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Apixaban


Apixaban - l' est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur xa.


Apixaban - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Apixaban - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
APIXABAN
Numéro CAS:
503612-47-3
Formule brute:
C25H25N5O4
Nomenclature de l'UICPA:
1-(4-Метоксифенил)-7-оксо-6-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]-4,5-дигидропиразоло[5,4-c]пиридин-3-карбоксамид

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Apixaban - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
apixaban
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
apixaban
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
apixaban
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Апиксабан
Pharmacopée américaine
apixaban
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
apixabanum
Pharmacopée chinoise
阿哌沙班


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé

Pharmacodynamique

L'apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. L'apixaban ne nécessite pas d'antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique. L'apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l'activité de la prothrombinase. L'apixaban n'a pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, l'apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L'efficacité antithrombotique de l'apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux.
Effets pharmacodynamiques :Les effets pharmacodynamiques de l'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du facteur Xa). Du fait de l'inhibition du facteur Xa, l'apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l'INR et le temps de céphaline activé (TCA). Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, l'apixaban réduit l'ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.
L'apixaban a également démontré une activité anti-FXa évidente par la réduction de l'activité enzymatique du facteur Xa dans de multiples kits anti-FXa commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le dosage par la méthode chromogénique Rotachrom® Heparin. L'activité anti-FXa montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban. La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-FXa est approximativement linéaire sur une large gamme de doses d'apixaban.
Le tableau 3 ci-dessous présente l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-facteur Xa attendues pour chaque indication. Chez les patients traités par apixaban en prévention des ETEV à la suite d'une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,6 fois des niveaux au pic et à la vallée. Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire traités par apixaban en prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et à la vallée. Chez les patients traités par apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic et à la vallée.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - APIXABAN - voie orale

Absorption :La biodisponibilité absolue de l'apixaban est d'environ 50 % pour des doses allant jusqu'à 10 mg. L'apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L'absorption d'aliments n'a pas d'effet sur l'ASC ou la Cmax de l'apixaban à une dose de 10 mg. L'apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas.L'apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l'exposition proportionnelles à la dose jusqu'à des doses orales de 10 mg. A des doses ≥ 25 mg, l'apixaban montre une absorption limitée avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d'exposition à l'apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et interindividuelle respectivement de ~ 20 % CV (coefficient de variation) et ~ 30 % CV.Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en suspension dans 30 mL d'eau, l'exposition était comparable à l'exposition après l'administration orale de 2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la Cmax et l'ASC étaient plus basses de 21 % et 16 %, respectivement par rapport à l'administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La réduction de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.Après administration d'un comprimé d'apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 mL de dextrose à 5 % et administré par une sonde nasogastrique, l'exposition était similaire à celle observée dans d'autres essais cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d'apixaban en comprimé. Étant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d'apixaban, les résultats de biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d'apixaban.
Distribution :La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 87 % chez l'homme. Le volume de distribution (Vd) est d'environ 21 litres.
Métabolisme et élimination :Les voies d'élimination de l'apixaban sont multiples. Environ 25 % de la dose administrée chez l'homme est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles.L'excrétion rénale de l'apixaban compte pour environ 27 % de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et non cliniques.La clairance totale de l'apixaban est d'environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d'environ 12 heures.Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. L'apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. Le composé principal est l'apixaban inchangé, retrouvé dans le plasma humain, avec absence de métabolites actifs circulants. L'apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Insuffisance rénale :L'insuffisance rénale n'a pas affecté les pics de concentration de l'apixaban. Il a été observé un lien entre l'augmentation de l'exposition à l'apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques de l'apixaban (ASC) ont été augmentées respectivement de 16, 29 et 44 %, par rapport aux individus ayant une clairance de la créatinine normale. L'insuffisance rénale n'a pas d'effet évident sur la relation entre la concentration plasmatique de l'apixaban et l'activité anti-FXa.Chez les sujets atteints d'une maladie rénale au stade terminal, l'ASC de l'apixaban était augmentée de 36 % par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu'une dose unique de 5 mg d'apixaban était administrée immédiatement après l'hémodialyse. L'hémodialyse commencée deux heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'apixaban diminuait de 14 % l'ASC de l'apixaban chez ces patients, ce qui correspond à une clairance de l'apixaban par la dialyse de 18 mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d'apixaban.
Insuffisance hépatique :Dans une étude comparant 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A score 5 [n = 6] et score 6 [n = 2]) et 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B score 7 [n = 6] et score 8 [n = 2]), à 16 volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l'apixaban 5 mg n'ont pas été altérées chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. Les modifications de l'activité anti-facteur Xa et de l'INR ont été comparables chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains.
Sujets âgés :Les patients âgés (65 ans ou plus) ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées que les patients jeunes, avec des valeurs d'ASC moyenne supérieures d'environ 32 % et aucune différence sur la Cmax.
Sexe :L'exposition à l'apixaban a été supérieure d'environ 18 % chez les femmes que chez les hommes.
Origine ethnique et race :Les résultats de l'étude de phase I n'ont montré aucune différence perceptible entre la pharmacocinétique de l'apixaban chez les sujets Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et les Noirs/Afro-américains. Les observations de l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients traités par l'apixaban ont été généralement cohérentes avec les résultats des études de phase I.
Poids corporel :Comparé à l'exposition à l'apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg a été associé à une exposition inférieure de 30 % et un poids < 50 kg a été associé à une exposition supérieure de 30 %.
Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique :Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique de l'apixaban et plusieurs critères d'évaluation PD (activité anti-FXa, INR, TQ, TCA) a été évalué après administration d'une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Le rapport entre la concentration plasmatique de l'apixaban et l'activité anti-facteur Xa a été le mieux décrit par un modèle linéaire. Le rapport PK/PD observé chez les patients a été cohérent avec celui établi chez les volontaires sains.

Indications

Indications - APIXABAN - usage systémique
Comprimé à 2,5 mg :
  • Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Comprimés à 2,5 mg et à 5 mg :
  • Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).
  • Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP), et prévention de la récidive de TVP et d'EP chez l'adulte .

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote d'APIXABAN. Un surdosage d'apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l'origine du saignement recherchée. L'initiation d'un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale ou la transfusion de plasma frais congelé, doit être envisagée.Dans les études cliniques contrôlées, l'administration orale d'apixaban à des sujets sains à des doses allant jusqu'à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg une fois par jour pendant 3 jours) n'a pas entraîné d'effets indésirables cliniquement pertinents.Chez des sujets sains, l'administration de charbon activé 2 et 6 heures après l'administration d'une dose de 20 mg d'apixaban a réduit l'ASC moyenne de l'apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et n'a eu aucun impact sur la Cmax. La demi-vie moyenne de l'apixaban a diminué de 13,4 heures, lorsque l'apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon activé a été administré 2 et 6 heures après l'apixaban. Par conséquent, l'administration de charbon activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d'une administration accidentelle d'apixaban.Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler un saignement engageant le pronostic vital, l'administration d'un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra être envisagée. La réversion des effets pharmacodynamiques d'APIXABAN, tels que démontrés par les modifications du test de génération de thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base 4 heures après le début d'une perfusion de 30 minutes d'un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n'y a aucune expérience clinique de l'utilisation d'un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les personnes ayant reçu APIXABAN. Actuellement, l'utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par apixaban n'est pas documentée. Un nouveau dosage et titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement.Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs.L'hémodialyse diminue de 14 % l'ASC de l'apixaban chez les sujets atteints d'une maladie rénale au stade terminal (MRST) lors de l'administration orale d'une dose unique de 5 mg d'apixaban. Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d'apixaban.

Grossesse/Allaitement

Grossesse :Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. L'utilisation de l'apixaban pendant la grossesse n'est pas recommandée.
Allaitement :Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'excrétion de l'apixaban ou de ses métabolites dans le lait maternel.
Les données disponibles chez l'animal indiquent que l'apixaban passe dans le lait. Chez le rat, il a été observé un rapport élevé entre le plasma maternel et le lait (d'environ 8 pour la Cmax et 30 pour l'ASC), peut-être en raison d'un transport actif dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise concernant la poursuite de l'allaitement ou l'interruption/la suspension du traitement par l'apixaban.
Fertilité :Les études réalisées chez l'animal avec l'apixaban n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité .

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