L'apomorphine est un stimulant direct des récepteurs de la dopamine et même si elle présente des propriétés agonistes des récepteurs D1 et D2, elle ne partage les voies de transport ou métaboliques de la lévodopa.
Même si chez les animaux de laboratoire, l'administration d'apomorphine supprime la fréquence de décharge des cellules nigro-stratiales et, si à faibles doses, elle produit une réduction de l'activité locomotrice (censée représenter l'inhibition pré-synaptique de la libération de dopamine endogène), son effet sur les troubles moteurs du parkinsonien semble liée à une action sur les récepteurs post-synaptiques. Cet effet biphasique s'observe également chez l'homme.
Pharmacocinétique - APOMORPHINE - usage parentéral
Après une injection sous-cutanée d'apomorphine, la pharmacocinétique correspond à un modèle à deux compartiments, avec une demi-vie de distribution de 5 (±1,1) minutes et une demi-vie d'élimination de 33 (±3,9) minutes. La réponse clinique est bien corrélée aux concentrations d'apomorphine dans le liquide céphalo-rachidien ; la distribution de la substance active est la mieux décrite par un modèle à deux compartiments. L'apomorphine est absorbée rapidement et complètement à partir du tissu sous-cutané, ce qui explique l'apparition rapide des effets cliniques (4 à 12 minutes) et la durée d'action brève (environ 1 heure) s'explique par sa disparition rapide. Le métabolisme de l'apomorphine fait appel à la glucuro-conjugaison et la sulfono-conjugaison pour au moins dix % du total ; aucune autre voie n'a été décrite.
Dosage - APOMORPHINE - usage parentéral
Solution pour perfusion
Sélection des patients candidats au traitement par APOMORPHINE
Les patients chez qui le traitement par APOMORPHINE est indiqué doivent pouvoir reconnaître les symptômes annonciateurs de la phase « off » et être capables de se faire leurs injections ou disposer d'un aide-soignant capable de faire les injections à leur place si nécessaire. Chez les patients traités par l'apomorphine, l'administration de dompéridone doit généralement débuter au moins deux jours avant le début du traitement. La dose de dompéridone doit être ajustée à la dose minimale efficace et le traitement arrêté dès que possible. Avant la décision d'instaurer le traitement par dompéridone et apomorphine, les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT doivent être évalués soigneusement chez chaque patient afin de s'assurer que le bénéfice est supérieur au risque . Le traitement par l'apomorphine doit être instauré dans un service spécialisé. Le patient doit être surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Parkinson (par exemple un neurologue). Le traitement du patient par lévodopa, seule ou en association avec d'autres agonistes dopaminergiques, doit être ajusté avant le début du traitement par APOMORPHINE. |
Adultes
Mode d'administration
APOMORPHINE 5 mg/ml, solution pour perfusion se présente sous la forme d'une solution pré-diluée destinée à être utilisée par voie sous-cutanée sans dilution préalable et est administré par perfusion continue sous-cutanée par mini-pompe et/ou pousse-seringue (cf. Le produit n'est pas destiné à être utilisé pour des injections intermittentes.
L'apomorphine ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.
Ne pas utiliser la solution si elle est devenue verte. La solution doit être inspectée visuellement avant usage. N'utiliser que les solutions translucides, incolores ou légèrement jaune et exemptes de particules.
Posologie
Perfusion continue
Les patients ayant montré une bonne réponse en période « on » en début de traitement, mais dont le contrôle demeure globalement insatisfaisant par les injections intermittentes, ou bien ayant besoin d'injections fréquentes et nombreuses (plus de 10 par jour), peuvent démarrer ou passer à une perfusion sous-cutanée continue par mini-pompe ou par pousse-seringue comme décrit ci-dessous :
Le choix d'utiliser soit une mini-pompe soit un pousse-seringue ainsi que les réglages des dosages doivent être déterminés par le médecin en accord avec les besoins particuliers du patient.
Détermination de la dose optimale
La dose optimale pour les perfusions continues doit être déterminée de la façon suivante : commencer la perfusion continue au rythme de 1 mg d'apomorphine (0,2 ml) par heure, augmenter tous les jours selon la réponse du patient. Les augmentations de vitesse de perfusion ne doivent pas dépasser 0,5 mg par heure par intervalle de 4 heures minimum. Les vitesses de perfusion peuvent être comprises entre 1 mg et 4 mg par heure (0,2 ml et 0,8 ml) équivalent à 0,015 à 0.06 mg/kg/heure. Les perfusions ne doivent être administrées que pendant les heures de veille. Des perfusions 24 heures sur 24 ne sont pas recommandées à moins que le patient ne rencontre de graves difficultés pendant la nuit. Il ne semble pas y avoir de tolérance au traitement tant qu'il est interrompu au minimum 4 heures pendant la nuit. Dans tous les cas, il convient de changer de site d'injection toutes les 12 heures.
Les patients peuvent avoir besoin de compléter leur perfusion continue par des bolus intermittents avec la pompe, selon les directives du médecin.
Une réduction de la posologie des autres agonistes dopaminergiques peut être envisagée pendant la perfusion continue.
Mise en place du traitement
La dose appropriée est établie individuellement par titration en fonction de la réponse du patient.
La posologie optimale d'apomorphine varie d'un patient à l'autre, mais une fois établie, elle reste relativement constante pour un patient donné.
Précautions pour la poursuite du traitement
La dose quotidienne de APOMORPHINE est très variable d'un patient à l'autre, généralement entre 3 et 30 mg.
Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale d'apomorphine de 100 mg par jour.
Dans les études cliniques il a été possible de réduire dans une certaine mesure la dose de lévodopa ; cette diminution varie considérablement selon les patients et doit être réalisée avec précaution sous le contrôle d'un médecin expérimenté.
Une fois le traitement établi, chez certains patients on peut réduire progressivement le traitement par dompéridone voire le supprimer complètement, sans vomissements ni hypotension, pour un petit nombre uniquement.
Enfants et adolescents
APOMORPHINE est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans .
Sujets âgés
Les sujets âgés constituent une population importante de patients atteints de la maladie de Parkinson et une proportion importante des sujets inclus dans les études cliniques d'apomorphine. La prise en charge des patients âgés traités par apomorphine ne diffère de celle des patients plus jeunes. Une attention particulière est toutefois recommandée chez ces patients lors de l'instauration du traitement en raison des risques d'hypotension orthostatique.
Insuffisance rénale
Un schéma posologique similaire à celui recommandé pour les adultes et les sujets âgés peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale .
Sélection de patients candidats au traitement par APOMORPHINE 10 mg/ml solution injectable en cartouche
Les patients chez qui le traitement par APOMORPHINE est indiqué doivent pouvoir reconnaître les symptômes annonciateurs de la phase off' et être capables de se faire leurs injections ou disposer d'un aide-soignant capable de faire les injections à leur place si nécessaire.
Chez les patients traités par l'apomorphine, l'administration de dompéridone doit généralement débuter au moins deux jours avant le début du traitement. La dose de dompéridone doit être ajustée à la dose minimale efficace et le traitement arrêté dès que possible. Avant la décision d'instaurer le traitement par dompéridone et apomorphine, les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT doivent être évalués soigneusement chez chaque patient afin de s'assurer que le bénéfice est supérieur au risque .
Le traitement par l'apomorphine doit être instauré dans un service spécialisé. Le patient doit être surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Parkinson (par exemple un neurologue). Le traitement du patient par lévodopa, seule ou en association avec d'autres agonistes dopaminergiques, doit être ajusté avant le début du traitement par APOMORPHINE.
Adultes
Mode d'administration
APOMORPHINE est utilisée par voie sous-cutanée avec injection de bolus intermittents en utilisant uniquement le stylo D-mine.
Les patients et les soignants doivent recevoir des instructions détaillées pour la préparation et l'injection de doses, avec une attention particulière à l'utilisation correcte du stylo de dosage nécessaire (voir la notice d'utilisation fournie avec le stylo). Il existe des différences entre le stylo de dosage de ce produit et d'autres produits à base d'apomorphine sur le marché. Par conséquent, quand un patient a reçu un stylo particulier et est formé à l'utilisation de celui-ci, le passage à un autre stylo doit être accompagné d'une nouvelle formation sous la supervision d'un professionnel de la santé.
Tout air restant dans la cartouche doit être retirée avant utilisation (voir mode d'emploi du stylo de dosage).
L'apomorphine ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.
Ne pas utiliser la solution si elle est devenue verte. La solution doit être inspectée visuellement avant usage. N'utiliser que les solutions translucides, incolores ou légèrement jaune et exemptes de particules.
Détermination de la dose optimale
La dose appropriée est établie individuellement par titration en fonction de la réponse du patient. Le programme suivant est proposé :
Injecter 1 mg de chlorhydrate d'apomorphine (0,1 ml), soit environ 15-20 mcg/kg, par voie sous-cutanée pendant une phase hypokinétique ou « off », évaluer la réponse motrice après une période d'observation de 30 minutes.
En cas d'absence de réponse ou de réponse inadéquate, injecter une seconde dose de 2 mg de chlorhydrate d'apomorphine (0,2 ml) par voie sous-cutanée, puis observer le patient pendant 30 minutes supplémentaires pour déceler une réponse.
La dose peut être augmentée avec des injections croissantes en respectant un intervalle d'au moins quarante minutes entre les injections successives, jusqu'à l'obtention d'une réponse motrice satisfaisante.
Mise en place du traitement
Après la détermination de la dose appropriée, dès les premiers signes d'épisode « off », on peut administrer une injection sous-cutanée unique dans le bas de l'abdomen ou dans la partie externe de la cuisse. On ne peut pas exclure que chez un même patient, l'absorption diffère en fonction du site d'injection. En conséquence, le patient doit être observé au cours de l'heure suivante afin de déterminer la qualité de sa réponse au traitement. On peut alors procéder à une modification de la dose en fonction de sa réponse.
La posologie optimale d'apomorphine varie d'un patient à l'autre, mais une fois établie, elle reste relativement constante pour un patient donné.
Précautions pour la poursuite du traitement
La dose quotidienne de APOMORPHINE est très variable d'un patient à l'autre, généralement 3 et 30 mg en 1 à 10 injections, et parfois jusqu'à 12 injections par jour.
Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale d'apomorphine de 100 mg par jour et de 10 mg par heure pour les injections de bolus individuelles.
Le stylo D-Mine qui est nécessaire à l'administration de APOMORPHINE n'est pas adapté pour les patients nécessitant des doses supérieures à 6 mg/bolus.
Dans les études il a été possible de réduire dans une certaine mesure la dose de lévodopa ; cette diminution varie considérablement selon les patients et doit être réalisée avec précaution sous le contrôle d'un médecin expérimenté.
Une fois le traitement, établi, chez certains patients on peut réduire progressivement le traitement par dompéridone voire le supprimer complètement, sans vomissements ou hypotension, pour un petit nombre uniquement.
Enfants et adolescents
APOMORPHINE est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans .
Sujets âgés
Les sujets âgés constituent une population importante de patients atteints de la maadie de Parkinson et une proportion importante des sujets inclus dans les études cliniques d'apomorphine. La prise en charge des patients âgés, traités, par apomorphine ne diffère pas de celle des patients plus jeunes. Une attention particulière est toutefois recommandée chez ces patients lors de l'instauration du traitement en raison des risques d'hypotension orthostatique.
Insuffisance rénale
Un schéma posologique similaire à celui recommandé pour les adultes et les sujets âgés peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale .
Indications
Indications - APOMORPHINE - usage systémique
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson : traitement des fluctuations motrices invalidantes (phénomène on-off') persistant malgré un traitement avec des doses adaptées d'un traitement antiparkinsonien par voie orale.
Contre-indications
Dépression respiratoire, démence, psychose ou insuffisance hépatique.
Un traitement à l'apomorphine n'est pas indiqué pour les patients ayant une réaction « on » à la lévodopa accompagnée de dyskinésies ou dystonies sévères.
Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
En association avec l'ondansetron .
Effets indésirables
Effets indésirables - APOMORPHINE - usage systémique
Très fréquent : (≥1/10)
Fréquent : (≥1/100 à <1/10)
Peu fréquent : (≥1/1000 à <1/100)
Rare : (≥1/10 000 à <1/1000)
Très rare : (<1/10 000)
Fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique | Peu fréquents : Des cas d'anémie hémolytique et de thrombocytopénie ont été signalés chez les patients traités à l'apomorphine. Rares : Des cas d'éosinophilie sont apparus dans certains cas rares pendant le traitement par apomorphine. |
Affections du système immunitaire | Rares : En raison de la présence de métabisulfite de sodium, des réactions allergiques (comprenant l'anaphylaxie et le bronchospasme) peuvent survenir. |
Affections psychiatriques | Très fréquent : Hallucinations Fréquents : Des affections neuropsychiatriques (comprenant des épisodes de confusion légère et passagère et des hallucinations visuelles) ont été observées durant le traitement par apomorphine. Fréquence indéterminée : Troubles du contrôle des impulsions : Des problèmes de jeu pathologique, de libido augmentée, d'hypersexualité, de dépenses ou d'achats compulsifs, des orgies alimentaires et un appétit compulsif peuvent parfois être observés chez les patients traités aux agonistes dopaminergiques comme l'apomorphine Agressivité, agitation. |
Affections du système nerveux | Fréquents : Au début du traitement, une sédation transitoire avec chaque dose d'apomorphine peut être rapportée; elle disparaît habituellement après quelques semaines de traitement. L'apomorphine peut entraîner une somnolence. Vertiges/étourdissements ont été aussi rapportés. Peu fréquents : L'apomorphine peut induire une dyskinésie pendant les périodes « on » qui, dans certains cas, peut être sévère, et dans certains cas rares, même déboucher sur l'arrêt du traitement. L'apomorphine est associée à des épisodes d'endormissement soudain. Fréquence indéterminée : Syncope |
Affections vasculaires | Peu fréquents : Des cas d'hypotension orthostatique sont rarement observés et sont généralement passagers (cf. |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquents : Des cas de bâillements ont été rapportés pendant le traitement à l'apomorphine Peu fréquents : Des cas de difficultés respiratoires ont été rapportés. |
Affections gastro-intestinales | Fréquents : Nausées et vomissements, en particulier lors de la première initiation du traitement à l'apomorphine, résultant généralement de l'omission de la domperidone (cf. |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Peu fréquents : Des cas d'éruptions locales et généralisées ont été rapportés. |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquents : La plupart des patients présentent des réactions au site d'administration, en particulier lorsque le produit est administré en continu. Ces réactions peuvent comprendre des nodules sous-cutanés, des cas d'induration, des érythèmes, une sensibilité et le panniculitis. Différentes autres réactions locales (comme des irritations, des démangeaisons, des ecchymoses et des douleurs) peuvent également être rencontrées. Peu fréquents : Des cas de nécrose et d'ulcération du site d'administration ont été rapportés. Fréquence indéterminée : Des cas d'dèmes périphériques ont été rapportés. |
Investigations | Fréquence indéterminée : Des tests de Coombs positifs ont été rapportés chez les patients recevant un traitement à l'apomorphine. |
Surdosage
Il n'existe que peu d'expérience clinique de surdosage à l'apomorphine lorsque le produit est administré par cette voie d'administration. Les symptômes de surdosage peuvent être traités empiriquement comme cela est suggéré ci-dessous :
Des vomissements excessifs peuvent être traités avec par la dompéridone.
La dépression respiratoire peut être traitée par la naloxone.
Hypotension : prendre des mesures appropriées, par exemple relever les pieds du lit.
La bradycardie peut être traitée par l'atropine.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Vu l'âge de la population traitée, une grossesse est improbable. Données de sécurité précliniques). Le risque dans l'espèce humaine n'a pas été établi.
L'apomorphine doit être utilisée avec précaution chez la femme enceinte ou en âge de procréer.
Allaitement
Le passage de l'apomorphine dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement est à éviter pendant le traitement par l'apomorphine.
Interactions avec d'autres médicaments
Les patients sélectionnés pour un traitement par apomorphine sont pratiquement tous traités par d'autres médicaments pour leur maladie de Parkinson. Au début du traitement par apomorphine, il convient de surveiller l'apparition d'effets indésirables inhabituels ou de potentialisation de l'effet thérapeutique.
Les neuroleptiques peuvent avoir un effet antagoniste avec l'apomorphine. Il existe une interaction potentielle entre la clozapine et l'apomorphine, cependant la clozapine peut être utilisée pour réduire les symptômes de complications neuropsychiatriques.
Si des neuroleptiques doivent être utilisés chez les patients atteints de maladie de Parkinson traités par agonistes dopaminergiques, on doit envisager une réduction progressive de la dose d'apomorphine en cas d'administration par minipompe et/ou un pousse-seringue (des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l'arrêt brutal des dopaminergiques).
Les effets possibles de l'apomorphine sur les concentrations plasmatiques d'autres médicaments n'ont pas été étudiés. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque l'apomorphine est associée à d'autres médicaments, notamment ceux dont le spectre thérapeutique est proche.
Antihypertenseurs et médicaments agissant sur le système cardiaque
Même si le traitement est associé à un traitement au dompéridone, l'apomorphine peut potentialiser les effets antihypertenseurs de ces médicaments
Il est recommandé d'éviter l'association d'apomorphine avec d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT.
Des cas d'hypotensions sévère et de perte de conscience ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante d'apomorphine avec l'ondansetron, par conséquent, l'utilisation concomitante d'apomorphine et d'ondansetron est contre-indiquée.
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