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Bortézomib


Bortézomib - le bortézomib est un inhibiteur du protéasome.


Bortézomib - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Bortézomib - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
BORTEZOMIB
Numéro CAS:
179324-69-7
Formule brute:
C19H25BN4O4
Nomenclature de l'UICPA:
[(1R)-3-methyl-1-[[(2S)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carbonylamino)propanoyl]amino]butyl]boronic acid

[(1R)-3-methyl-1-[[(2S)-1-oxo-2-[[oxo(2-pyrazinyl)methyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]butyl]boronic acid

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Composés chimiques

BORTÉZOMIB
Dénomination commune internationale:
BORTEZOMIB
Numéro CAS:
179324-69-7
Formule brute:
C19H25BN4O4
Nomenclature de l'UICPA:

[(1R)-3-methyl-1-[[(2S)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carbonylamino)propanoyl]amino]butyl]boronic acid

[(1R)-3-methyl-1-[[(2S)-1-oxo-2-[[oxo(2-pyrazinyl)methyl]amino]-3-phenylpropyl]amino]butyl]boronic acid

BORTEZOMIB BORONIC ANHYDRIDE
Numéro CAS:
390800-88-1
Formule brute:
C57H69B3N12O9

Bortézomib - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
bortezomib
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
bortézomib
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
bortezomib
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Бортезомиб
Pharmacopée américaine
bortezomib
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
bortezomibum
Pharmacopée chinoise
硼替佐米


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • lyophilisat et solution pour usage intraveineuse
  • lyophilisat pour solution injectable IV - SC
  • lyophilisat pour solution injectable SC
  • poudre et poudre pour solution injectable
  • poudre pour solution injectable
  • solution injectable

Pharmacodynamique

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l'activité de type chymotrypsine du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement de protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.
Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. A des concentrations de 10 micromolaires, le bortézomib n'exerce aucune inhibition sur un large éventail de récepteurs et de protéases sélectionnées et il est plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentant l'affinité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a été évaluée in vitro et il a été montré que le bortézomib se dissociait du protéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible.
L'inhibition du protéasome médiée par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons, notamment, mais sans s'y limiter, en altérant les protéines régulatrices, qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB). L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogénèse, les interactions entre les cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse.
Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique pour divers types de cellules cancéreuses et que les cellules cancéreuses sont plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.
Les données d'études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et une inhibition de la fonction ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.
Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable
Une étude clinique (MMY-3002 VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1), en ouvert a été menée chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable afin de déterminer si le bortézomib (1,3 mg/m2 injecté par voie intraveineuse) en association au melphalan (9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2) entraînait une amélioration du temps jusqu'à progression par rapport au melphalan (9 mg/m2) et à la prednisone (60 mg/m2). Le traitement a été administré pendant un maximum de 9 cycles (54 semaines environ) et était arrêté prématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure. L'âge médian des patients inclus dans l'étude était de 71 ans ; 50 % étaient des hommes, 88 % étaient caucasiens et le score médian des patients pour l'indice de performance de Karnofsky était de 80. Les patients étaient atteints d'un myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 63 %/25 %/8 % des cas et présentaient une hémoglobine médiane de 105 g/l, et un taux de plaquettes médian de 221,5 x 109/l. Les proportions de patients ayant une clairance de la créatinine ≤30 ml/min étaient similaires (3 % dans chaque bras).
Lors d'une analyse intermédiaire prévue, l'objectif principal, à savoir le temps jusqu'à progression, avait été atteint et un traitement par B + M + P a été proposé aux patients du bras M + P. La durée médiane de suivi était de 16,3 mois. L'actualisation finale des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du bras de traitement par B + M + P a été observé (RR = 0,695 ; p = 0,00043) malgré l'utilisation de thérapies ultérieures dont des schémas thérapeutiques à base de bortézomib. La survie médiane du bras de traitement par B + M + P était de 56,4 mois versus 43,1 mois pour le bras de traitement par M + P. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11 :
Tableau 11 : Résultats d'efficacité après l'actualisation finale des données de survie de l'étude VISTA
Critère d'efficacité
B + M + P
n = 344
M + P
n = 338
Temps jusqu'à progression
Evénements n (%)
101 (29)
152 (45)
Médianea (IC à 95 %)
20,7 mois
(17,6, 24,7)
15,0 mois
(14,1, 17,9)
Risque relatifb
(IC à 95 %)
0,54
(0,42, 0,70)
valeur de pc
0,000002
Survie sans progression
Evénements n (%)
135 (39)
190 (56)
Médianea (IC à 95 %)
18,3 mois
(16,6, 21,7)
14,0 mois
(11,1, 15,0)
Risque relatifb
(IC à 95 %)
0,61
(0,49, 0,76)
valeur de pc
0,00001
Survie globale*
Evénements (décès) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
Médianea
(IC à 95 %)
56,4 mois
(52,8, 60,9)
43,1 mois
(35,3, 48,3)
Risque relatifb
(IC à 95 %)
0,695
(0,567, 0,852)
valeur de pc
0,00043
Taux de réponse
populationen = 668
n = 337
n = 331
RCf n (%)
102 (30)
12 (4)
RPf n (%)
136 (40)
103 (31)
nRC n (%)
5 (1)
0
RC + RPf n (%)
238 (71)
115 (35)
valeur de pd
< 10-10
Réduction du taux sérique de protéine M
populationg n = 667
n = 336
n = 331
>= 90 % n (%)
151 (45)
34 (10)
Temps jusqu'à première réponse, RC + RP
Médiane
1,4 mois
4,2 mois
Durée médianeade la réponse
RCf
24,0 mois
12,8 mois
RC + RPf
19,9 mois
13,1 mois
Temps jusqu'au traitement suivant
Evénements n (%)
224 (65,1)
260 (76,9)
Médianea
(IC à 95 %)
27,0 mois
(24,7, 31,1)
19,2 mois
(17,0, 21,0)
Risque relatifb
(IC à 95 %)
0,557
(0,462, 0,671)
valeur de pc
< 0,000001
a Estimation de Kaplan-Meier.
b Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : ß2-microglobuline, albumine et région. Un risque relatif inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP.
c Valeur nominale de p selon le test de log-rank stratifié, ajusté sur des facteurs de stratification : ß2 microglobuline, albumine et région géographique.
d Valeur de p pour le taux de réponse (RC + RP) selon le test du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur des facteurs de stratification.
e La population évaluable pour la réponse inclut les patients présentant une maladie mesurable à la référence.
f RC = réponse complète ; RP = réponse partielle. Critères de l'EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation).
g Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant.
* Actualisation des données de survie sur la base d'une durée médiane de suivi de 60,1 mois IC = intervalle de confiance
Patients éligibles à la greffe de cellules souches
Deux essais de phase III multicentriques, randomisés, en ouvert (IFM-2005-01, MMY-3010) ont été menés afin de démontrer la tolérance et l'efficacité du bortézomib en double et triple associations avec d'autres agents chimiothérapeutiques comme traitement d'induction avant la greffe de cellules souches chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable.
Dans l'étude IFM-2005-01, le bortézomib associé à la dexaméthasone [BDx, n = 240] a été comparé à la vincristine-doxorubicine-dexaméthasone [VDDx, n = 242]. Les patients du bras BDx ont reçu quatre cycles de 21 jours, comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m2 administré par voie intraveineuse deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11) et de la dexaméthasone par voie orale (40 mg/jour les jours 1 à 4 et les jours 9 à 12 au cours des cycles 1 et 2, et les jours 1 à 4 au cours des cycles 3 et 4). Les autogreffes de cellules souches ont été reçues par 198 (82 %) patients et 208 (87 %) patients des bras VDDx et BDx respectivement ; la majorité des patients a subi une seule greffe. Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à la référence étaient similaires entre les bras de traitement. L'âge médian des patients inclus dans l'étude était de 57 ans ; 55 % étaient des hommes et 48 % des patients étaient à haut risque cytogénétique. La durée médiane de traitement était de 13 semaines pour le bras VDDx et de 11 semaines pour le bras BDx. Le nombre médian de cycles reçus par les deux bras était de 4 cycles. Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse post-induction (RC + nRC). Une différence statistiquement significative de RC + nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone. Les critères d'efficacité secondaires incluaient les taux de réponse post-greffe (RC + nRC, RC + nRC + TBRP + RP), la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Résultats d'efficacité de l'étude IFM-2005-01
Critères d'évaluation
BDx
VDDx
OR ; IC à 95 % ; valeur de pa
IFM-2005-01
N = 240 (population ITT)
N = 242 (population ITT)
TR (post-induction)
* RC + nRC
RC + nRC + TBRP + RP % (IC à 95 %)
14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)
6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)
2,58 (1,37, 4,85) ; 0,003 2,18
(1,46, 3,24) ; < 0,001
TR (post-greffe)b
RC + nRC
RC + nRC + TBRP + RP % (IC à 95 %)
37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5)
23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)
1,98 (1,33, 2,95) ; 0,001 1,34
(0,87, 2,05) ; 0,179
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète ; ITT = intention de traiter ; TR = taux de réponse ; B = bortézomib ; BDx = bortézomib, dexaméthasone ; VDDx = vincristine, doxorubicine, dexaméthasone ; TBRP = très bonne réponse partielle ; RP = réponse partielle ; OR = odds ratio.
* Critère d'évaluation principal
aOR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio communs de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés ; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.
bCorrespond au taux de réponse après une seconde greffe chez les sujets ayant reçu une seconde greffe (42/240 [18 %] dans le bras BDx et 52/242 [21 %] dans le bras VDDx).
Remarque : un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant B.
Dans l'étude MMY-3010, le traitement d'induction par bortézomib associé au thalidomide et à la dexaméthasone [BTDx, n = 130] a été comparé au thalidomide-dexaméthasone [TDx, n = 127]. Les patients du bras BTDx ont reçu six cycles de 4 semaines, comprenant chacun du bortézomib (1,3 mg/m2 administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d'une période sans traitement de 17 jours les jours 12 à 28), de la dexaméthasone (40 mg administrés par voie orale les jours 1 à 4 et les jours 8 à 11) et du thalidomide (administré par voie orale à la dose de 50 mg par jour les jours 1 à 14, augmentée à 100 mg les jours 15 à 28 puis à 200 mg par jour).
Une seule autogreffe de cellules souches a été reçue par 105 (81 %) patients et 78 (61 %) patients des bras BTDx et TDx respectivement. Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à la référence étaient similaires entre les bras de traitement. Les patients des bras BTDx et TDx avaient un âge médian de 57 versus 56 ans respectivement ; 99 % versus 98 % étaient caucasiens et 58 % versus 54 % étaient des hommes. Dans le bras BTDx, 12 % des patients étaient classés à haut risque cytogénétique versus 16 % dans le bras TDx. La durée médiane de traitement était de 24,0 semaines et le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 6,0 et était cohérent entre les bras de traitement. Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient les taux de réponse post-induction et post-greffe (RC + nRC). Une différence statistiquement significative de RC + nRC a été observée en faveur du bras bortézomib associé à la dexaméthasone et au thalidomide. Les critères d'efficacité secondaires incluaient la survie sans progression et la survie globale. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 13.
Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY-3010
Critères d'évaluation
BTDx
TDx
OR ; IC à 95 % ; valeur de pa
MMY-3010
N = 130 (population ITT)
N = 127 (population ITT)
* TR (Post-induction)
RC + nRC RC + nRC + RP
% (IC à 95 %)
49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)
17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9)
4,63 (2,61, 8,22) ; < 0,001a
3,46 (1,90, 6,27) ; < 0,001a
* TR (Post-greffe)
RC + nRC RC + nRC + RP
% (IC à 95 %)
55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5)
34,6 (26,4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5)
2,34 (1,42, 3,87) ; 0,001a 2,66
(1,55, 4,57) ; < 0,001a
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète ; ITT = intention de traiter ; TR = taux de réponse ; B = bortézomib ; BTDx = bortézomib, thalidomide, dexaméthasone ; TDx = thalidomide, dexaméthasone ; RP = réponse partielle ; OR = odds ratio.
* Critère d'évaluation principal
a OR pour les taux de réponse selon les estimations de odds ratio communs de Mantel-Haenszel pour les tableaux stratifiés ; valeurs de p selon le test de Cochran Mantel-Haenszel.
Remarque : un OR > 1 indique un avantage pour le traitement d'induction comprenant B.
Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire
La sécurité et l'efficacité du bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de 1,3 mg/m2 : une étude de phase III (APEX), randomisée, versus dexaméthasone (Dex) portant sur 669 patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures, et une étude de phase II à bras unique portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures et présentant une progression au cours de leur dernier traitement en date.
Dans l'étude de phase III, le traitement par bortézomib a entraîné un temps jusqu'à progression significativement plus long, une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé que le traitement par dexaméthasone (voir Tableau 14), chez tous les patients, y compris ceux ayant reçu une seule ligne de traitement antérieure. Suite à une analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés dans le bras dexaméthasone se sont vu proposer de recevoir le bortézomib, quel que soit le stade de leur maladie. Du fait de ce changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. Tant chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur en date que chez ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus élevé dans le bras bortézomib.
Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse, ainsi que le temps jusqu'à progression, sont restés significativement meilleurs pour le bortézomib indépendamment de l'âge. Quel que soit le taux de ß2-microglobuline à la référence, tous les paramètres d'efficacité (temps jusqu'à progression, survie globale et taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras bortézomib.
Dans la population réfractaire de l'étude de phase II, les réponses ont été revues par un comité indépendant et les critères de réponse suivis étaient ceux de l'EBMT (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane de l'ensemble des patients inclus était de 17 mois (intervalle : < 1 à plus de 36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neuf mois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, de l'indice de performance, du statut de délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs. Les patients ayant reçu 2 à 3 types de traitement antérieurs ont atteint un taux de réponse de 32 % (10/32) et les patients ayant reçu plus de 7 schémas thérapeutiques antérieurs ont atteint un taux de réponse de 31 % (21/67).
Tableau 14 : Résumé des résultats d'évolution de la maladie des études de phase III (APEX) et de phase II
Phase III
Phase III
Phase III
Phase II
Tous les patients
1 ligne de traitement antérieure
> 1 ligne de traitement antérieure
≥ 2 lignes antérieures
Evénements liés au temps
Bn = 333a
Dex n = 336a
Bn = 132a
Dexn = 119a
B n = 200a
Dex n = 217a
B n = 202a
Temps jusqu'à progression, jours [IC à 95 %]
189b [148,
211]
106b [86,
128]
212d [188,
267]
169d [105,
191]
148b [129,
192]
87b [84, 107]
210 [154, 281]
Survie à 1 an,
%
[IC à 95 %]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
73
[64,82]
62 [53,71]
60
Meilleure réponse (%)
B
n = 315c
Dex n = 312c
Bn = 128
Dexn = 110
B
n = 187
Dexn = 202
Bn = 193
RC
20 (6)b
2 (< 1)b
8 (6)
2 (2)
12 (6)
0 (0)
(4)**
RC + nRC
41 (13)b
5 (2)b
16 (13)
4 (4)
25
(13)
1 (< 1)
(10)**
RC + nRC + RP
121 (38)b
56 (18)b
57 (45)d
29 (26)d
64
(34)b
27 (13)b
(27)**
RC + nRC + RP +
RM
146 (46)
108 (35)
66 (52)
45 (41)
80
(43)
63 (31)
(35)**
Durée médiane
Jours (mois)
242 (8,0)
169 (5,6)
246 (8,1)
189 (6,2)
238
(7,8)
126 (4,1)
385*
Temps jusqu'à réponse
RC + RP (jours)
43
43
44
46
41
27
38*
a Population en intention de traiter (ITT)
b Valeur de p selon test de log-rank stratifié ; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus ; p < 0,0001
c La population évaluable pour la réponse inclut les patients présentant une maladie mesurable à la référence et ayant reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude.
d Valeur de p selon le test du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté sur les facteurs de stratification ; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus.
* RC + RP + RM **RC = RC, (IF-) ; nRC = RC (IF+)
NA = non applicable ; NE = non estimé
IC = intervalle de confiance
B = bortézomib ; Dex = dexaméthasone

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - BORTÉZOMIB - usage parentéral

Absorption
Après administration en bolus intraveineux d'une dose de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2 à 11 patients ayant un myélome multiple et présentant des taux de clairance de la créatinine supérieurs à 50 ml/min, les pics plasmatiques moyens après la première dose de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/ml respectivement. Après les doses suivantes, les pics plasmatiques moyens observés variaient entre 67 et 106 ng/ml pour la dose de 1,0 mg/m2 et entre 89 et 120 ng/ml pour la dose de 1,3 mg/m2.
Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d'une dose de 1,3 mg/m2 à des patients atteints de myélome multiple (n = 14 dans le bras intraveineux, n = 17 dans le bras sous-cutané), l'exposition systémique totale après une administration répétée de dose (ASC dernier point quantifiable) était équivalente que l'administration soit sous-cutanée ou intraveineuse.
La Cmax après l'administration par voie sous-cutanée (20,4 ng/ml) était plus faible que pour la voie intraveineuse (223 ng/ml). Le rapport moyen géométrique de l'ASC dernier point quantifiable était de 0,99 et l'intervalle de confiance à 90 % était compris entre 80,18 % et 122,80 %.
Distribution
Le volume de distribution (Vd) moyen du bortézomib variait entre 1 659 l et 3 294 l après une administration unique ou des administrations répétées par voie intraveineuse de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 chez des patients atteint de myélome multiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques. Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 0,01 et 1,0 microgramme/ml, la liaison aux protéines in vitro atteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage de bortézomib lié aux protéines plasmatiques n'était pas concentration-dépendant.
Biotransformation
Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains et sur des isoenzymes du cytochrome P450 issus de l'ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé principalement par les voies oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principale est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu'inhibiteurs du protéasome 26S.
Élimination
La demi-vie d'élimination (t1/2) moyenne du bortézomib après administrations multiples variait entre 40 et 193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux injections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de 102 et 112 l/h après la première injection pour les doses de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2 respectivement et variaient entre 15 et 32 l/h et entre 18 et 32 l/h après les injections suivantes pour les doses de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2 respectivement.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
L'effet d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué au cours d'une étude de phase I pendant le premier cycle de traitement, incluant 61 patients présentant principalement des tumeurs solides et des degrés variables d'insuffisance hépatique, traités à des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg/m2. Par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère n'a pas entraîné d'altération de l'ASC du bortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC normalisée en fonction de la dose ont été augmentées d'environ 60 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et ceux-ci doivent être étroitement surveillés .
Insuffisance rénale
Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale, classés dans les groupes en fonction de leurs valeurs de ClCr : normale (ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), légère (ClCr = 40 à 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), modérée (ClCr = 20 à 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) et sévère (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Un groupe de patients dialysés a également été inclus dans l'étude (n = 8) et a reçu des doses après la dialyse. Les patients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/m2 de bortézomib deux fois par semaine. L'exposition au bortézomib (ASC normalisée en fonction de la dose et Cmax) était comparable dans tous les groupes .
Age
La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée après l'administration par bolus intraveineux de dose de 1,3 mg/m2, 2 fois par semaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib a augmenté en fonction de l'augmentation de la surface corporelle. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance était de 7,79 (25 %) L/h/m², le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 834 (39 %) L/m² et la demi-vie d'élimination était de 100 (44 %) heures.
Après correction de l'effet de la surface corporelle, les autres données démographiques telles que l'âge, le poids et le sexe n'ont pas eu d'effets cliniques significatifs sur la clairance du bortézomib. La clairance du bortézomib normalisée en fonction de la surface corporelle chez les enfants était similaire à celle observée chez les adultes.

Dosage

Dosage - BORTÉZOMIB - usage parentéral
Poudre pour solution injectable
Posologie pour le traitement du myélome multiple en progression (patients ayant reçu au moins un traitement antérieur)
Monothérapie
BORTÉZOMIB 1 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Il est recommandé que les patients reçoivent 2 cycles de Bortézomib après confirmation de la réponse complète. Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par Bortézomib. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de Bortézomib.
Ajustement de la posologie au cours d'un traitement et d'une réinitiation d'un traitement en monothérapie
Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique
Tableau 1: Modifications recommandées* de la posologie en cas de neuropathie liée au bortézomib
Sévérité de la neuropathie
Modification de la posologie
Grade 1 (asymptomatique: perte des réflexes ostéotendineux ou paresthésie) sans douleur ou sans perte de fonction
Aucune
Grade 1 avec douleur ou Grade 2 (symptômes modérés; limitant les activités instrumentales de la vie quotidienne (Echelle ADL)**)
Réduire BORTÉZOMIB à 1,0 mg/m2
ou
Modifier le rythme d'administration de BORTÉZOMIB à 1,3 mg/m2une fois par semaine
Grade 2 avec douleur ou Grade 3 (symptômes sévères; limitant l'autonomie selon l'échelle ADL***)
Interrompre le traitement par bortézomib jusqu'à disparition des symptômes. Ré-instaurer alors le traitement par BORTÉZOMIB et réduire la dose à 0,7 mg/m2une fois par semaine.
Grade 4 (conséquences sur le pronostic vital; intervention urgente indiquée) et/ou neuropathie autonome sévère
Arrêter bortézomib
* Sur la base des modifications de posologie lors des études de Phase II et III dans le myélome multiple et de l'expérience après commercialisation. La graduation se base sur la version 4.0 de la classification « NCI Common Toxicity Criteria CTCAE».
** Echelle instrumentale ADL fait référence à la préparation des repas, l'achat des courses alimentaires ou des vêtements, l'utilisation du téléphone, la gestion de son argent, etc;
*** Echelle d'autonomie ADL fait référence à la toilette, l'habillage et le déshabillage, se nourrir de façon autonome, l'utilisation des toilettes, la prise de ses médicaments et ne pas être alité.
Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée
BORTÉZOMIB 1 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.
La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m2 au jour 4 du cycle de traitement par bortézomib, en perfusion intraveineuse d'1 heure, après l'injection de bortézomib. Jusqu'à 8 cycles de cette association médicamenteuse peuvent être administrés tant que le patient tolère le traitement et que sa maladie n'a pas progressé. Les patients ayant obtenu une réponse complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signes de réponse complète, même si cela implique un traitement de plus de 8 cycles. Les patients dont le taux de paraprotéine continue à diminuer après 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi longtemps qu'il est toléré et qu'ils continuent à y répondre.
Pour des informations complémentaires concernant la doxorubicine liposomale pégylée, veuillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques du Produit.
Traitement en association à la dexaméthasone
BORTÉZOMIB 1 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.
La déxaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement par bortézomib.
Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladie après 4 cycles de cette association médicamenteuse peuvent continuer à recevoir la même association pour un maximum de 4 cycles supplémentaires.
Pour des informations complémentaires concernant la dexaméthasone, veuillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques du Produit.
Adaptation posologique pour le traitement en association chez les patients atteints de myélome multiple en progression
Pour les adaptations posologiques de bortézomib au cours d'un traitement en association, suivre les recommandations de modification de dose décrites ci-dessus pour le traitement en monothérapie.
Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques
Traitement en association au melphalan et à la prednisone
BORTÉZOMIB 1 mg, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse en association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale, tel que décrit dans le Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au cours des cycles 1 à 4, bortézomib est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Au cours des cycles 5 à 9, bortézomib est administré une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.
Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle de traitement par bortézomib. Neuf cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.
Tableau 2: Schéma posologique recommandé de bortézomib en association au melphalan et à la prednisone
Bortézomib deux fois par semaine (Cycles 1-4)
Semaine123456
B (1,3 mg/m2) J1 --
-- J4 J8
J11 Période sans traitement J22
J25 J29
J32 Période sans traitement
M(9 mg/m2) P(60 mg/m2) J1 J2
J3 J4 --
-- Période sans traitement --
-- --
-- Période sans traitement
Bortézomib une fois par semaine (Cycles 5-9)
Semaine123456
B (1,3 mg/m2) J1 --
-- -- J8 période sans traitement J22 J29 période sans traitement
M(9 mg/m2) P(60 mg/m2) J1 J2
J3 J4 -- période sans traitement -- -- période sans traitement
B = Bortézomib; M = melphalan, P = prednisone
Adaptation posologique pendant le traitement et lors de la reprise du traitement pour le traitement en association avec melphalan et prednisone
Avant d'initier un nouveau cycle de traitement:
Le taux de plaquettes doit être ≥ 70 x 109/l et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être≥ 1,0 x 109/l
Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l'état initial
Tableau 3: Modifications de la posologie au cours des cycles suivants de traitement par bortézomib en association au melphalan et à la prednisone
Toxicité
Modification ou report de dose
Toxicité hématologique au cours d'un cycle: En cas de neutropénie ou de thrombopénie prolongée de Grade 4, ou de thrombopénie avec saignement, observée au cours du cycle précédent Envisager une réduction de la dose de melphalan de 25 % lors du cycle suivant.
Si, le jour de l'administration de bortézomib (autre que le jour 1), le taux de plaquettes est ≤ 30 x 109/l ou le taux de polynucléaires neutrophiles est ≤ 0,75 x 109/l Le traitement par bortézomib doit être interrompu
Si plusieurs doses bortézomib ne sont pas administrées lors d'un cycle (≥ 3 doses au cours d'une administration deux fois par semaine ou ≥ 2 doses au cours d'une administration hebdomadaire) La dose de bortézomib sera réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2)
Toxicité non-hématologique de Grade ≥ 3 Le traitement par bortézomib doit être interrompu jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au Grade 1 ou à l'état initial. bortézomib peut être ensuite ré-instauré à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2). Pour des douleurs neuropathiques et/ou une neuropathie périphérique liées à bortézomib, suspendre et/ou modifier la dose de bortézomib tel que décrit dans le Tableau 1.
Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et la prednisone, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit correspondants.
Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (traitement d'induction)
Traitement en association à la dexaméthasone
BORTÉZOMIB est administré par injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.
La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.
Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.
Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide
BORTÉZOMIB est administré par injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 28 jours. Cette période de 4 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.
La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.
Le thalidomide est administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14 et s'il est bien toléré la dose est augmentée à 100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être ensuite de nouveau augmentée à 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).
Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés. Il est recommandé que les patients ayant au moins une réponse partielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.
Tableau 4: Posologie du traitement en association avec bortézomib pour les patients atteints d'un myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques
B+DxCycles1 à 4
Semaine123
B (1,3 mg/m2) Jour 1, 4 Jour 8, 11 Période sans traitement
Dx 40 mg Jour 1, 2, 3, 4 Jour 8, 9, 10, 11 -
B+Dx + TCycle1
Semaine1234
B (1,3 mg/m2) Jour 1, 4 Jour 8, 11 Période sans traitement Période sans traitement
T 50 mg Quotidiennement Quotidiennement - -
T 100 mga - - Quotidiennement Quotidienneme nt
Dx 40 mg Jour 1, 2, 3, 4 Jour 8, 9, 10, 11 - -
Cycles2 à 4b
B (1,3 mg/m2) Jour 1, 4 Jour 8, 11 Période sans traitement Période sans traitement
T 200 mga Quotidiennement Quotidiennement Quotidiennement Quotidienneme nt
Dx 40 mg Jour 1, 2, 3, 4 Jour 8, 9, 10, 11 - -
B bortézomib; Dx = dexaméthasone; T = thalidomide
a La dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine 3 du cycle 1 seulement si la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg à partir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.
b Jusqu'à 6 cycles peuvent être administrés aux patients ayant obtenus au moins une réponse partielle après 4 cycles.
Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe
Pour les adaptations posologiques de bortézomib, les recommandations de modification de dose décrites pour le traitement en monothérapie doivent être suivies.
En outre, lorsque bortézomib est administré en association à d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations du Résumé des Caractéristiquesdu Produit.
Posologie pour les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable (LCM)
Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP)
BORTÉZOMIB 1 mg poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période d'arrêt de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Six cycles de traitement par bortézomib sont recommandés, bien que pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles supplémentaires de bortézomib peuvent être administrés. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.
Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de traitement par bortézomib de 3 semaines: rituximab à la dose de 375 mg/m2, cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m2 et doxorubicine à la dose de 50 mg/m2.
La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m2 les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement par bortézomib.
Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable
Avant d'initier un nouveau cycle de traitement :
Le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/μl et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 500 cellules/μl
Le taux de plaquettes doit être ≥75 000 cellules/µl chez les patients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration splénique
Le taux d'hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL
Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l'état initial.
Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour les toxicités hématologiques conformément aux standards de pratique locale. L'utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l'administration des cycles. Une transfusion de plaquettes pour le traitement d'une thrombopénie doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement appropriée.
Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable
ToxicitéModificationde la posologie ou report de dose
Toxicité hématologique
Neutropénie de Grade ≥ 3 accompagnée de fièvre, neutropénie de Grade 4 durant plus de 7 jours, taux de plaquettes < 10 000 cellules/μl Le traitement par bortézomib doit être interrompu jusqu'à 2 semaines jusqu'à ce que le patient ait un taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 750 cellules/μl et un taux de plaquettes ≥ 25 000 cellules/μl. Si, après que bortézomib ait été interrompu, la toxicité n'a pas disparu, comme définie ci-dessus, alors bortézomib doit être arrêté. Si la toxicité disparaît, c'est-à-dire si le patient a un taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 750 cellules/μl et un taux de plaquettes ≥ 25 000 cellules/μl, bortézomib peut être ré-instauré à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2)
Si le jour de l'administration de bortézomib (autre que le jour 1 du cycle), le taux de plaquettes est < 25 000 cellules/μl ou le taux de polynucléaires neutrophiles est < 750 cellules/μl Le traitement par bortézomib doit être interrompu.
Toxicités non hématologiques de Grade ≥ 3 considérée comme étant liée à bortézomib Le traitement par bortézomib doit être interrompu jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au Grade 2 ou moins. bortézomib peut être ensuite ré-instauré à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2). Pour les douleurs neuropathiques et/ou neuropathies périphériques liées à bortézomib, interrompre et/ou modifier la dose de bortézomib tel que décrit dans le Tableau 1.
En outre, lorsque bortézomib est administré en association à d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations de leur Résumé des Caractéristiques du Produit respectif.
Populations particulières
Sujets âgés
Il n'existe aucun élément suggérant que des adaptations de posologie soient nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints d'un myélome multiple ou d'un lymphome à cellules du manteau.
Il n'existe aucune étude sur l'utilisation de bortézomib chez les patients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.
Insuffisance hépatique
Tableau 6: Modifications recommandées des doses initiales de bortézomib chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Gradedel'insuffisancehépatique*TauxdebilirubineTauxdeSGOT(ASAT)Modificationdela dose initiale
Légère ≤ 1,0 x LSN > LSN Aucune
> 1,0 x-1,5 x LSN Indifférent Aucune
Modérée > 1,5 x-3 x LSN Indifférent Réduire bortézomib à 0,7 mg/m² pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose à 1,0 mg/m² ou une réduction supplémentaire de dose à 0,5 mg/m² pour les cycles ultérieurs, en fonction de la tolérance du patient.
Sévère > 3 x LSN Indifférent
Abréviations: SGOT transaminase glutamique oxaloacétique sérique
ASAT = Aspartate aminotransférase sérique; LSN = Limite supérieure de la normale
* Basées sur la classification du groupe de travail du dysfonctionnement d'organe NCI pour la catégorisation de l'insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère).
Insuffisance rénale
Population pédiatrique
Mode d'administration
BORTÉZOMIB 1 mg poudre pour solution injectable est réservé à l'administration intraveineuse uniquement. BORTÉZOMIB 1 mg poudre pour solution injectable ne doit pas être administré par d'autres voies. L'administration intrathécale a provoqué des décès. Injection intraveineuse BORTÉZOMIB 1 mg poudre pour solution injectable est réservé à l'administration intraveineuse uniquement. La solution reconstituée est administrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de BORTÉZOMIB 1 mg poudre pour solution injectable. Si BORTÉZOMIB 1 mg poudre pour solution injectable est administré en association à d'autres médicaments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces produits pour les modalités d'administration.

Indications

Indications - BORTÉZOMIB - usage systémique
BORTÉZOMIB, en monothérapie ou en association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins un traitement antérieur et ayant déjà bénéficié de, ou étant inéligibles à, une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
BORTÉZOMIB, en association avec le melphalan et la prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
BORTÉZOMIB, en association avec la dexaméthasone, ou avec la dexaméthasone et le thalidomide, est indiqué pour le traitement d'induction des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
BORTÉZOMIB, en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable et qui ne sont pas éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Contre-indications

Pneumopathie infiltrante diffuse aiguë et atteinte péricardique.
Lorsque le bortézomib est administré en association avec d'autres médicaments, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments pour les contre-indications supplémentaires.

Effets indésirables

Effets indésirables - BORTÉZOMIB - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables graves rapportés peu fréquemment pendant le traitement par le bortézomib incluent insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, pneumopathie infiltrante diffuse aiguë et plus rarement neuropathies autonomes.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par le bortézomib sont nausées, diarrhée, constipation, vomissements, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensitive), céphalées, paresthésies, diminution de l'appétit, dyspnée, rash, zona et myalgies.
Tableau résumé des effets indésirables
Myélome multiple
Les effets indésirables reportés dans le tableau 7 ont été considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec le bortézomib. Ces effets indésirables, inclus dans le tableau 7, sont basés sur des données intégrant un groupe de 5 476 patients dont 3 996 ont été traités par le bortézomib à la dose de 1,3 mg/m².
Au total, le bortézomib a été administré pour le traitement du myélome multiple chez 3 974 patients.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système de classe d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le tableau 7 a été généré en utilisant la version 14.1 du dictionnaire MedDRA.
Les effets rapportés après commercialisation et non observés dans les essais cliniques sont également inclus.
Tableau 7 : Effets indésirables chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le bortézomib en monothérapie ou en association
Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Effet indésirable
Infections et infestations
Fréquent
Zona (y compris diffus et ophtalmique), pneumonie*, herpès*, infection fongique*
Peu fréquent
Infection*, infections bactériennes*, infections virales*, état septique (incluant choc septique)*, broncho-pneumopathie, infection à herpès virus*, méningo-encéphalite herpétique#, bactériémie (incluant staphylococcique), orgelet, grippe, cellulite, infection liée au dispositif, infection cutanée*, infection de l'oreille*, infection à Staphylocoque, infection dentaire*
Rare
Méningite (y compris bactérienne), infection par le virus d'Epstein-Barr, herpès génital, angine, mastoïdite, syndrome de fatigue post-virale
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rare
Tumeur maligne, leucémie à plasmocytes, carcinome des cellules rénales, masse, mycosis fongoïde, tumeur bénigne*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Thrombopénie*, neutropénie*, anémie*
Fréquent
Leucopénie*, lymphopénie*
Peu fréquent
Pancytopénie*, neutropénie fébrile, coagulopathie*, hyperleucocytose*, lymphadénopathie, anémie hémolytique#
Rare
Coagulation intravasculaire disséminée, thrombocytose*, syndrome d'hyperviscosité, anomalies plaquettaires SAI, purpura thrombocytopénique, anomalies hématologiques SAI, diathèse hémorragique, infiltration lymphocytaire
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Angio-œdème#, hypersensibilité*
Rare
Choc anaphylactique, amylose, réaction médiée par le complexe immun de type III
Affections endocriniennes
Peu fréquent
Syndrome de Cushing*, hyperthyroïdie*, sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique
Rare
Hypothyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Fréquent
Déshydratation, hypokaliémie*, hyponatrémie*, glycémie anormale*, hypocalcémie*, anomalie enzymatique*
Peu fréquent
Syndrome de lyse tumorale, retard staturo-pondéral*, hypomagnésémie*, hypophosphatémie*, hyperkaliémie*, hypercalcémie*, hypernatrémie*, acide urique anormal*, diabète*, rétention hydrique
Rare
Hypermagnésémie*, acidose, déséquilibre électrolytique*, surcharge hydrique, hypochlorémie*, hypovolémie, hyperchlorémie*, hyperphosphatémie*, trouble métabolique, carence en complexe vitaminique B, carence en vitamine B12, goutte, augmentation de l'appétit, intolérance à l'alcool
Affections psychiatriques
Fréquent
Troubles et altération de l'humeur*, troubles anxieux*, troubles et altération du sommeil*
Peu fréquent
Trouble mental*, hallucinations*, trouble psychotique*, confusion*, impatience
Rare
Idées suicidaires*, trouble d'adaptation, délire, diminution de la libido
Affections du système nerveux
Très fréquent
Neuropathies*, neuropathie sensitive périphérique, dysesthésie*, névralgie*
Fréquent
Neuropathie motrice*, perte de conscience (incluant syncope), sensation de vertige*, dysgueusie*, léthargie, céphalée*
Peu fréquent
Tremblements, neuropathie périphérique sensori-motrice, dyskinésie*, troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse*, perte de mémoire (excluant démence)*, encéphalopathie*, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible#, neurotoxicité, troubles convulsifs*, névralgie post-herpétique, troubles de l'élocution*, syndrome des jambes sans repos, migraine, sciatique, troubles de l'attention, réflexes anormaux*, parosmie
Rare
Hémorragie cérébrale*, hémorragie intracrânienne (y compris sous-arachnoïdienne)*, œdème cérébral, accident ischémique transitoire, coma, déséquilibre du système nerveux autonome, neuropathie autonome, paralysie cérébrale*, paralysie*, parésie*, pré-syncope, syndrome du tronc cérébral, trouble cérébro-vasculaire, lésion de la racine des nerfs, hyperactivité psychomotrice, compression de la moelle épinière, trouble cognitif SAI, dysfonctionnement moteur, troubles du système nerveux SAI, radiculite, salivation, hypotonie
Affections oculaires
Fréquent
Gonflement oculaire*, vision anormale*, conjonctivite*
Peu fréquent
Hémorragie oculaire*, infection de la paupière*, inflammation oculaire*, diplopie, sécheresse oculaire*, irritation oculaire*, douleur oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale, écoulement oculaire
Rare
Lésion cornéenne*, exophtalmie, rétinite, scotome, trouble oculaire (incluant la paupière) SAI, dacryoadénite acquise, photophobie, photopsie, neuropathie optique#, différents degrés de déficience visuelle (allant jusqu'à la cécité)*
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
Vertige*
Peu fréquent
Dysacousie (incluant acouphènes)*, altération de l'audition (jusqu'à et incluant surdité), gêne auditive*
Rare
Hémorragie de l'oreille, névrite vestibulaire, affection de l'oreille SAI
Affections cardiaques
Peu fréquent
Tamponnade cardiaque#, arrêt cardiorespiratoire*, fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), insuffisance cardiaque (incluant ventriculaire gauche et droite)*, arythmies*, tachycardie*, palpitations, angor, péricardite (incluant épanchement péricardique)*, cardiomyopathie*, dysfonction ventriculaire*, bradycardie
Rare
Flutter auriculaire, infarctus du myocarde*, bloc auriculo- ventriculaire*, trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique), torsade de pointes, angor instable, troubles des valves cardiaques*, insuffisance coronarienne, arrêt sinusal
Affections vasculaires
Fréquent
Hypotension*, hypotension orthostatique, hypertension*
Peu fréquent
Accident vasculaire cérébral#, thrombose veineuse profonde*, hémorragie*, thrombophlébite (y compris superficielle), collapsus circulatoire (incluant choc hypovolémique), phlébite, bouffées vasomotrices*, hématome (y compris péri-rénal)*, insuffisance circulatoire périphérique*, vascularite, hyperémie (y compris oculaire)*
Rare
Embolie périphérique, lymphœdème, pâleur, érythromélalgie, vasodilatation, dyschromie veineuse, insuffisance veineuse
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée*, épistaxis, infection des voies respiratoires supérieures/inférieures*, toux*
Peu fréquent
Embolie pulmonaire, épanchement pleural, œdème pulmonaire (y compris aigu), hémorragie alvéolaire pulmonaire#, bronchospasme, broncho-pneumopathie chronique obstructive*, hypoxémie*, congestion du tractus respiratoire*, hypoxie, pleurésie*, hoquet, rhinorrhée, dysphonie, respiration sifflante
Rare
Insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, apnée, pneumothorax, atélectasie, hypertension pulmonaire, hémoptysie, hyperventilation, orthopnée, pneumopathie inflammatoire, alcalose respiratoire, tachypnée, fibrose pulmonaire, trouble bronchique*, hypocapnie*, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, constriction de la gorge, gorge sèche, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, irritation de la gorge, syndrome de toux des voies aériennes supérieures
Affections gastro- intestinales
Très fréquent
Symptômes de nausées et vomissements*, diarrhée*, constipation
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse)*, dyspepsie, stomatite*, distension abdominale, douleur oropharyngée*, douleur abdominale (y compris douleur gastro-intestinale et splénique)*, affection buccale*, flatulences
Peu fréquent
Pancréatite (y compris chronique)*, hématémèse, gonflement labial*, obstruction gastro-intestinale (y compris obstruction de l'intestin grêle, iléus)*, gêne abdominale, ulcération orale*, entérite*, gastrite*, saignement gingival, reflux gastro-œsophagien*, colite (incluant colite à Clostridium difficile)*, colite ischémique#, inflammation gastro-intestinale*, dysphagie, syndrome du côlon irritable, affections gastro-intestinales SAI, langue chargée, trouble de la motilité gastro-intestinale*, trouble d'une glande salivaire*
Rare
Pancréatite aiguë, péritonite*, œdème de la langue*, ascites, œsophagite, chéilite, incontinence fécale, atonie du sphincter anal, fécalome*, ulcération et perforation gastro-intestinale*, hypertrophie gingivale, mégacôlon, écoulement rectal, vésicules oropharyngées*, douleur labiale, parodontite, fissure anale, modification du transit intestinal, proctalgie, fèces anormales
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Anomalie des enzymes hépatiques*
Peu fréquent
Hépatotoxicité (incluant trouble hépatique), hépatite*, cholestase
Rare
Insuffisance hépatique, hépatomégalie, syndrome de Budd- Chiari, hépatite à cytomégalovirus, hémorragie hépatique, cholélithiase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Eruption cutanée*, prurit*, érythème, sécheresse cutanée
Peu fréquent
Erythème multiforme, urticaire, dermatose aiguë fébrile neutrophilique, toxidermie, nécrolyse épidermique toxique#, syndrome de Stevens-Johnson#, dermatite*, troubles de la pilosité*, pétéchies, ecchymose, lésion cutanée, purpura, masse cutanée*, psoriasis, hyperhidrose, sueurs nocturnes, ulcère de décubitus#, acné*, ampoule*, troubles de la pigmentation*
Rare
Réaction cutanée, infiltration lymphocytaire de Jessner, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, hémorragie sous-cutanée, livedo réticulaire, induration cutanée, papule, réaction de photosensibilisation, séborrhée, sueurs froides, troubles cutanés SAI, érythrose, ulcère cutané, trouble unguéal
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Très fréquent
Douleur musculo-squelettique*
Fréquent
Spasmes musculaires*, douleur aux extrémités, faiblesse musculaire
Peu fréquent
Contractions fasciculaires, gonflement articulaire, arthrite*, raideur articulaire, myopathies*, sensation de lourdeur
Rare
Rhabdomyolyse, syndrome de l'articulation temporo- mandibulaire, fistule, épanchement articulaire, douleur dans la mâchoire, troubles osseux, infections et inflammations musculo-squelettiques et systémiques*, kyste synovial
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Atteinte rénale*
Peu fréquent
Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique*, infection des voies urinaires*, signes et symptômes des voies urinaires*, hématurie*, rétention urinaire, trouble de la miction*, protéinurie, azotémie, oligurie*, pollakiurie
Rare
Irritation vésicale
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Hémorragie vaginale, douleur génitale*, dysfonctionnement érectile
Rare
Trouble testiculaire*, prostatite, affections des seins chez la femme, sensibilité épididymaire, épididymite, douleur pelvienne, ulcération vulvaire
Affections congénitales, familiales et génétiques
Rare
Aplasie, malformation gastro-intestinale, ichtyose
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Pyrexie*, fatigue, asthénie
Fréquent
Œdème (y compris périphérique), frissons, douleur*, malaise*
Peu fréquent
Altération de l'état général*, œdème du visage*, réaction au point d'injection*, affection des muqueuses*, douleur thoracique, troubles de la démarche, sensation de froid, extravasation*, complication liée au cathéter*, modification de la soif*, gêne thoracique, sensation de changement de la température corporelle*, douleur au point d'injection*,
Rare
Décès (y compris soudain), défaillance multiviscérale, hémorragie au point d'injection*, hernie (y compris hiatale)*, retard à la cicatrisation*, inflammation, phlébite au point d'injection*, sensibilité au toucher, ulcère, irritabilité, douleur thoracique non cardiaque, douleur au niveau du cathéter, sensation de corps étranger
Investigations
Fréquent
Perte de poids
Peu fréquent
Hyperbilirubinémie*, analyses des protéines anormales*, prise de poids, test sanguins anormaux*, augmentation de la protéine C réactive
Rare
Gaz du sang anormaux*, anomalies à l'électrocardiogramme (incluant prolongation du QT)*, INR (International normalised ratio) anormal*, diminution du pH gastrique, augmentation de l'agrégation plaquettaire, augmentation de la troponine I, identification et sérologie virale*, analyse d'urine anormale*
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Peu fréquent
Chute, contusion
Rare
Réaction transfusionnelle, fractures*, frissons*, lésion faciale, lésion articulaire*, brûlures, lacération, douleur liée à la procédure, lésions radiques*
Actes médicaux et chirurgicaux
Rare
Activation des macrophages
SAI = sans autre indication.
* regroupement de plus d'un terme préférentiel MedDRA.
# Effet indésirable rapporté depuis la commercialisation.
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
Le profil de sécurité du bortézomib chez 240 patients atteints d'un LCM traités par le bortézomib à la dose de 1,3 mg/m² en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (BR-CAP) versus 242 patients traités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celui observé chez les patients atteints d'un myélome multiple, avec comme principales différences celles décrites ci-dessous. Les effets indésirables supplémentaires identifiés avec l'utilisation de l'association BR-CAP ont été l'infection par le virus de l'hépatite B (< 1 %) et l'ischémie myocardique (1,3 %). Les fréquences similaires de ces événements dans les deux bras de traitement indiquent que ces effets indésirables ne sont pas attribuables au bortézomib seul. Les différences notables dans la population de patients atteints d'un LCM par rapport aux patients inclus dans les études conduites dans le myélome multiple ont été une fréquence plus élevée d'au moins 5 % des effets indésirables hématologiques (neutropénie, thrombopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), des neuropathies périphériques sensitives, de l'hypertension, des pyrexies, des pneumonies, des stomatites et des troubles de la pilosité.
Les effets indésirables identifiés comme ceux ayant une fréquence ≥ 1 %, une fréquence similaire ou supérieure dans le bras BR-CAP et avec au moins une relation causale possible ou probable avec les médicaments utilisés dans le bras BR-CAP, sont listés dans le tableau 8 ci-dessous. Sont également inclus les effets indésirables identifiés dans le bras BR-CAP considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec le bortézomib sur la base des données historiques des études conduites dans le myélome multiple.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le tableau 8 a été généré en utilisant la version 16 du dictionnaire MedDRA.
Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traités par BR-CAP.
Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Effet indésirable
Infections et infestations
Très fréquent
Pneumonie*
Fréquent
Septicémie (incluant choc septique)*, zona (y compris diffus et ophtalmique), infection à herpès virus*, infections bactériennes*, infection des voies respiratoires supérieures/inférieures*, infection fongique*, herpès *
Peu fréquent
Hépatite B, infection*, bronchopneumonie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Thrombopénie*, neutropénie fébrile, neutropénie*, leucopénie*, anémie*, lymphopénie*
Peu fréquent
Pancytopénie*
Affections du système immunitaire
Fréquent
Hypersensibilité *
Peu fréquent
Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Fréquent
Hypokaliémie*, glycémie anormale*, hyponatrémie*, diabète*, rétention hydrique
Peu fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Affections
psychiatriques
Fréquent
Troubles et altération du sommeil*
Affections du système nerveux
Très fréquent
Neuropathie périphérique sensitive, dysesthésie*, névralgie*
Fréquent
Neuropathies*, neuropathie motrice*, perte de conscience (incluant syncope), encéphalopathie*, neuropathie périphérique sensori-motrice, sensation de vertige*, dysgueusie*, neuropathie autonome
Peu fréquent
Déséquilibre du système nerveux autonome
Affections
oculaires
Fréquent
Vision anormale*
Affection de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
Dysacousie (incluant acouphènes)*
Peu fréquent
Vertige*, altération de l'audition (jusqu'à et incluant surdité)
Affections
cardiaques
Fréquent
Fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), arythmie*, insuffisance cardiaque (incluant ventriculaire gauche et droite)*, ischémie myocardique, dysfonction ventriculaire*
Peu fréquent
Trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique)
Affections
vasculaires
Fréquent
Hypertension*, hypotension*, hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée*, toux*, hoquet
Peu fréquent
Syndrome de détresse respiratoire aiguë, embolie pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire (y compris aigu)
Affections gastro­intestinales
Très fréquent
Symptômes de nausées et vomissements*, diarrhées*, stomatite*, constipation
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse)*, distension abdominale, dyspepsie, douleur oropharyngée*, gastrite*, ulcération orale*, gêne abdominale, dysphagie, inflammation gastro-intestinale*, douleur abdominale (y compris douleur gastro-intestinale et splénique)*, affection buccale*
Peu fréquent
Colite (incluant colite à Clostridium difficile)*
Affections
hépatobiliaires
Fréquent
Hépatotoxicité (incluant troubles hépatiques)
Peu fréquent
Insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Trouble de la pilosité*
Fréquent
Prurit*, dermatite*, rash*
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Fréquent
Spasmes musculaires*, douleur musculo-squelettique*, douleur aux extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Infection des voies urinaires*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Pyrexie*, fatigue, asthénie
Fréquent
Œdème (y compris périphérique), frissons, douleur au point d'injection*, malaise*
Investigations
Fréquent
Hyperbilirubinémie*, analyse des protéines anormales*, perte de poids, prise de poids
* Regroupement de plus d'un terme préférentiel MedDRA.
Description d'effets indésirables particuliers
Réactivation du zona
Myélome multiple
Une prophylaxie antivirale a été administrée chez 26 % des patients du bras B+M+P. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras B+M+P était de 17 % pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxie antivirale contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d'une prophylaxie antivirale.
Lymphome à cellules du manteau
Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients (57 %) du bras BR-CAP. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras BR-CAP était de 10,7 % pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxie antivirale contre 3,6 % pour les patients ayant bénéficié d'une prophylaxie antivirale .
Réactivation et infection par le virus de l'hépatite B (VHB)
Lymphome à cellules du manteau
Une infection par le VHB d'évolution fatale est survenue chez 0,8 % (n = 2) des patients du bras non traité par le bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone : R- CHOP) et chez 0,4 % (n = 1) des patients ayant reçu le bortézomib en association avec rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP). La fréquence globale d'infection par le virus de l'hépatite B était similaire chez les patients traités par BR-CAP ou par R-CHOP (0,8 % versus 1,2 % respectivement).
Neuropathie périphérique avec les traitements en association
Myélome multiple
Dans les essais dans lesquels le bortézomib était administré comme traitement d'induction en association avec la dexaméthasone (étude IFM-2005-01), et avec la dexaméthasone et le thalidomide (étude MMY-3010), la fréquence des neuropathies périphériques avec les traitements en associati

Grossesse/Allaitement

Contraception chez les hommes et femmes
Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.
Grossesse
Aucune donnée clinique n'est disponible pour le bortézomib concernant l'exposition durant la grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomib n'a pas été complètement étudié.
bortézomib ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que l'état clinique de la femme nécessite un traitement par bortézomib.
Si bortézomib est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patiente devient enceinte au cours d'un traitement par ce médicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels pour le fœtus.
Le thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer des anomalies congénitales graves potentiellement létales chez l'enfant à naître. Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse du thalidomide ne soient remplies. Les patients recevant bortézomib en association au thalidomide doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse du thalidomide. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du thalidomide pour plus d'information.
Allaitement
Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement par bortézomib.

Interactions avec d'autres médicaments

Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basant sur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, le phénotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ne semble pas devoir affecter le devenir général du bortézomib.
Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l'ASC du bortézomib de 35 % (IC 90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de données issues de 12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex: kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.
Dans une étude d'interaction évaluant l'effet de l'oméprazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de 17 patients.
Une étude d'interaction évaluant l'effet de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une réduction moyenne de l'ASC du bortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients. L'utilisation concomitante du bortézomib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis) n'est donc pas recommandée, son efficacité pouvant être réduite.
Au cours de la même étude d'interaction évaluant l'effet de la dexaméthasone, un inducteur plus faible du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de 7 patients.
Une étude d'interaction évaluant l'effet de melphalan-prednisone sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l'ASC du bortézomib de 17 %, à partir des données de 21 patients. Ceci n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ont été peu fréquemment et fréquemment rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sous antidiabétiques oraux recevant bortézomib peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leurs antidiabétiques.

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