternel.
Liaison aux protéines plasmatiques:
La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 90%.
Demi-vie d'élimination:
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'amitriptyline varie d'un sujet à l'autre: elle est comprise entre 22 et 40 heures.
Métabolisme
Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques: captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique:
la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min)
la quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.
Le métabolite principal (pour 40%) de l'amitriptyline est la nortriptyline, composé actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère. L'hydroxylation de ces deux molécules donne naissance à d'autres métabolites actifs. Leur inactivation se fait par glucuro-ou sulfoconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.
Elimination
80% des conjugués hydrosolubles sont excrétés dans l'urine et 20% dans les fèces. Moins de 1% de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée.
Relation concentration-activité
La fourchette thérapeutique communément retenue se situe entre 120 et 250 ng/ml pour la somme amitriptyline/nortriptyline. En pratique courante, le dosage plasmatique n'est pas nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique. Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels le monitoring des concentrations plasmatiques peut être souhaitable:
les patients à risque: sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique, rénale, enfant... ,
les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effets indésirables sont marqués ou encore polymédiqués .
Populations à risque
sujet âgé: le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.
insuffisants hépatiques et rénaux: il convient de diminuer la posologie de l'amitriptyline.
Pharmacocinétique - AMITRIPTYLINE - usage parentéral
En évitant l'effet important de premier passage hépatique, la biodisponibilité de l'amitriptyline par voie parentérale est environ doublée par rapport à celle d'une administration par voie orale.
Distribution
Le volume de distribution est élevé et varie de 7 à 22 l/kg. La clairance plasmatique de l'amitriptyline, calculée après administration intraveineuse, est de 0.75 l/min.
L'amitriptyline passe la barrière hémato-encéphalique et vraisemblablement dans le lait maternel.
Liaison aux protéines plasmatiques:
La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 90%.
Demi-vie d'élimination:
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'amitriptyline varie d'un sujet à l'autre: elle est comprise entre 22 et 40 heures.
Métabolisme
Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques: captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique:
la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min)
la quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.
Le métabolite principal (pour 40%) de l'amitriptyline est la nortriptyline, composé actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère. L'hydroxylation de ces deux molécules donne naissance à d'autres métabolites actifs.
Leur inactivation se fait par glucuro-ou sulfoconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.
Elimination
80% des conjugués hydrosolubles sont excrétés dans l'urine et 20% dans les fèces. Moins de 1% de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée.
Relation concentration-activité
La fourchette thérapeutique communément retenue se situe entre 120 et 250 ng/ml pour la somme amitriptyline/nortriptyline.
En pratique courante, le dosage plasmatique n'est pas nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique. Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels le monitoring des concentrations plasmatiques peut être souhaitable:
les patients à risque: sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique, rénale, enfant... ,
les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effets indésirables sont marqués ou encore polymédiqués .
Populations à risque
sujet âgé: le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.
insuffisants hépatiques et rénaux: il convient de diminuer la posologie de l'amitriptyline.
Dosage
Dosage - AMITRIPTYLINE - voie orale
Solution buvable gouttes
Réservé à l'adulte et l'enfant à partir de 16 ans.
Utiliser le dosage adapté de comprimés ou la forme solution en fonction de la dose journalière prescrite.
Posologie
Dépression
La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 75 à 150 mg par jour.
La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg mais elle peut être adaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces.
En psychiatrie infantile, la dose quotidienne efficace est inférieure ou égale à 1 mg/kg de poids corporel (soit une goutte par kilo).
Douleurs neuropathiques périphériques de l'adulte
Le traitement doit débuter à faibles doses: 12,5 mg à 25 mg par jour pendant une semaine. La dose est ensuite progressivement augmentée par paliers de 12,5 mg à 25 mg toutes les semaines selon la tolérance.
La posologie est individuelle, elle varie de 50 à 150 mg par jour et doit tenir compte des traitements analgésiques associés.
Sujet âgé:
Le traitement sera initié à posologie faible, c'est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimale recommandée . L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique: les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusions).
Insuffisants hépatiques et rénaux:
Il convient de diminuer la posologie .
Mode d'administration
Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent une seule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci.
La prise la plus importante peut être donnée le soir pour faciliter le sommeil.
Le traitement par antidépresseur est symptomatique.
Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.
DEPRESSION
Posologie
La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 75 à 150 mg par jour.
La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg mais elle peut être adaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces.
Population pédiatrique
En psychiatrie infantile, la dose quotidienne efficace est inférieure ou égale à 1 mg/kg de poids corporel.
Mode d'administration
Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent une seule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci.
La prise la plus importante peut être donnée le soir pour faciliter le sommeil.
Durée de traitement
Le traitement par antidépresseur est symptomatique.
Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.
DOULEURS NEUROPATHIQUES PERIPHERIQUES DE L'ADULTE
Posologie
Le traitement doit débuter à faibles doses: 12,5 mg à 25 mg par jour pendant une semaine. La dose est ensuite progressivement augmentée par paliers de 12,5 mg à 25 mg toutes les semaines selon la tolérance.
La posologie est individuelle, elle varie de 50 à 150 mg par jour et doit tenir compte des traitements analgésiques associés.
Populations à risque
Sujet âgé:
Le traitement sera initié à posologie faible, c'est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimale recommandée . L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique: les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusions).
Insuffisants hépatiques et rénaux:
Il convient de diminuer la posologie .
Population pédiatrique
ENURESIE: (à partir de 6 ans)
La posologie varie en fonction de l'âge, la dose quotidienne étant administrée au coucher; selon la dose, on pourra avoir recours à la forme gouttes:
enfant de 6 à 10 ans: 10 à 20 mg par jour,
enfant de 11 à 16 ans: 25 à 50 mg par jour.
Les posologies préconisées sont faibles par rapport à celles utilisées dans la dépression. La sédation est mise à profit en administrant le médicament le soir au coucher, et l'effet anticholinergique périphérique constitue un avantage dans cette indication.
Dosage - AMITRIPTYLINE - usage parentéral
Solution injectable
DEPRESSION
Perfusion intraveineuse (ou injection intra-musculaire):
Le traitement d'attaque est initié en milieu hospitalier (pour la voie IV) jusqu'à amélioration.
Débuter le traitement à doses progressives pendant une semaine, pour atteindre une posologie maximale de 2 ampoules par jour (soit 50 à 100 mg par jour.
DOULEURS NEUROPATHIQUES PERIPHERIQUES DE L'ADULTE
Le traitement doit débuter à faibles doses: 12,5 mg à 25 mg par jour pendant une semaine. La dose est ensuite progressivement augmentée par paliers de 12,5 mg à 25 mg toutes les semaines selon la tolérance.
La posologie est individuelle, elle varie de 50 à 150 mg par jour et doit tenir compte des traitements analgésiques associés.
Sujet âgé:
Le traitement sera initié à posologie faible, c'est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimale recommandée .
L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique: les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusions).
Insuffisants hépatiques et rénaux:
Il convient de diminuer la posologie .
Mode d'administration
DEPRESSION
Pour la voie IV, administrer en perfusion intraveineuse lente (2 heures 30 à 3 heures) 1 à 2 ampoules diluées dans 250 à 500 ml de soluté isotonique.
Laisser le malade alité environ une heure après la fin de la perfusion.
L'amélioration une fois obtenue, remplacer chaque ampoule par deux comprimés dosés à 50 mg (dose équivalente).
Le traitement par antidépresseur est symptomatique.
Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.
Indications
Indications - AMITRIPTYLINE - usage systémique
Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
Douleurs neuropathiques périphériques de l'adulte.
Enurésie nocturne de l'enfant dans le cas où toute pathologie organique a été exclue.
Contre-indications
Risque connu de glaucome par fermeture de l'angle.
Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques.
Infarctus du myocarde récent.
Association aux IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide) et au sultopride .
Effets indésirables
Effets indésirables - AMITRIPTYLINE - usage systémique
Ils découlent pour la plupart des propriétés pharmacologiques des antidépresseurs imipraminiques.
Liés aux effets périphériques de la molécule: ils sont habituellement bénins et cèdent le plus souvent à la poursuite du traitement ou à une réduction de la posologie.
effet anticholinergique (par ordre de fréquence décroissante): sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l'accommodation, tachycardie, sueurs, troubles de la miction et éventuellement rétention urinaire;
effet adrénolytique: hypotension orthostatique, impuissance.
Liés aux effets centraux:
fréquemment observée: somnolence ou sédation (effet antihistaminique), plus marquée en début de traitement;
beaucoup plus rares: tremblements, crises convulsives sur terrain prédisposé, états confusionnels transitoires, syndrome sérotoninergique (en association).
Liés à la nature même de la maladie dépressive :
levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire;
inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques;
réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques;
manifestations paroxystiques d'angoisse.
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par AMITRIPTYLINE ou peu après son arrêt .
Les antidépresseurs imipraminiques peuvent également entraîner :
prise de poids,
troubles de la conduction ou du rythme (avec des doses élevées), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (fréquence donnée),
troubles endocriniens: hypertrophie mammaire, galactorrhée,
bouffées de chaleur
réactions cutanées allergiques,
dysarthrie,
hépatites cytolytiques ou cholestatiques exceptionnelles,
troubles hématologiques: hyperéosinophilie, leucopénie, agranulocytose, thrombopénie,
syncope.
Effet de classe :
Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.
Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus par des thérapeutiques adjuvantes ou correctrices, voire une réduction de la posologie.
Affections oculaire :
Sécheresse oculaire (fréquence indéterminée).
Surdosage
En cas de surdosage volontaire ou accidentel, on observe des manifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement troubles de la conduction conditionnant la gravité de l'intoxication), ainsi qu'un renforcement des symptômes anticholinergiques, éventuellement un état confusionnel ou un coma (parfois retardé). Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le malade dans un service spécialisé et de faire évacuer le produit ingéré.
La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales notamment cardiaques et respiratoires pendant au moins cinq jours.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, les résultats des études épidémiologiques menées sur des effectifs restreints de femmes semblent exclure, à ce jour, un risque malformatif particulier pour l'imipramine ou l'amitriptyline.
Chez les nouveau-nés de mères traitées au long cours par de fortes posologies d'antidépresseurs imipraminiques ont été décrits des signes d'imprégnation atropinique: hyperexcitabilité, distension abdominale, ileus méconial, retard à l'émission du méconium, difficulté de la mise en route de l'alimentation, tachycardies, troubles neurologiques..., et des cas de détresse respiratoire.
En conséquence:
la grossesse est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement antidépresseur, administré, si possible, en monothérapie,
le risque tératogène, s'il existe, semble faible,
si possible, il est souhaitable de diminuer les posologies en fin de grossesse en raison des effets atropiniques de ces antidépresseurs,
il semble justifié d'observer une période de surveillance des fonctions neurologiques et digestives du nouveau-né.
Allaitement
Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible; néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
Médicaments atropiniques
Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc.
Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.
Médicaments abaissant le seuil épileptogène
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, le bupropion, le tramadol.
Syndrome sérotoninergique:
Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessité l'hospitalisation voire entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d'ordre:
psychiques (agitation, confusion, hypomanie,),
végétatifs (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma),
moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
digestifs (diarrhée).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome
Associations contre-indiquées
+ IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique
Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par l'antidépresseur sérotoninergique, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitement par l'IMAO.
+ Sultopride:
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Clonidine, guanfacine
Décrit pour désipramine et imipramine.
Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine ou de la guanfacine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).
+ IMAO sélectifs A (moclobémide, toloxatone)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
+ Linézolide
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueur, confusion voire coma.
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite.
Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
+ Sympathomimétiques alpha et bêta: adrénaline, noradrénaline, dopamine pour action systémique par voie parentérale.
Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Adrénaline (voie bucco dentaire ou sous cutanée)
Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.
Limiter l'apport, par exemple: moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l'adulte.
+ Inhibiteurs sélectifs de la re-capture de la sérotonine: (citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline).
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur imipraminique avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables.
En cas d'association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.
+ Sympathomimétiques alpha et bêta: adrénaline pour action hémostatique locale par injections sous-cutanée et gingivale.
Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée de l'adrénaline dans la fibre sympathique).
Limiter l'apport, par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.
+ Thioridazine
Risque d'augmentation des effets indésirables de l'amitriptyline, par diminution de son métabolisme hépatique par la thioridazine.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'amitriptyline pendant le traitement par thioridazine.
Associations à prendre en compte
+ Antihypertenseurs
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effets additifs).
+ Baclofène
Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
+ Guanéthidine
Diminution de l'effet antihypertenseur de la guanéthidine (inhibition de son entrée dans la fibre sympathique, site d'action).
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