Pharmacodynamique
Antinéoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques. Il est produit par une souche de Streptomyces verticillus.
Le mécanisme d'action de ce médicament n'est toujours pas clairement élucidé. Il agit essentiellement par cassure simple du double brin de l'ADN.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - BLÉOMYCINE - usage parentéral
Absorption
La bléomycine est administrée par voie parentérale. La bléomycine est absorbée systématiquement après administration intrapleurale ou intrapéritonéale. Après administration intrapleurale, environ 45 % du produit est absorbé dans la circulation.
Après injection intramusculaire de 15 x 103 UI chez l'humain, les concentrations plasmatiques maximales atteintes en 30 minutes sont de 1 UI/ml. Après injection intraveineuse de 15 x 103 UI/m2 chez l'humain, la concentration plasmatique maximale atteinte est de 1-10 UI/ml.
Une perfusion continue de 30 x 103 UI de bléomycine par jour pendant 4-5 jours donne en moyenne une concentration plasmatique à l'état d'équilibre de 1 à 3 UI/ml.
Distribution
Après administration par voie parentérale, la bléomycine essentiellement distribuée au niveau de la peau, des poumons, du péritoine et de la lymphe. Seules de faibles concentrations sont présentes dans la moelle osseuse. En présence de méninges intactes, la bléomycine ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique. Le volume de distribution est d'environ 17,5 l/ m2. La bléomycine traverse le placenta.
La bléomycine ne se lie que rarement aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Le phénomène de biotransformation n'est pas complètement connu.
L'inactivation de la bléomycine a lieu par dégradation enzymatique en bléomycine hydrolisée, principalement au niveau du plasma, du foie et d'autres organes et, dans une moindre mesure, au niveau de la peau et des poumons.
Elimination
Après injection d'un bolus par voie intraveineuse, la clairance est rapide et l'élimination se fait en deux phases. Une phase initiale brève (t1/2α; 24 min.) précède une phase finale plus longue (t1/2β; 2-4 h). Après injection d'un bolus IV de 15 x 103 IU/ m2, le pic de concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. Après perfusion continue IV, la demi-vie d'élimination peut augmenter jusqu'à environ 9 h.
Environ 2/3 de la dose de bléomycine administrée est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La vitesse d'élimination est fortement influencée par la fonction rénale.
Les concentrations plasmatiques sont fortement augmentées lorsque les doses habituelles sont administrées à des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Il est difficile d'éliminer la bléomycine par dialyse.
Dosage
Dosage - BLÉOMYCINE - usage parentéral
Poudre pour solution injectable
La posologie concernant toutes les indications thérapeutiques est indiquée en UI et non en milligrammes. Il arrive que certains protocoles utilisés en milieu hospitalier mentionnent « mg » au lieu d'Unités (U ou UI).
Cette valeur en mg fait référence à des mg d'activité et non à des mg de substance sèche qui peuvent avoir des valeurs différentes.
Nous recommandons d'ignorer la posologie en milligrammes et d'adopter la posologie en Unités Internationales (UI) telle que décrite dans le RCP concernant les indications thérapeutiques appropriées.
Ainsi, nous recommandons fortement de ne pas utiliser cette conversion car cela peut entrainer un surdosage en raison des différences entre mg-activité et mg matière sèche. Ce produit doit être prescrit uniquement en Unités Internationales (UI).
Le médicament ne doit être utilisé que sous la stricte surveillance d'un médecin spécialisé dans l'utilisation des oncolytiques, de préférence dans les hôpitaux ayant l'expérience de ce type de traitements.
La bléomycine peut être administrée par voie intraveineuse, intramusculaire, intrapleurale, intrapéritonéale ou intra-artérielle. L'injection locale directement dans la tumeur peut occasionnellement être indiquée.
La dose et la fréquence des injections dépendent de l'indication thérapeutique, du mode d'administration, de l'âge et de l'état de santé du patient. Il est recommandé d'adapter la dose en fonction de la surface corporelle du patient.
Les carcinomes à cellules squameuses
Injection intramusculaire ou intraveineuse de 10-15 x 103 UI/m2 une ou deux fois par semaine. Le traitement peut être poursuivi pendant les semaines suivantes ou, ce qui est plus courant, à des intervalles de 3-4 semaines, jusqu'à une dose totale cumulée de 400 x 103 UI.
Perfusion intraveineuse de 10-15 x 103 UI/m2 par jour pendant 6-24 heures sur 4 à 7 jours consécutifs toutes les 3 à 4 semaines. L'apparition d'une stomatite est le plus indicatif pour déterminer la tolérance de l'individu vis-à-vis de la dose maximale.
Les carcinomes testiculaires
Injection intramusculaire ou intraveineuse de 10-15 x 103 UI/m2 une ou deux fois par semaine. Le traitement peut être poursuivi pendant les semaines suivantes ou, ce qui est le plus fréquent, à des intervalles de 3-4 semaines, jusqu'à une dose totale cumulée de 400 x 103 UI.
Perfusion intraveineuse de 10-15 x 103 UI/m2 par jour pendant 6-24 heures sur 5 à 6 jours consécutifs toutes les 3 à 4 semaines. L'apparition d'une stomatite est le plus indicatif pour déterminer la tolérance de l'individu vis-à-vis de la dose maximale.
Les lymphomes malins (hodgkiniens, non hodgkiniens)
Utilisée seule, la dose recommandée est de 5-15 x 103 UI une ou deux fois par semaine, jusqu'à une dose totale de 225 x 103 UI.
En raison d'un risque accru de choc anaphylactique chez les patients atteints d'un lymphome, il est recommandé de commencer à des doses plus faibles (par exemple, 2 x 103 UI).
En l'absence de réaction aiguë dans les 24 heures d'observation, le schéma posologique normal peut être suivi.
Le traitement intrapleural de l'épanchement pleural malin
Monothérapie par la bléomycine sous forme de dose unique jusqu'à 60 x 103 UI par voie intrapleurale. D'autres informations peuvent être trouvées dans la documentation actuelle.
Après drainage de la cavité pleurale, perfusion avec aiguille ou canule de 60 x 103 UI de bléomycine dissoute dans 100 ml d'une solution physiologique saline. Retrait de l'aiguille ou de la canule après administration du produit. Celle-ci peut être répétée si nécessaire.
Environ 45 % de bléomycine étant absorbé, il convient d'en tenir compte dans le calcul de la dose totale (en fonction de la surface corporelle, la fonction rénale et la fonction pulmonaire).
Traitement combiné
Des informations détaillées sur les schémas utilisés dans des indications spécifiques peuvent être trouvées dans la littérature actuelle.
Les doses peuvent être adaptées lorsque la bléomycine est administrée dans le cadre d'un traitement combiné.
Lorsque la bléomycine est associée à une radiothérapie, le risque de lésion de la muqueuse est accru. C'est pourquoi il peut être nécessaire de réduire la dose de bléomycine.
La bléomycine est souvent utilisée comme composant dans des schémas de chimiothérapie multiples (par exemple, dans le cas des carcinomes à cellules squameuses, des carcinomes testiculaires et des lymphomes).
La toxicité de la bléomycine au niveau de la muqueuse doit être prise en considération lors de la sélection et du dosage des produits présentant une toxicité similaire quand ils sont utilisés dans le cadre de schémas thérapeutiques combinés.
Patients âgés
Le risque de toxicité pulmonaire avec la bléomycine est plus important chez les sujets âgés. Certains patients âgés peuvent présenter une sensibilité accrue à la bléomycine. Les patients âgés doivent être surveillés avec attention et la dose devra être ajustée si besoin.
Enfants
Jusqu'à ce que l'on dispose de plus d'informations, l'administration de bléomycine chez l'enfant sera possible pour des cas exceptionnels et se fera au sein de centres spécialisés. La dose sera basée sur la dose recommandée chez l'adulte et adaptée à la surface et au poids corporels.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale, en particulier lorsque la clairance de la créatinine est < 35 ml/min, l'élimination de la bléomycine est retardée. Cependant, bien qu'il n'existe pas de préconisations pour des ajustements de dosages spécifiques à ces patients, les modifications suivantes ont été proposées :
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire de 10 à 50 ml/minute) doivent recevoir 75 % de la posologie usuelle à une fréquence normale tandis que les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieure à 10 ml/minute) doivent recevoir 50 % de la posologie usuelle à une fréquence normale. Aucun ajustement des doses n'est nécessaire chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire supérieur à 50 ml/minute.
Mode d'utilisation
Injection intramusculaire et sous-cutanée : dissoudre la dose requise dans un diluant approprié de 5 ml max., tel que le chlorure de sodium 0,9 %. En cas de douleur au point d'injection, un anesthésiant local (solution de lidocaïne à 1 %) peut être ajouté à la solution d'injection.
Injection intraveineuse : dissoudre la dose requise dans 5-1000 ml d'une solution de chlorure de sodium 0,9 % et injecter doucement ou ajouter à une perfusion en cours.
Administration intra-artérielle : utiliser une perfusion lente dans une solution physiologique saline.
Injection intra-pleurale : dissoudre 60 x 103 UI dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
Injections locales/intratumorales : dissoudre la bléomycine dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à obtention de solutions de concentrations de 1-3 x 103 UI/ml.
Indications
Indications - BLÉOMYCINE - usage systémique
Carcinomes épidermoïdes.
Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.
Carcinomes testiculaires.
Contre-indications
La bléomycine est contre-indiquée chez les patients:
hypersensibles à la bléomycine,
présentant des réactions idiosyncrasiques à la bléomycine,
souffrant d'une infection pulmonaire aiguë ou d'insuffisance respiratoire sévère,
présentant une toxicité pulmonaire liée à la bléomycine ou une insuffisance respiratoire pouvant révéler une toxicité pulmonaire liée à la bléomycine,
atteints du syndrome d'ataxie télangiectasie,
qui allaitent.
Effets indésirables
Effets indésirables - BLÉOMYCINE - usage systémique
La classification des évènements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Fréquent : réactions d'hypersensibilité telles que éruption (fréquence indéterminée) .
Fréquence indéterminée : réactions potentiellement fatales : anaphylaxies/ choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes, réactions idiosyncrasiques .
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : lésions cutanéomuqueuses régressant spontanément à l'arrêt du traitement, pigmentation cutanée (érythème flagellé), alopécies réversibles (10 à 15 % des cas), éruptions toxiques cutanées.
Affection musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée : sclérodermie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : toxicité pulmonaire incluant une maladie interstitielle pulmonaire (fréquent), qui peut progresser vers une fibrose pulmonaire (fréquent) potentiellement fatale.
La fibrose pulmonaire est l'effet indésirable le plus important. Elle est cumulative et survient en général après une dose totale de 300 mg ou plus tôt chez les patients à risques : sujet de plus de 70 ans, antécédent de radiothérapie pulmonaire, fonction rénale altérée, pathologie pulmonaire préexistante, exposition à de l'O2 à forte concentration (anesthésie).
Cette toxicité est symptomatique dans 10 % des cas et mortelle dans 1 % des cas. Le risque augmente avec certaines combinaisons de chimiothérapie : M-BACOD où la vincristine semble majorer la toxicité. La toxicité pulmonaire est moins importante lorsque la bléomycine est administrée en perfusion IV continue.
La prévention de ces fibroses demande une surveillance régulière, tant clinique que fonctionnelle respiratoire.
Elles peuvent exceptionnellement survenir pour des doses cumulatives faibles.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée : aménorrhée, azoospermie.
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée : accidents thromboemboliques artériels (tels infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ischémique) et des accidents thromboemboliques veineux (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) parfois fatals, syndrome de Raynaud pouvant évoluer vers la nécrose.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : nausée, vomissement .
Fréquence indéterminée : diarrhée, iléus paralytique, des ulcères gastro-intestinaux (incluant un ulcère duodénal, du gros intestin/rectal ou gastrique), dysphagie, anorexie, douleur abdominale/douleur épigastrique , lésions cutanéomuqueuses telles que mucite (fréquent) et stomatite (fréquence indéterminée) régressant spontanément à l'arrêt du traitement .
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée : microangiopathie thrombotique potentiellement fatale (incluant un syndrome hémolytique et urémique) , toxicité médullaire.
Ce médicament a peu d'effet myélo ou immunosuppresseur.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence indéterminée : nécrose au site d'injection, réactions hyperthermiques atténuées par les antihistaminiques.
Surdosage
Il n'y a pas d'antidote connu à la Bléomycine. Les réactions aiguës observées après un surdosage se manifestent par de l'hypotension, de la fièvre, une accélération du pouls et des symptômes généraux de choc. Le traitement est symptomatique et consiste en un contrôle précis de la fonction respiratoire et des paramètres hématologiques. En cas de complications respiratoires, le patient devra être traité par des corticostéroïdes et des antibiotiques à large spectre. Généralement, les réactions pulmonaires à un surdosage (fibrose) sont irréversibles, sauf en cas de diagnostic précoce. La bléomycine ne peut pas être éliminée par dialyse.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les données à propos de l'utilisation de la
bléomycine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction . Les résultats des études menées chez l'animal, ainsi que l'efficacité pharmacologique du produit, permettent de conclure à l'existence d'un risque potentiel d'anomalies embryonnaires et ftales.
La bléomycine traverse la barrière placentaire.
Par conséquent, la bléomycine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité, en particulier pendant le premier trimestre.
Si une grossesse survient pendant le traitement, il convient d'informer la patiente des risques pour l'enfant à naître et de surveiller attentivement celle-ci. La possibilité de recourir à une consultation génétique doit être envisagée.
Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
Les patients hommes et femmes doivent prendre des mesures contraceptives efficaces jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement.
Une consultation génétique est également recommandée aux patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.
Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin de se renseigner à propos de la conservation du sperme avant le traitement, en raison du risque d'infertilité irréversible dû au traitement par la bléomycine.
Allaitement
On ne sait pas si la bléomycine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné le risque d'effets très nocifs pour le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la bléomycine.
Fertilité
Le traitement par la bléomycine peut entraîner une infertilité irréversible.
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions communes aux cytotoxiques
Associations contre-indiquées
+ Vaccins vivants atténués
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
L'association d'un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez le patient drépanocytaire.
Associations déconseillées
+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, temsirolimus, sirolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
Associations liées à la Bléomycine
Associations contre-indiquées
+ Brentuximab
Risque de majoration de la toxicité pulmonaire.
Associations à prendre en compte
L'utilisation concomitante d'agent néphrotoxique comme le CDDP altère l'élimination de la Bléomycine.
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