Bosutinib

Bosutinib appartient à une classe pharmacologique de médicaments appelée inhibiteurs des protéines kinases. Bosutinib inhibe la protéine kinase anormale BCR-ABL à l'origine de la LMC. Selon les études de modélisation, bosutinib se lie au domaine kinase de BCR-ABL. Bosutinib est également un inhibiteur des kinases de la famille Src, dont Src, Lyn et Hck ; bosutinib inhibe de manière minimale le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et le c-Kit.

Dans les études in vitro, bosutinib inhibe la prolifération et la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la LAL Ph+ et des cellules primitives de LMC dérivées du patient. Bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées dans des lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par bosutinib a réduit la taille des tumeurs de la LMC se développant chez des souris Nude et a inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines exprimant des formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib. Bosutinib inhibe également le récepteur des tyrosine kinases c-Fms, les récepteurs EphA et B, les kinases des familles Trk, Axl et Tec, certains membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20, et 2 protéines kinases dépendantes de la calmoduline.

Absorption :Après l'administration d'une dose unique de bosutinib (500 mg) au moment du repas à des sujets sains, la biodisponibilité absolue était de 34 %. L'absorption était relativement lente, le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) étant de plus de 6 heures. Bosutinib présente des augmentations proportionnelles de l'ASC et de la Cmax aux doses de 200 à 600 mg. L'absorption d'aliments a multiplié la Cmax de bosutinib par 1,8 et son ASC par 1,7 par rapport à une prise à jeun. Chez les patients atteints de LMC à l'état d'équilibre, la Cmax (moyenne géométrique, coefficient de variation [CV] en %) était de 145 (14) ng/ml et l'ASCéé (moyenne géométrique, CV en %) était de 2 700 (16) ng.h/ml après l'administration quotidienne de 400 mg de bosutinib au moment du repas. Après l'administration quotidienne de 500 mg de bosutinib au moment du repas, la Cmax était de 200 (6) ng/ml et l'ASCéé de 3 640 (12) ng.h/ml. La solubilité de bosutinib est dépendante du pH et l'absorption est réduite lorsque le pH gastrique augmente .

Distribution :Après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 120 mg de bosutinib à des sujets sains, bosutinib possédait un volume de distribution moyen (% de coefficient de variation [CV]) de 2 331 (32) l, ce qui suggère que bosutinib est largement distribué dans les tissus extravasculaires.Bosutinib était fortement lié aux protéines plasmatiques humaines in vitro (94 %) et ex vivo chez des sujets sains (96 %), indépendamment de la concentration.

Biotransformation :Des études in vitro et in vivo ont indiqué que bosutinib (composé d'origine) était principalement soumis au métabolisme hépatique chez l'homme. Après l'administration d'une ou de plusieurs dose(s) de bosutinib (400 ou 500 mg) à des humains, les principaux métabolites en circulation semblaient être du bosutinib oxychloré (M2) et N-déméthylé (M5), le N-oxyde (M6) de bosutinib étant un métabolite mineur en circulation. L'exposition systémique au métabolite N-déméthylé correspondait à 25 % du composé d'origine, contre 19 % pour le métabolite oxychloré. Les 3 métabolites présentaient une activité ≤ 5 % de celle du bosutinib au cours d'un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src indépendamment de l'ancrage. Le bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants médicamenteux présents dans les selles. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le principal isoenzyme cytochrome P450 intervenant dans le métabolisme du bosutinib était le CYP3A4 et des études sur les interactions médicamenteuses ont indiqué que le kétoconazole et la rifampicine ont produit des effets sur la pharmacocinétique de bosutinib . Aucun métabolisme de bosutinib n'a été observé avec les CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5.

Élimination :Chez des sujets sains ayant reçu une seule dose intraveineuse de 120 mg de bosutinib, la demi-vie d'élimination terminale moyenne (% CV) était de 35,5 (24) heures et la clairance moyenne (% CV) de 61,9 (26) l/h. Dans une étude de bilan de masse avec bosutinib par voie orale, 94,6 % de la dose totale a été récupérée en moyenne en 9 jours ; la principale voie d'excrétion était les fèces (91,3 %), 3,29 % de la dose étant récupérée dans les urines. 75 % de la dose a été récupérée dans les 96 heures. L'excrétion de bosutinib inchangé dans les urines était faible (avec environ 1 % de la dose), tant chez les sujets sains que chez ceux souffrant de tumeurs solides malignes au stade avancé.

Populations spécifiques :Atteinte hépatique :Une dose de 200 mg de bosutinib administrée au moment des repas a été évaluée dans une cohorte de 18 sujets avec une atteinte hépatique (Child-Pugh de classes A, B et C) et chez 9 sujets sains correspondants. La Cmax du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2,4, 2 et 1,5, respectivement, dans les classes A, B et C de Child-Pugh, l'ASC du bosutinib dans le plasma étant multipliée par 2,3, 2 et 1,9, respectivement. Le t½ du bosutinib a augmenté chez les patients avec une atteinte hépatique par rapport aux sujets sains.Atteinte de la fonction rénale :Dans une étude sur l'atteinte de la fonction rénale, une dose unique de 200 mg de bosutinib a été administrée au moment du repas à 26 sujets présentant une atteinte légère, modérée ou sévère de la fonction rénale et à 8 volontaires sains appariés. L'atteinte de la fonction rénale reposait sur les valeurs de ClCr (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) suivantes : < 30 ml/min (atteinte sévère), 30 ≤ ClCr ≤ 50 ml/min (atteinte modérée), ou 50 < ClCr ≤ 80 ml/min (atteinte légère). Les sujets souffrant d'une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale ont présenté une augmentation de l'ASC de 35 % et de 60 %, respectivement, par rapport aux volontaires sains. La Cmax après exposition maximale a augmenté de 28 % et 34 % dans les groupes de sujets ayant une atteinte modérée ou sévère, respectivement. L'exposition au bosutinib n'a pas augmenté chez les sujets souffrant d'une atteinte légère de la fonction rénale. La demi-vie d'élimination du bosutinib chez les sujets présentant une atteinte de la fonction rénale était similaire à celle observée chez les sujets sains.Les ajustements posologiques en cas d'atteinte de la fonction rénale ont été effectués en fonction des résultats de cette étude, et des propriétés pharmacocinétiques linéaires connues du bosutinib dans l'intervalle de dose compris entre 200 et 600 mg.Age, sexe et origine ethnique :Aucune étude formelle n'a été menée pour évaluer l'influence de ces facteurs démographiques. Les analyses pharmacocinétiques de patients atteints de leucémie Ph+ ou d'une tumeur solide maligne indiquent une absence d'impact cliniquement significatif de l'âge, du sexe, du poids corporel et de l'origine ethnique.Population pédiatrique :BOSUTINIB n'a pas encore été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

BOSUTINIB est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints :

• de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC) nouvellement diagnostiquée ;
• LMC Ph+ en PC, en phase accélérée (PA) et en crise blastique (CB), précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase [ITK(s)] et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriés.

L'expérience concernant un surdosage de bosutinib dans les études cliniques s'est limitée à des cas isolés. Les patients prenant une surdose de bosutinib doivent être mis sous surveillance et recevoir un traitement approprié.

Femmes en âge de procréer/contraception :Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser un moyen de contraception efficace afin d'éviter toute grossesse pendant le traitement par bosutinib. En outre, elles doivent être averties que les vomissements ou les diarrhées sont susceptibles de réduire l'efficacité des contraceptifs oraux en empêchant leur absorption complète.

Grossesse :Il existe des données limitées sur l'utilisation de bosutinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Bosutinib n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si bosutinib est administré pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par bosutinib, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement :On ne sait pas si bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Une étude avec du bosutinib radiomarqué au [

14C] chez des rats a démontré l'excrétion d'une radioactivité dérivée du bosutinib dans le lait maternel . Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec du bosutinib.

Fertilité :Sur la base de résultats non cliniques, il est possible que le bosutinib nuise à la fonction de reproduction et à la fécondité chez l'être humain .

Il est conseillé aux hommes traités par bosutinib de se renseigner sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison d'une possible diminution de la fertilité due au traitement par bosutinib.