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Aztréonam


Aztréonam - l' est une bêta-lactamine monocyclique de la famille monobactame.


Aztréonam - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Aztréonam - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
AZTREONAM
Numéro CAS:
78110-38-0
Formule brute:
C13H17N5O8S2
Nomenclature de l'UICPA:
2-[(Z)-[1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfo-azetidin-3-yl]amino]-2-oxo-ethylidene]amino]oxy-2-methyl-propanoic acid

2-[(Z)-[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid

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Composés chimiques

AZTRÉONAM
Dénomination commune internationale:
AZTREONAM
Numéro CAS:
78110-38-0
Formule brute:
C13H17N5O8S2
Nomenclature de l'UICPA:

2-[(Z)-[1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfo-azetidin-3-yl]amino]-2-oxo-ethylidene]amino]oxy-2-methyl-propanoic acid

2-[(Z)-[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid

AZTRÉONAM DE LYSINE
Dénomination commune internationale:
AZTREONAM LYSINE
Numéro CAS:
827611-49-4
Formule brute:
C13H17N5O8S2.C6H14N2O2
OPEN-RING DESULFATED AZTREONAM
Numéro CAS:
102586-36-7
Formule brute:
C13H19N5O6S
DESULFATED AZTREONAM
Numéro CAS:
102579-59-9
Formule brute:
C13H17N5O5S
AZTREONAM ETHYL ESTER
Numéro CAS:
102579-57-7
Formule brute:
C15H21N5O8S2

Aztréonam - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
aztreonam
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
aztréonam
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
aztreonam
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Азтреонам
Pharmacopée américaine
aztreonam
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
aztreonam
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
aztreonamum
Pharmacopée chinoise
氨曲南


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • poudre et solution pour usage parentéral
  • poudre et solvant pour solution pour inhalation
  • poudre pour solution injectable IM - IV

Pharmacodynamique

L'aztréonam est une bêta-lactamine monocyclique de la famille Monobactame.
SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S £ 4 mg/l et R > 32 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories
Fréquence de résistance acquise en France (> 10 %) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram négatif
Branhamella catarrhalis
Citrobacter freundii
20 – 30 %
Citrobacter koseri
Enterobacter
20 – 40 %
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella
0 – 20 %
Morganella morganii
Neisseria
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia
Pseudomonas aeruginosa
20 – 40 %
Salmonella
Serratia
Shigella
Yersinia
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter baumannii
Alcaligenes xylosoxidans
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Anaérobies
Cocci à Gram positif

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - AZTRÉONAM - usage parentéral

Absorption
Aztréonam, du fait de sa résorption intestinale pratiquement nulle, (< 1 %) est administré par voie parentérale.
La résorption musculaire, après injection intramusculaire, est voisine de 100 %.
Distribution
Concentrations sériques chez le sujet sain :
Voie intramusculaire : après injection de 1 g, le pic sérique atteint au bout d'une heure, est de 46 mcg/ml. Les taux sériques restent supérieurs à 4 mcg/ml pendant huit heures et à 1 mcg/ml pendant douze heures.
Voie intraveineuse : après injection de 1 g et de 2 g, les concentrations sériques respectives sont de 125 et 242 mcg/ml dès la 5ème minute. Huit heures après, les taux sériques respectifs sont de : 3 et 6 mcg/ml. Douze heures après une perfusion courte de 1 à 2 g, les taux résiduels sont respectivement de l'ordre de 0,9 et 1,8 mcg/ml, excédant encore les CMI 90 de la plupart des Enterobacteries, Neisseria et Haemophilus.
Une heure après une injection I.M., I.V. d'une même dose les concentrations sériques sont comparables puis diminuent suivant des pentes similaires.
L'administration de doses réitérées toutes les huit heures pendant 7 jours n'entraîne pas d'accumulation sérique.
Demi-vie plasmatique
1,7 heure en moyenne (1,6 à 2 heures) indépendamment de la dose et de la voie d'administration.
Diffusion humorale et tissulaire :
L'aztréonam diffuse dans tous les secteurs de l'organisme (liquides biologiques et tissus).
CONCENTRATIONS EXTRAVASCULAIRES D'AZTREONAM APRES UNE DOSE PARENTERALE UNIQUE
Liquides biologiques ou tissus corporels
Dose (g)
Voie
Nombre d'heures après injection
Concentration moyenne (mcg/ml ou mcg/g)
Liquides biologiques
Salive
1
IV
0,5
0,2
Bile
1
IV
2
39
Liquide interstitiel
1
IV
1
20
Sécrétion bronchique
2
IV
4
5
Liquide céphalo-rachidien
(méningites enflammées)
2
IV
0,9 - 4,3
3
Liquide péricardique
2
IV
1
33
Liquide pleural
2
IV
1,1 - 3,0
51
Liquide synovial
2
IV
0,8 - 1,9
83
Liquide amniotique
1
IV
6 - 8
2
Liquide péritonéal
2
IV
6 - 8
12 à 90
Tissus
Cordage valvulaire
2
IV
0,9 - 1,6
22
Endomètre
2
IV
0,7 - 1,9
9
Trompes de Fallope
2
IV
0,7 - 1,9
12
Myomètre
2
IV
0,7 - 1,9
11
Ovaire
2
IV
0,7 - 1,9
13
Prostate
1
IM
0,8 - 3,0
8
Sternum
2
IV
1
6
Fémur
2
IV
1,0 - 2,1
16
Muscle squelettique
2
IV
0,3 - 0,7
16
Peau
2
IV
0,0 - 1,0
25
Tissu graisseux
2
IV
1,3 - 2,0
5
Vésicule biliaire
2
IV
0,8 - 1,3
23
Foie
2
IV
0,9 - 2,0
47
Côlon
2
IV
0,8 - 1,9
12
Poumon
2
IV
1,2 - 2,1
22
Rein
2
IV
2,4 - 5,6
67
Liaison aux protéines plasmatiques
56 %.
Biotransformation
L'aztréonam est faiblement métabolisé. 87 % sont éliminés par le rein et en faible proportion par la bile sous forme inchangée ; les métabolites sont inactifs.
Elimination
Urine : l'élimination se fait principalement par le rein (60 à 70 % d'une dose intramusculaire ou intraveineuse sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine au cours des huit premières heures).
Fécès : environ 12 % d'une dose unique d'aztréonam marqué sont retrouvés dans les fécès, à la fois sous forme active et inactive.

Pharmacocinétique - AZTRÉONAM - voie inhalée

Absorption :Concentrations dans les expectorations :Il a été observé une variabilité considérable des concentrations d'aztréonam dans les expectorations de chaque patient. A partir des données cumulées des études de phase 3 contrôlées versus placebo, les concentrations moyennes dans les expectorations de 195 patients atteints de mucoviscidose 10 minutes après l'administration d'une dose unique de 75 mg d'aztréonam par inhalation à J0, J14 et J28, ont été respectivement de 726 µg/g, 711 µg/g et 715 µg/g, ce qui montre l'absence d'accumulation de l'aztréonam après des administrations répétées.Concentrations plasmatiques :Il a été observé une variabilité considérable des concentrations d'aztréonam dans le plasma de chaque patient.Une heure après l'administration d'une dose unique de 75 mg d'aztréonam par inhalation (soit à peu près au pic de concentration plasmatique), la concentration plasmatique moyenne chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,59 µg/ml. Les concentrations plasmatiques moyennes au pic à J0, J14 et J28 au cours d'un cycle de traitement par 75 mg d'aztréonam par inhalation 3 fois par jour ont été respectivement de 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml et 0,65 µg/ml, ce qui montre l'absence d'accumulation systémique de l'aztréonam après une administration 3 fois par jour. A titre de comparaison, la concentration sérique de l'aztréonam après administration d'aztréonam injectable (500 mg) est d'environ 54 µg/ml.Les concentrations plasmatiques d'aztréonam des patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 6 ans sont comparables à celles observées chez les enfants âgés de > 6 ans, les adolescents et les adultes.
Distribution : Le taux d'aztréonam lié aux protéines plasmatiques est d'environ 77 % aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
Métabolisme :L'aztréonam est faiblement métabolisé. Le principal métabolite (SQ26,992) est inactif et formé par l'ouverture du cycle bêtalactame due à l'hydrolyse. Des données d'élimination d'étude indiquent qu'environ 10 % de la dose est excrétée sous la forme de ce métabolite.
Élimination :La demi-vie d'élimination sérique de l'aztréonam est d'environ 2,1 heures pour l'administration par inhalation, ce qui est similaire aux valeurs rapportées pour l'aztréonam injectable. Environ 10 % de la dose totale d'aztréonam inhalée est excrétée dans les urines sous forme inchangée, contre 60 à 65 % suite à l'administration intraveineuse d'aztréonam injectable. L'aztréonam absorbé par voie systémique est éliminé à peu près pour moitié par sécrétion tubulaire active et pour moitié par filtration glomérulaire.
Propriétés pharmacocinétiques chez les populations particulières :Âge et sexe :Il n'a été relevé aucun effet cliniquement significatif de l'âge ou du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques de l'aztréonam.Insuffisance rénale et hépatique : Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.Propriétés pharmacocinétiques de l'aztréonam injectable :Les pics de concentration de l'aztréonam sont atteints 1 heure environ après l'administration IM. Après administration de doses uniques identiques par IM ou IV, les concentrations sériques à 1 heure (1,5 heure après le début de la perfusion IV) ont été comparables et les pentes d'élimination sont similaires. La demi-vie sérique de l'aztréonam a été de 1,7 heure en moyenne chez les sujets présentant une fonction rénale normale, quelles que soient la dose et la voie d'administration. Chez les sujets sains, 60-70 % d'une dose unique IM ou IV ont été retrouvés dans les urines dans un délai de 8 heures, l'excrétion urinaire étant pratiquement achevée au bout de 12 heures.Population pédiatrique :Les études contrôlées versus placebo de phase 2 et de phase 3 soumises dans le cadre de l'enregistrement ont permis de comparer les concentrations plasmatiques 1 heure après l'administration de AZTRÉONAM , par âge (6 à 12 ans, 13 à 17 ans, et ≥ 18 ans). Les données de ces études ont révélé des différences minimes dans les concentrations plasmatiques moyennes d'aztréonam entre les groupes d'âge, chez les patients recevant AZTRÉONAM 3 fois par jour.Les données groupées de concentration dans les expectorations provenant des études soumises dans le cadre de l'enregistrement de phase 2 et de phase 3 ont mis en évidence des données en faveur de concentrations moyennes inférieures dans les expectorations des patients âgés de 13 à 17 ans après administration d'une dose de AZTRÉONAM 3 fois par jour. Cependant, toutes les valeurs de concentration moyenne dans les expectorations étaient associées à des écarts-types relativement importants.

Dosage

Dosage - AZTRÉONAM - usage parentéral
Poudre et solution pour usage parentéral
L'aztréonam s'administre par voie intramusculaire ou intraveineuse. Le choix de la posologie et de la voie d'administration dépend de la sensibilité des germes en cause, de la localisation et de la sévérité de l'infection.
La dose maximale recommandée est de 8 g par jour.
Chez le malade ambulatoire la voie intra-musculaire est la plus particulièrement indiquée :
Dans les cystites aiguës ou les infections gonococciques non compliquées à la posologie d'une dose unique de 1 gramme
Dans les infections urinaires hautes et/ou compliquées, à la posologie de 1 gramme deux fois par jour.
Pour les infections sévères, l'aztréonam sera le plus souvent utilisé par voie intraveineuse directe ou perfusion courte. Dans les infections de sévérité limitée, l'aztréonam sera utilisé à une posologie de 2 g à 3 g par jour (1 gramme toutes les 12 à 8 heures).
Dans les infections graves, les infections à Pseudomonas ou à germes de sensibilité intermédiaire, cette posologie pourra être portée à 6 ou 8 grammes maximum par 24 heures en 3 ou 4 injections.
En cas d'infections à germes multiples, l'association avec un antibiotique actif sur les germes Gram positif et/ou les anaérobies, est possible et souhaitable.
Sujet âgé
Les patients âgés ont normalement une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min et recevront donc la dose normalement recommandée. Si la clairance de la créatinine est inférieure à cette valeur, le schéma posologique sera ajusté (voir "insuffisance rénale").
Insuffisance rénale
L'aztréonam étant éliminé principalement par le rein, il est recommandé d'administrer une dose initiale normale et les doses suivantes en se référant au tableau ci-après.
Ajustement posologique recommande
Clairance de la créatinine (ml/min)
Dose (mg)
30 et plus
Dose normale
10 à 30
1/2 dose
Moins de 10
1/4 dose
Malades hémodialysés
1/8 dose après hémodialyse
Chez les malades qui, comme les hémodialysés, ont une clairance de la créatinine correspondant à une insuffisance rénale sévère (< 10 ml/min), une dose de charge de 1 ou 2 g sera donnée au départ, les doses d'entretien seront du quart de la dose initiale, administrées à intervalles fixes de 6, 8 ou 12 heures.
Pour les infections graves, un huitième de la dose initiale sera ajouté après chaque hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Il est recommandé de diminuer la posologie de 20 à 25% en cas de traitements de longue durée chez les patients atteint d'une maladie chronique du foie, en particulier en cas de cirrhose alcoolique associée à une insuffisance rénale.
RECONSTITUTION
L'aztréonam s'administre par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse.
Voie intramusculaire
L'aztréonam sera dissous dans de l'eau pour préparation injectable, aucun agent anesthésique local n'étant nécessaire.
3 ml pour 1 g
Pour une bonne reconstitution, la solution doit être secouée vigoureusement.
Voie Intraveineuse
Injection intraveineuse directe
L'aztréonam 1 g, sera dissous dans 10 ml d'eau pour préparation injectable. La solution sera injectée lentement en 3 à 5 minutes.
Perfusion de 20 à 60 minutes
Après dissolution dans 3 ml d'eau pour préparation injectable, la solution sera diluée dans le soluté de perfusion choisi pour obtenir une dilution de 50 ml à 100 ml par gramme d'aztréonam.
L'injection peut être administrée dans la tubulure de perfusion à condition d'interrompre l'administration d'une éventuelle autre drogue.
COMPATIBILITES
L'aztréonam peut être dilué dans la plupart des solutés de perfusion et en particulier (NaCl 4,5 et 9 pour mille - glucose 5 et 10 % mannitol 5 à 10 %).
L'aztréonam ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ou antibiotiques.
Dans les cas de perfusion simultanée de deux solutions par une tubulure en Y, cesser provisoirement l'administration de l'autre soluté pendant la perfusion d'aztréonam.
Mode d'administration
Voie Intraveineuse.
Voie intramusculaire.

Indications

Indications - AZTRÉONAM - usage systémique
Réservé à l'adulte
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'aztréonam.
Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
1 - Elles sont limitées chez l'adulte :
Infections des voies urinaires hautes et basses compliquées ou non.
Prostatites aiguës.
Urétrites gonococciques.
2 - Elles sont limitées chez l'adulte aux infections sévères à bactéries gram (-) sensibles, à l'exclusion des méningites :
Infections des voies urinaires hautes et basses, compliquées ou non
Infections broncho-pulmonaires
Septicémies
Infections de la peau et des parties molles
Infections intra-abdominales
Infections gynéco-obstétricales
Au cours d'une part, des infections abdominales et gynéco-obstétricales souvent à flore mixte, d'autre part, dans les traitements de première intention, notamment dans les infections broncho-pulmonaire et dans les infections de la peau et des parties molles, l'aztréonam en raison de son spectre étroit devrait être associé à un autre antibiotique.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Indications - AZTRÉONAM - voie inhalée
AZTRÉONAM est indiqué dans le traitement des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus.Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Surdosage

Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (crises convulsives, confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.
En cas de surdosage avéré et si nécessaire, l'aztréonam peut être éliminé par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. L'aztréonam peut être éliminé par hémofiltration artérioveineuse continue.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'aztréonam chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la reproduction . Néanmoins, en raison du passage placentaire et du passage dans la circulation sanguine fœtale, par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'AZTRÉONAM pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne justifie le traitement avec aztréonam.
Allaitement
Après administration unique chez un petit effectif de femme, une faible concentration d'aztréonam a été retrouvée dans le lait maternel (moins de 1% des concentrations sériques maternelles). En conséquence, l'allaitement est possible.
Fertilité
Aucune donnée sur l'effet de l'aztréonam sur la fertilité humaine n'est disponible. Chez les rats, aucun effet sur la fertilité n'a été observé avec le traitement par l'aztréonam .

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de probénécide ou de furosémide et d'aztréonam entraîne des augmentations faibles des taux sériques d'aztréonam.
Les études pharmacocinétiques concernant les doses uniques n'ont pas indiqué d'interactions cinétiques importantes entre l'aztréonam et la gentamicine, la nafcilline sodique, la céfradine, la clindamycine ou le métronidazole.
Aucun effet antabuse n'a été noté lors d'ingestion d'alcool. Cependant, éviter la prise de boissons alcoolisées.
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Acide valproïque, valpromide : risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque ou du valpromide. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelles de la posologie de l'acide valproïque ou du valpromide.
INTERACTIONS AVEC LES EXAMENS PARACLINIQUES
Eosinophilies transitoires.
Elévation des transaminases (SGOT - SGPT) et des Phosphatases Alcalines.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

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