Bromure de pancuronium

Le bromure de pancuronium est un myorelaxant non dépolarisant. C'est un aminostéroïde dont la formule chimique est le dibromure de 1,1' - (3 a, 17 ß - diacétoxy - 5 a - androstan - 2 ß, 16 ß - ylène) bis (1 - méthyl -pipéridinium).

Il bloque la transmission de l'influx entre la terminaison nerveuse motrice et le muscle strié en se fixant, par compétition avec l'acétylcholine, sur les récepteurs nicotiniques de la plaque motrice du muscle strié.

Contrairement aux myorelaxants dépolarisants tels que le suxaméthonium, il ne provoque pas de fasciculations musculaires. Il est dénué d'activité hormonale et exerce un effet anticholinergique dose-dépendant. Aux doses thérapeutiques, il n'y a pas d'effet ganglioplégique.

Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase antagonisent son action.

La DA₉₅ (dose active 95 %: dose nécessaire pour produire 95 % de dépression de la hauteur du twitch (T1) à l'adducteur du pouce) du bromure de pancuronium est comprise entre 0,05 et 0,06 mg/kg sous anesthésie générale.

L'injection intraveineuse d'une dose de 0,1 à 0,12 mg/kg de bromure de pancuronium permet d'obtenir des conditions d'intubation cliniquement acceptables dans les 180 à 300 secondes. Une paralysie musculaire générale appropriée pour tout type d'intervention est obtenue en 2 à 4 minutes. A cette dose, la durée d'action clinique (c'est-à-dire le temps nécessaire pour obtenir une récupération de 25 % de la hauteur du « twitch de contrôle ») est d'environ 100 minutes. La durée totale d'action (temps nécessaire pour une récupération de 90 % de la hauteur du « twitch de contrôle ») est de 120 à 180 minutes.

Avec des doses plus faibles de bromure de pancuronium, le bloc survient moins rapidement et sa durée est raccourcie.

Le volume apparent de distribution à l'équilibre est de 180-290 ml/kg.

Le métabolisme se fait par dé-acétylation aboutissant à la formation de 3-OH pancuronium et en moindre quantité de 17-OH et 3,17-OH pancuronium. Ces métabolites actifs, en cas d'administration unique, ne contribuent pas de façon significative au bloc neuromusculaire survenant après administration du bromure de pancuronium. Il n'en est pas de même en cas d'administration répétée.

L'excrétion urinaire est la principale voie d'élimination.

Quarante (40) à 70 % de la dose initiale de bromure de pancuronium sont excrétés dans les urines, principalement sous forme inchangée. Cinq (5) à 15 % sont excrétés dans la bile.

Moins de 5 % de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de 17-OH pancuronium et de 3,17-OH pancuronium et environ 20 % dans les urines et la bile sous forme de 3-OH pancuronium. La clairance plasmatique est de 0,8 à 3 ml/min/kg et la demi-vie d'élimination plasmatique est de 110 à 190 minutes. Les patients âgés ont une clairance plasmatique diminuée, l'excrétion urinaire étant diminuée avec l'âge.

Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie d'élimination plasmatique peut être allongée (jusqu'à 4 fois).

L'insuffisance hépatique entraîne principalement un allongement de la demi-vie d'élimination plasmatique, en plus d'une possible augmentation du volume de distribution (environ 50%). Dans le cas d'une destruction des voies biliaires, la clairance peut également diminuer.

Le bromure de pancuronium ne doit être administré que par des anesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle.

Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Comme avec tous les autres curarisants, la posologie du bromure de pancuronium doit être adaptée à chaque patient. Elle dépend de la méthode d'anesthésie associée (avec ou sans agent halogéné), du type de chirurgie (niveau du blocage neuromusculaire souhaité), de la durée présumée de l'intervention, des interactions éventuelles avec d'autres médicaments administrés avant ou pendant l'anesthésie et du statut pathologique du patient (insuffisance rénale et/ou hépatique en particulier).

L'utilisation d'une technique appropriée de contrôle du bloc neuromusculaire est recommandée lors du blocage neuromusculaire et de la décurarisation .

Les anesthésiques volatils potentialisent l'action du bromure de pancuronium. Cette potentialisation ne devient cliniquement significative au cours de l'anesthésie que lorsque les anesthésiques volatils ont atteint une certaine concentration tissulaire. Il est donc conseillé d'ajuster les doses de bromure de pancuronium en diminuant les doses d'entretien et en espaçant les intervalles d'administration au cours des interventions chirurgicales où de tels anesthésiques sont utilisés .

Chez l'adulte, les posologies suivantes sont proposées à titre indicatif. Elles donnent les doses de bromure de pancuronium à injecter pour l'intubation trachéale et pour obtenir une relaxation musculaire en chirurgie de longue durée. Elles doivent être adaptées à chaque patient en fonction des données fournies par le monitorage instrumental de la curarisation.

La dose d'intubation recommandée est de deux DA₉₅ soit 0,1 à 0,12 mg/kg.

De bonnes conditions cliniques d'intubation sont obtenues, entre 180 à 300 secondes après l'injection de 0,08 à 0,1 mg/kg.

L'amplitude des contractions musculaires atteint 25% de sa valeur initiale environ 75 minutes après l'injection intraveineuse de 0,08 mg/kg de bromure de pancuronium et environ 100 minutes après l'injection d'une dose de 0,1 mg/kg.

En cas d'utilisation de suxaméthonium pour l'intubation, l'administration de bromure de pancuronium doit être retardée jusqu'à décurarisation clinique du bloc neuromusculaire induit par le suxaméthonium et il est recommandé de diminuer les doses (0,04 à 0,06 mg/kg) de pancuronium lorsque du suxaméthonium a été préalablement injecté.

La dose d'entretien recommandée est de 0,01 à 0,02 mg de bromure de pancuronium par kg. Afin de limiter les effets cumulatifs, il est préférable d'administrer ces doses d'entretien lorsque la réponse musculaire à une stimulation- nerveuse simple (« single twitch ») est revenue à 25% de sa réponse de contrôle à l'adducteur du pouce (« twitch de contrôle »).

L'utilisation du bromure de pancuronium dans les unités de soins intensifs n'est pas recommandée. Son administration répétée entraîne l'accumulation d'un métabolite actif. A ceci s'ajoute une incidence plus élevée en réanimation de dysfonction rénale et/ou hépatique, situations allongeant la durée d'action du pancuronium.

Les mêmes doses d'intubation et d'entretien que chez l'adulte jeune peuvent être utilisées (respectivement de 0,08 à 0,1 mg/kg et de 0,01 à 0,02 mg/kg). Cependant, la durée d'action est prolongée chez le sujet âgé par rapport au sujet plus jeune en raison d'une modification des mécanismes pharmacocinétiques.

Le bromure de pancuronium doit être utilisé avec prudence en pédiatrie du fait de la longue durée d'action.

Des études cliniques ont montré que les doses requises chez les nouveau-nés (0-1 mois) et les nourrissons (1-12 mois) sont comparables à celles requises chez les adultes. En raison d'une sensibilité variable aux myorelaxants non dépolarisants, il est recommandé d'utiliser une dose-test de 0,01 - 0,02 mg/kg chez le nouveau-né. Les enfants (1 - 14 ans) nécessitent des doses supérieures (d'environ 25 %).

Chez le patient avec surcharge pondérale ou chez le patient obèse (excès du poids corporel supérieur à 30 % ou plus par rapport au poids idéal), les doses de bromure de pancuronium doivent être réduites en tenant compte du poids idéal.

Le bromure de pancuronium doit être administré par voie intraveineuse seulement, en bolus dans la tubulure d'une perfusion. L'utilisation du pancuronium en perfusion continue n'est pas recommandée du fait d'une accumulation du principe actif.

Le pancuronium doit être employé sous le contrôle d'une méthode instrumentale (moniteur de curarisation) estimant le degré de relâchement musculaire pendant l'injection mais également à l'arrêt du traitement afin d'évaluer le niveau de décurarisation (récupération) dans le but notamment de poser l'indication éventuelle d'une décurarisation pharmacologique par la néostigmine.

Adjuvant de l'anesthésie générale permettant de provoquer le relâchement musculaire et de faciliter l'intubation trachéale au cours des interventions chirurgicales dont la durée excède deux heures ou quand la ventilation contrôlée est poursuivie après l'intervention.

Hypersensibilité au pancuronium, à l'ion bromure.

Le tableau ci-dessous récapitule les effets indésirables rapportés au cours de la surveillance depuis la commercialisation. L'effet indésirable sévère le plus fréquemment rencontré au cours de la surveillance depuis la commercialisation, a été: « réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes » et symptômes associés. Voir également les explications après le tableau.

MedDRA version 9.0

¹fréquences indéterminées,

²après utilisation au long cours en unité de soins intensifs.

Bien que très rares, des réactions anaphylactiques graves ont été décrites pour l'ensemble des myorelaxants, y compris le bromure de pancuronium. Ces réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont à type de bronchospasme, de modifications cardiovasculaires (par exemple hypotension, tachycardie, collapsus/choc circulatoire) et manifestations cutanées (par exemple angiœdèmes, urticaire). Ces réactions ont été dans certains cas mortelles. A cause de leur sévérité potentielle, il est nécessaire d'évoquer leur survenue éventuelle et de prendre les précautions adéquates.

Les myorelaxants peuvent induire une libération d'histamine, à la fois aux niveaux local et systémique. De ce fait, il est possible qu'un prurit et des réactions érythémateuses apparaissent au site d'injection et/ou que des réactions histaminoïdes (anaphylactoïdes) systémiques telles que des bronchospasmes et des troubles cardiovasculaires se produisent après l'administration de ces produits.

Des études expérimentales du bromure de pancuronium en injection intradermique ont montré que ce médicament n'induisait qu'une faible libération locale d'histamine. Des études contrôlées menées chez l'homme n'ont pas révélé d'augmentation significative des taux plasmatiques d'histamine après l'administration intraveineuse de bromure de pancuronium.

L'effet indésirable le plus fréquent des produits de la classe des myorelaxants non-dépolarisants est la curarisation résiduelle. Ceci peut aller d'une faiblesse des muscles striés à un bloc neuromusculaire profond et prolongé aboutissant à une insuffisance respiratoire ou une apnée par obstruction des voies aériennes supérieures.

Dans une étude clinique publiée, l'incidence des complications pulmonaires post-opératoires chez les patients traités par bromure de pancuronium a été plus élevée parmi ceux présentant un bloc neuromusculaire prolongé par rapport à ceux qui n'en présentaient pas. Il est donc important de prévenir toute curarisation résiduelle .

Bien que ceci n'ait pas été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché, la littérature indique que le bromure de pancuronium entraîne pendant quelques minutes une baisse significative de la pression intra-oculaire, qu'elle soit au départ normale ou excessive, ainsi qu'un myosis.

Les effets cardiovasculaires du bromure de pancuronium sont mineurs: augmentation modérée de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne avec augmentation du débit cardiaque.

Ces effets sont dus à la légère action vagolytique cardio-sélective du médicament et doivent être pris en compte dans trois situations:

Du fait de son action vagolytique, le bromure de pancuronium neutralise l'effet cardio-dépresseur de certains anesthésiques volatils. Il permet en outre de corriger la bradycardie provoquée par certains anesthésiques et analgésiques puissants.

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doit être maintenu sous ventilation assistée et être sédaté. Il doit recevoir dès l'amorce de la décurarisation spontanée un inhibiteur de l'acétylcholinesterase (par exemple la néostigmine à dose appropriée en association avec l'atropine. Cette administration sera guidée par les données fournies par le monitorage instrumental de la curarisation avec notamment la présence de 4 réponses franches à l'adducteur du pouce après une stimulation en train-de-quatre).

Dans l'éventualité où l'administration de l'inhibiteur de l'acétycholinestérase n'inhiberait pas les effets curarisants du bromure de pancuronium, la ventilation assistée devra être maintenue jusqu'à la restauration de la respiration spontanée.

L'administration répétée d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase peut être dangereuse.

L'utilisation du bromure de pancuronium peut être envisagé au cours de la grossesse si besoin, quel qu'en soit le terme. En effet, les données cliniques bien que limitées, et les données animales sont rassurantes.

La fin de grossesse, d'un point de vue anesthésique, expose au syndrome de Mendelson (pneumopathie acide par inhalation de suc gastrique).

Dans ces conditions, l'intubation doit être rapide et il importe de privilégier un curare à délai d'action bref (inférieur à 1,5 minutes) et de durée d'action courte.

Le relais peut être pris par un curare à action plus lente.

Le passage transplacentaire des curares est faible et le risque de curarisation néonatal est exceptionnel.

En absence de données du passage dans le lait maternel, il est recommandé de suspendre l'allaitement 12 heures au décours d'une administration de bromure de pancuronium.

Certaines substances peuvent modifier l'intensité et/ou la durée de l'effet des curares non dépolarisants.

Une recurarisation a été observée après l'administration post-opératoire de: aminosides lincosamides, polymyxines et pénicillines, quinidine, quinine et sels de magnésium .

Administration préalable chronique de phénytoïne ou de carbamazépine.

La co-administration de lidocaïne et de BROMURE DE PANCURONIUM peut réduire le délai d'action de la lidocaïne.