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Bepridil


Bepridil - le bépridil est un antagoniste calcique doté des propriétés électrophysiologiques suivantes: il freine le courant calcique lent du potentiel d'action et, à des concentrations supérieures, le courant sodique rapide (effet de classe ib); il diminue l'automatisme du nœud sinusal et la vitesse de conduction dans le nœud auriculo-ventriculaire; il bloque le courant potassique (effet de classe iii), ce qui prolonge le potentiel d'action et allonge les périodes réfractaires du ventricule; il bloque les canaux activés par les récepteurs et module également les effets intra-cellulaires du calcium; il inhibe, en particulier, le relargage du calcium à partir du réticulum sarcoplasmique et inhibe l'atpase mitochondriale.


Bepridil - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Bepridil - Medzai.net
Bepridil - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Bepridil - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
BEPRIDIL
Numéro CAS:
64706-54-3
Formule brute:
C24H34N2O
Nomenclature de l'UICPA:
N-benzyl-N-(3-isobutoxy-2-pyrrolidin-1-yl-propyl)aniline

N-[3-(2-methylpropoxy)-2-(1-pyrrolidinyl)propyl]-N-(phenylmethyl)aniline

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Composés chimiques

BEPRIDIL
Numéro CAS:
64706-54-3
Formule brute:
C24H34N2O
Nomenclature de l'UICPA:

N-benzyl-N-(3-isobutoxy-2-pyrrolidin-1-yl-propyl)aniline

N-[3-(2-methylpropoxy)-2-(1-pyrrolidinyl)propyl]-N-(phenylmethyl)aniline

CHLORHYDRATE DE BÉPRIDIL MONOHYDRATÉ
Dénomination commune internationale:
BEPRIDIL HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
74764-40-2
Formule brute:
C24H34N2O.ClH.H2O
BEPRIDIL HYDROCHLORIDE ANHYDROUS
Numéro CAS:
68099-86-5
Formule brute:
C24H34N2O.ClH

Bepridil - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
bepridil
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
bepridil
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
bepridil hydrochloride
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
бепридил
Pharmacopée américaine
bepridil
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
bepridilum
Pharmacopée chinoise
苄普地尔


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé

Pharmacodynamique

Le bépridil est un antagoniste calcique doté des propriétés électrophysiologiques suivantes:
il freine le courant calcique lent du potentiel d'action et, à des concentrations supérieures, le courant sodique rapide (effet de Classe Ib);
il diminue l'automatisme du nœud sinusal et la vitesse de conduction dans le nœud auriculo-ventriculaire;
il bloque le courant potassique (effet de Classe III), ce qui prolonge le potentiel d'action et allonge les périodes réfractaires du ventricule;
il bloque les canaux activés par les récepteurs et module également les effets intra-cellulaires du calcium; il inhibe, en particulier, le relargage du calcium à partir du réticulum sarcoplasmique et inhibe l'ATPase mitochondriale.
Les concentrations de bépridil auxquelles apparaît un effet inotrope négatif sont inférieures à celles nécessaires pour déprimer la vitesse de dépolarisation des potentiels d'action lents: ceci suggère que le bépridil a un site d'action intracellulaire.
Chez l'homme, le bépridil:
réduit le travail cardiaque et diminue la consommation myocardique en oxygène;
diminue la fréquence cardiaque au repos (Holter) et/ou à l'effort (épreuves ergométriques);
n'entraîne pas de réduction du débit cardiaque, l'effet inotrope négatif modéré étant compensé par une diminution de la post-charge (vasodilatation);
améliore la tolérance clinique et électrique ainsi que les performances à l'effort standardisé;
prévient la survenue des crises d'angor d'effort et de repos ou en diminue la fréquence; et par voie intraveineuse, ralentit la fréquence sinusale, allonge les périodes réfractaires effectives et fonctionnelles auriculaire, nodale et ventriculaire et abaisse les points de Wenckebach antérograde et surtout rétrograde.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - BEPRIDIL - voie orale

La biodisponibilité absolue du bépridil contenu dans les comprimés est voisine de 56 % à l'état d'équilibre. Le produit subit un important effet de premier passage hépatique. La prise de bépridil au cours du repas retarde l'apparition de la concentration maximale (tmax retardé) mais ne modifie pas de façon significative la biodisponibilité.
Le bépridil est lié fortement aux protéines plasmatiques (0,2 % de forme libre dans le plasma).
Le volume de distribution est élevé (environ 13 litres par kg). La demi-vie d'élimination est longue et variable: en moyenne 74 heures (extrêmes 42-101 heures).
Le bépridil est métabolisé par oxydation, débenzylation, déalkylation et conjugaison.
Les métabolites sont inactifs.
La clairance plasmatique est d'environ 20 litres/heure. Le bépridil est excrété sous forme inchangée dans l'urine en très faible proportion. Dans la gamme de doses thérapeutiques, la cinétique est en moyenne linéaire.
En l'absence d'étude spécifique dans ces populations à risque, l'adaptation posologique chez le sujet âgé de plus de 60 ans, chez l'insuffisant hépatique ou rénal, doit se faire sous surveillance clinique particulière .

Dosage

Dosage - BEPRIDIL - voie orale
Comprimé pelliculé
RESERVE A L'ADULTE.
Chez l'adulte (moins de 60 ans), la posologie initiale est de 200 mg par jour (soit 1 comprimé 200 mg en une prise). Cette posologie pourra être augmentée à 300 mg par jour (ce qui constitue la dose maximum) si l'intervalle QT (mesuré sur un électrocardiogramme pratiqué 2 à 4 semaines après l'institution du traitement) est inférieur à 480 ms, et si l'allongement de ce dernier reste inférieur à 20 % de sa valeur initiale.
Chez le sujet âgé (60 ans et plus), et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale, la posologie est de 100 mg par jour (soit 1 comprimé à 100 mg en une prise). Exceptionnellement, cette posologie pourra être augmentée à 200 mg par jour (ce qui constitue la dose maximum) si l'intervalle QT (mesuré sur un électrocardiogramme pratiqué 2 à 4 semaines après l'institution du traitement) est inférieur à 480 ms, et si l'allongement de ce dernier reste inférieur à 20 % de sa valeur initiale. Dans ce cas, un nouveau contrôle électrocardiographique sera pratiqué 2 à 4 semaines après le changement de la posologie, afin de s'assurer que l'intervalle QT reste en deçà de 480 ms.
Le comprimé doit être avalé avec un peu de liquide au cours d'un repas.
En l'absence de données cliniques, il n'est pas recommandé d'administrer le bépridil chez l'enfant.

Indications

Indications - BEPRIDIL - usage systémique
Traitement préventif des crises d'angine de poitrine.

Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes:
blocs auriculo-ventriculaires du 2ème et du 3ème degrés non appareillés;
dysfonctionnement sinusal et bradycardie inférieure à 50 battements/mn;
allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT;
hypersensibilité connue au bépridil;
hypokaliémie;
insuffisance cardiaque non compensée;
hypotension sévère (systolique inférieure à 90 mmHg;
association avec les médicaments donnant des torsades de pointes:
les antiarythmiques de classe Ia (hydroquinidine, quinidine, disopyramide…),
les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide…),
le sultopride (neuroleptique),
et autres médicaments tels que: cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, spiramycine IV, vincamine IV;
association avec certains antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole);
association avec les antiprotéases (amprénavir, atazanavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir);
association avec certains macrolides (érythromycine, clarithromycine);
association avec le dantrolène (perfusion);
association avec l'éfavirenz;
association au stiripentol .

Effets indésirables

Effets indésirables - BEPRIDIL - usage systémique
Affections cardiaques: allongement excessif de l'intervalle QT, troubles du rythme ventriculaire, en particulier torsades de pointes, le plus souvent chez le sujet de plus de 60 ans et en cas de bradycardie, d'hypokaliémie et/ou de surdosage .
Affections gastro-intestinales: diarrhée, constipation, dyspepsie, anorexie, nausées. Comme avec les autres antagonistes calciques, des cas d'atteintes gingivales à type de gonflement léger des gencives, de gingivite ou d'hyperplasie gingivale peuvent être observés très rarement sous bépridil. Ces atteintes sont le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement et nécessitent une hygiène bucco-dentaire soignée.
Affections psychiatriques: nervosité.
Affections du système nerveux: sensations vertigineuses, tremblement, somnolence.
Troubles généraux: asthénie.
Affections du système immunitaire: manifestations allergiques.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: prurit.
Affections hépatobiliaires: de rares cas d'atteintes hépatiques avec élévation réversible des transaminases.
Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.

Surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être institué en milieu hospitalier. Il doit comprendre, si nécessaire, en plus du lavage gastrique: atropine, traitement par agoniste bêta-adrénergique et administration parentérale de magnésium. En cas de tachycardie ventriculaire avec QT long sur l'électrocardiogramme de base, un entraînement électrosystolique peut être indiqué pour accélérer la fréquence cardiaque; les antiarythmiques des classes I et III sont alors contre-indiqués.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Cependant, une augmentation de la mortalité périnatale a été mise en évidence chez le rat et à fortes doses.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du bépridil lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le bépridil pendant la grossesse.
Allaitement
Ce médicament passe dans le lait maternel, l'allaitement est donc déconseillé au cours du traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf sultopride)
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.
De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.
L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.
L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.
L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.
L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.
Médicaments bradycardisants
De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas des anti-arythmiques de la classe Ia et de classe III, des bêta-bloquants, de certains antagonistes du calcium et enfin des digitaliques, de la clonidine, de la guanfacine, de la méfloquine et des anticholinestérasiques (donépézil, galantamine, rivastigmine, tacrine...).
Associations contre-indiquées
+ Médicaments donnant des torsades de pointes: antiarythmiques de classe Ia (hydroquinidine, quinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique benzamide), autres: cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, spiramycine IV, vincamine IV.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Inhibiteurs de protéases (par exemple amprénavir, atazanavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Certains antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Macrolides (érythromycine, clarithromycine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Dantrolène
Avec le dantrolène administré par perfusion: Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie I.V.
L'association de dantrolène et d'un antagoniste calcique, quel qu'il soit, est potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
+ Efavirenz
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Stiripentol
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations déconseillées
+ Bêta-bloquants (sauf sotalol et esmolol)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et risque majoré de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) ainsi que défaillance cardiaque.
Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
Effets inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.
+ Certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, halopéridol, pimozide, dropéridol), certains anti-infectieux (halofantrine, pentamidine, moxifloxacine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux.
Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).
+ Quinupristine-dalfopristine (associés)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations contre-indiquées
+ Bradycardisants
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Esmolol (en cas de fonction ventriculaire normale)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, fosphénytoïne)
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), gluco-et minéralocorticoïdes, tétracosactide)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
Associations à prendre en compte
+ Alphabloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Antihypertenseurs alpha-bloquants
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Autres bradycardisants
Risque de bradycardie excessive (addition des effets).
+ Corticoïdes
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Pilocarpine
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

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