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Azathioprine


Azathioprine - le mécanisme d'action précis de l'azathioprine n'est pas élucidé.


Azathioprine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Azathioprine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
AZATHIOPRINE
Numéro CAS:
446-86-6
Formule brute:
C9H7N7O2S
Nomenclature de l'UICPA:
6-(3-methyl-5-nitro-imidazol-4-yl)sulfanyl-7H-purine

6-[(3-methyl-5-nitro-4-imidazolyl)thio]-7H-purine

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Composés chimiques

AZATHIOPRINE
Numéro CAS:
446-86-6
Formule brute:
C9H7N7O2S
Nomenclature de l'UICPA:

6-(3-methyl-5-nitro-imidazol-4-yl)sulfanyl-7H-purine

6-[(3-methyl-5-nitro-4-imidazolyl)thio]-7H-purine

AZATHIOPRINE SODIUM
Numéro CAS:
55774-33-9
Formule brute:
C9H6N7O2S.Na

Azathioprine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
azathioprine
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
azathioprine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
azathioprine
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Азатиоприн
Pharmacopée américaine
azathioprine
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
azatioprina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
azathioprine
- Ph.Eur.
Pharmacopée internationale
azathioprinum
Pharmacopée chinoise
硫唑嘌呤
Pharmacopée mexicaine
azathioprine
- MXP
Pharmacopée de Yougoslavie
azathioprine
azathioprine


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé sécable
  • poudre pour solution injectable

Pharmacodynamique

Le mécanisme d'action précis de l'azathioprine n'est pas élucidé.
L'azathioprine est comme la 6-mercaptopurine, un antimétabolite intervenant au niveau enzymatique du métabolisme des purines en inhibant la biosynthèse des nucléotides normaux entrant dans la constitution des acides nucléiques.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - AZATHIOPRINE - voie orale

L'azathioprine est le dérivé nitro-imidazole de la 6-mercaptopurine. L'azathioprine administré par voie orale est rapidement et presque complètement absorbé. Le taux plasmatique maximal est atteint 2 heures après l'administration orale.
L'azathioprine est rapidement dégradé dans le sang en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthylnitroimidazole dont le mécanisme d'action n'est pas clairement défini. La 6-mercaptopurine est convertie dans la cellule en thiopurines dont l'acide thio-inosinique est le plus actif.
Après administration orale, la demi-vie de l'azathioprine se situe en moyenne entre 30 minutes et 1 heure et la demi-vie de la 6- mercaptopurine, entre 1 et 2 heures.
L'élimination est urinaire sous forme, principalement, d'acide thio-urique inactif. L'azathioprine et ses métabolites passent dans le lait maternel et traversent la barrière placentaire.

Pharmacocinétique - AZATHIOPRINE - usage parentéral

Distribution
La distribution du 6-MP est relativement uniforme dans tous les tissus de l'organisme à l'exception du cerveau. Les concentrations de 6-MP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après administration IV ou orale de 6-MP.
Environ 30 % de l'azathioprine est liée aux protéines.
Biotransformation
L'azathioprine est rapidement dégradée in vivo par la glutathion-S-transférase en 6-MP et en fraction méthyl-nitro-imidazole. La 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est largement métabolisé par 3 voies enzymatiques compétitives, de plusieurs étapes, en métabolites actifs et inactifs. Ces voies sont la voie de la XO, entrainant la formation d'acide thiourique, métabolite inactif éliminé dans les urines ; la voie de la TPMT entrainant la méthylation de la 6-MP et la formation ultérieure des métabolistes 6-MMPN ; et la voie de l'HPRT, impliquant également l'IMPDH et conduisant après de nombreuses étapes à la formation des métabolites 6-TGN, principaux métabolites porteurs de l'activité pharmacologique de l'azathioprine.
Les autres enzymes impliquées dans la formation de métabolites actifs et inactifs sont les suivantes : guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forme les TGN) et inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). L'azathioprine elle-même est aussi métabolisée par l'aldéhyde oxydase pour former la 8-hydroxy-azathioprine qui peut être active. De nombreux autres métabolites inactifs sont formés via d'autres voies.
Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)
L'activité de la TPMT est inversement liée à la concentration de thioguanine nucléotide (6-TGN) dérivé de la 6-MP dans les globules rouges, les concentrations les plus élevées de thioguanine nucléotide entraînant de plus grandes réductions des numérations des globules blancs et des neutrophiles. Les personnes avec déficit en TPMT développent des concentrations intracellulaires hautement cytotoxiques de thioguanine nucléotide
Il existe une corrélation phénotype-génotype pour la TPMT, soit entre l'activité enzymatique TPMT d'un patient et le profil allélique qu'il possède. Ainsi les patients homozygote sauvage (environ 90% des sujets), porteurs de deux allèles sauvages, ont une activité TPMT élevée. Les patients hétérozygotes (environ 10% des sujets), porteurs d'un variant allélique et d'un allèle sauvage, ont un déficit partiel en TPMT, avec une activité enzymatique intermédiaire. Enfin, les patients homozygotes mutés ou hétérozygotes composites (environ 0.6% des sujets), porteurs de deux variants alléliques, ont un déficit complet en TPMT, avec une activité enzymatique très faible ou indétectable.
Actuellement, trois allèles, TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C, représentent environ 90-95 % des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens ayant un déficit d'activité en TPMT.
Par ailleurs, un groupe représentant jusqu'à 15% des sujets présente une activité très élevée de la TPMT, sans rationnel génétique clairement identifié. Des tests phénotypiques permettent de déterminer le taux de nucléotides thiopuriques (6-TGN et 6-MMPN) ou l'activité de la TPMT dans les globules rouges et peuvent également être informateurs pour la surveillance des patients .
Élimination
Après administration orale de 100 mg de 35S-, 50 % de la radioactivité était excrétée dans l'urine sur 24 heures et 12 % dans les fèces après 48 heures. Dans l'urine, le principal métabolite était le métabolite oxydé inactif, l'acide thiourique. Moins de 2 % de la dose était excrétée dans l'urine sous forme d'azathioprine ou de 6-MP. Chez des volontaires sains, la vitesse de captation était élevée, avec une clairance totale supérieure à 3 l/min. On ne dispose pas de données sur la clairance rénale et la demi-vie de l'azathioprine. La clairance rénale et la demi-vie de la 6-MP valent respectivement 191 ml/min/m² et 0,9 h.
La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été identifiée dans le colostrum et le lait maternel des femmes traitées par azathioprine.
Populations spéciales
Personnes âgées
Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur des patients âgés .
Population pédiatrique avec surpoids
Dans une étude clinique américaine, 18 enfants (âgés de 3 à 14 ans) ont été répartis pour moitié dans deux groupes, selon un rapport poids/hauteur supérieur ou inférieur au 75e percentile. Chaque enfant était sous traitement d'entretien par 6-MP, et la posologie était calculée sur base de la surface corporelle. L'ASC0-∞ moyenne de la 6-MP dans le groupe supérieur au 75e percentile était 2,4 fois inférieure à celle du groupe inférieur au 75e percentile. Les enfants considérés en surpoids peuvent donc nécessiter des doses d'azathioprine situées dans le haut de la plage posologique, et une étroite surveillance de la réponse au traitement est recommandée .
Insuffisance rénale
Des études sur l'azathioprine n'ont montré aucune différence des paramètres pharmacocinétiques de la 6-MP chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés d'un rein. Comme on ne dispose que de peu de données sur les métabolites actifs de l'azathioprine en cas d'insuffisance rénale, il convient d'envisager une réduction de la posologie chez les insuffisants rénaux .
L'azathioprine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45 % des métabolites radioactifs éliminés par 8 heures de dialyse.
Insuffisance hépatique
Une étude avec l'azathioprine a été menée sur trois groupes de patients transplantés rénaux : patients sans maladie hépatique, patients avec insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et patients avec insuffisance hépatique et cirrhose. L'étude a montré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois supérieure chez les patients avec insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et six fois plus élevée chez les patients avec insuffisance hépatique et cirrhose, par rapport aux patients exempts de maladie hépatique. Il convient donc d'envisager une diminution de la posologie chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique .

Dosage

Dosage - AZATHIOPRINE - voie orale
Comprimé pelliculé
Il est conseillé de prendre ce médicament au cours des repas, afin d'éviter les troubles gastro-intestinaux.
La posologie et la durée du traitement sont variables suivant les indications.
A titre indicatif:
Transplantations d'organes: dose d'attaque jusqu'à 5 mg/kg/jour puis dose d'entretien de 1 à 4 mg/kg/jour en fonction de la tolérance clinique et hématologique du patient.
Sauf contre-indication formelle, le traitement sera poursuivi indéfiniment même à faible dose, l'arrêt du traitement, même après plusieurs années, exposant à des risques de rejet en quelques semaines.
Maladies auto-immunes: la dose d'attaque n'excède habituellement pas 3 mg/kg/jour et la dose d'entretien est habituellement comprise entre 1 et 3 mg/kg/jour. Si aucune amélioration n'est constatée après 6 mois de traitement, l'arrêt du médicament devra être envisagé.
Insuffisant rénal - Insuffisant hépatique - Sujet âgé: il est recommandé d'utiliser les posologies minimales préconisées ci-dessus.
Dosage - AZATHIOPRINE - usage parentéral
Poudre pour solution injectable
L'azathioprine injectable doit être utilisée UNIQUEMENT quand la voie orale est inutilisable, et doit être arrêtée dès que la voie orale est tolérée.
Posologie
Transplantation d'organe – Adultes :
La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (généralement sans dépasser 150 mg/j) et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient d'attendre au moins 2 semaines entre chaque changement de posologie.
Affections du système immunitaire – Adultes :
Maladies dysimmunitaires en dehors de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (sans dépasser 150 mg/j) en fonction de l'état clinique en cours, de la réponse individuelle du patient, et de la tolérance hématologique.
La posologie d'entretien sera réduite au minimum compatible avec le maintien de l'efficacité. Si aucune amélioration de l'état du patient n'intervient dans un délai de 6 mois, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : La dose recommandée est de 2 à 2,5 mg/kg/jour. Le délai de l'apparition de la réponse clinique est en moyenne de 2 à 3 mois mais peut aller jusqu'à 6 mois.
Population pédiatrique
Les posologies sont similaires aux posologies chez l'adulte.
Population pédiatrique avec surpoids
Les enfants considérés en surpoids peuvent nécessiter des doses situées dans le haut de la plage posologique ; une étroite surveillance de la réponse au traitement est donc recommandée .
Personnes âgées
L'expérience de l'administration d'azathioprine aux personnes âgées est limitée. Bien que les données disponibles ne montrent pas d'incidence d'effets indésirables supérieure chez les patients âgés par rapport aux autres patients traités par azathioprine, il est conseillé de surveiller étroitement les fonctions hépatique et rénale, et d'envisager une réduction de la posologie en cas d'atteinte hépatique ou rénale .
Insuffisance rénale
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avec insuffisance rénale .
Insuffisance hépatique
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avec insuffisance hépatique .
Interactions médicamenteuses
L'association d'azathioprine avec des inhibiteurs de xanthine oxydases comme l'allopurinol est strictement contre-indiquée. .
Patients avec déficit en TPMT
• Chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT (activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convient de réduire la posologie initiale d'azathioprine à 30-70% de la posologie standard soit une posologie initiale de 1-1,5 mg/kg/j. La posologie doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient d'attendre entre 2 et 4 semaines entre chaque changement de posologie.
• Chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT (activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygote muté/hétérozygote composite), il convient de préférer un autre traitement non thiopurinique. Si l'azathioprine devait être utilisée chez ces patients, la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard, 3 fois par semaine. Il convient d'attendre entre 4 et 6 semaines entre chaque changement de posologie.
Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par l'azathioprine . Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 . Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en oeuvre d'un traitement par l'azathioprine. Dans tous les cas, une étroite surveillance dela numération sanguine est nécessaire.
Modalités de reconstitution et de dilution :
Il faut toujours prendre des précautions lors de la manipulation d'azathioprine injectable .
Mode d'administration par voie injectable
L'azathioprine reconstituée selon les instructions est une solution très irritante de pH 10-12. Quand la solution reconstituée est diluée selon les instructions , le pH de la solution résultante est de 8,0 à 9,5 (plus la solution est diluée, plus le pH est bas).
Quand la dilution de l'azathioprine injectable n'est pas praticable, la solution reconstituée doit être injectée lentement sur une durée d'au moins une minute et suivie de l'injection d'au moins 50 ml d'une des solutions de perfusion recommandées .
Il faut prendre soin d'éviter une injection périveineuse qui pourrait provoquer des lésions tissulaires.
En cas d'extravasation, la perfusion sera interrompue immédiatement et si nécessaire, replacée à distance.

Indications

Indications - AZATHIOPRINE - usage systémique
Transplantation d'organes: prévention du rejet du greffon en association avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunodépresseurs.
Maladies dysimmunitaires: traitement du lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde sévère, hépatite chronique active, purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique acquise auto-immune, dermatomyosite, polymyosite, périartérite noueuse, pemphigus vulgaire, maladie de Crohn et rectocolite hémorragique. AZATHIOPRINE est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes.

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:
antécédent d'hypersensibilité connue à l'azathioprine. Une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine doit faire suspecter la possibilité d'une hypersensibilité à l'azathioprine.
allergie à l'un des excipients
pendant l'allaitement.

Effets indésirables

Effets indésirables - AZATHIOPRINE - usage systémique
Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature hématologique:
leucopénie, thrombopénie, anémie, macrocytose, mégaloblastose et hypoplasie médullaire. Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l'arrêt du traitement.
Plus rarement peuvent survenir:
troubles gastro-intestinaux: nausées et vomissements, diarrhée sévère
manifestations d'hypersensibilité: elles se traduisent habituellement par de la fièvre associée le plus souvent à des vertiges, arthralgies, vomissements, frissons, myalgies, éruption cutanée, pancréatite, hépatite, troubles du rythme, pneumopathie, hypotension, altération de la fonction rénale. Ces manifestations imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement
rares cas de maladie hépatique veino-occlusive fatale, décrits en majorité chez les patients transplantés, traités de façon chronique par l'azathioprine
cholestase et altération de la fonction hépatique, habituellement réversibles à l'arrêt du traitement
alopécie réversible dans la majorité des cas
diminution de la résistance aux infections notamment en cas d'association avec des corticostéroïdes chez des patients transplantés.

Surdosage

Symptômes
Syndrome infectieux, ulcérations buccales, ecchymoses et hémorragies sont les signes principaux d'un surdosage lié à une dépression médullaire, maximale habituellement après 9 à 14 jours. Cette symptomatologie traduit plutôt un surdosage chronique qu'un surdosage aigu.
Un seul cas a été publié à la suite de l'absorption accidentelle d'une dose unique de 7,5 g d'azathioprine. Ce surdosage massif s'est traduit par une symptomatologie discrète et rapidement réversible: nausées, vomissements, diarrhées dans les 6 à 8 heures après l'absorption, leucopénie, élévation modérée de la SGOT et de la bilirubinémie et légère altération de la fonction rénale.
Traitement
Le traitement sera symptomatique avec lavage gastrique. Une dialyse peut être effectuée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'azathioprine est tératogène chez l'animal.
Dans l'espèce humaine, des centaines d'observations de grossesses exposées permettent d'écarter, à ce jour, l'hypothèse d'un risque malformatif de l'azathioprine sur le fœtus.
Toutefois, en raison des données de toxicologie préclinique, et si la pathologie maternelle permet de l'envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où le suivi à long terme des enfants de mères traitées est insuffisant.
Allaitement
La 6-mercaptopurine a été identifiée au niveau du colostrum et du lait de femmes traitées par l'azathioprine. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant être exclus, l'allaitement est contre-indiqué chez la femme traitée par azathioprine.

Interactions avec d'autres médicaments

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Allopurinol
Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave (surdosage majoré par diminution du catabolisme hépatique des antimétabolites).
Diminuer les doses d'antimétabolites des 2/3 ou des ¾.
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine, tacrolimus
Immunodépression excessive avec risque de lymphome.
+ Vaccins vivants atténués
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

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