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Principe actif -Busulfan

Busulfan - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Busulfan - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
BUSULFAN
Numéro CAS:
55-98-1
Formule brute:
C6H14O6S2
Nomenclature de l'UICPA:
4-methylsulfonyloxybutyl methanesulfonate

methanesulfonic acid 4-methylsulfonyloxybutyl ester

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Busulfan - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
busulfan
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
busulfan
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
busulfan
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Бусульфан
Pharmacopée américaine
busulfan
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
busulfano
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
busulfan
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
busulphan
- IP
Pharmacopée internationale
busulfanum
Pharmacopée chinoise
白消安
Pharmacopée mexicaine
busulfan
- MXP
Pharmacopée de Yougoslavie
busulfan
Pharmacopée de l'URSS
myelosanum
busulfan


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques BUSULFAN

  • comprimé enrobé
  • comprimé pelliculé
  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

Le busulfan est un agent cytotoxique puissant et un agent alkylant bifonctionnel. En milieu aqueux, la libération des groupes méthanesulfonate produit des ions carbonium qui peuvent alkyler l'ADN, mécanisme biologique présumé de l'effet cytotoxique.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - BUSULFAN - voie orale

Absorption
La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 47 et 103 % (68 % en moyenne) chez l'adulte.
L'aire sous la courbe (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) du busulfan sont linéairement dose-dépendantes. Après administration d'une dose unique de 2 mg de busulfan par voie orale, l'AUC et la Cmax du busulfan étaient respectivement de 125±17 ng.h/ml et 28±5 ng/ml.
Un Tlag jusqu'à 2 heures entre l'administration du busulfan et sa détection dans le plasma a été rapporté.
Traitement à fortes doses
Le busulfan était dosé soit par couplage chromatographie gazeuse/chromatographie liquide avec détection par capture d'électrons, soit par chromatographie liquide à haute performance (CLHP).
Après administration orale d'une forte dose de busulfan (1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours), les AUC et Cmax sont très variables chez les adultes. Elles étaient respectivement de 8 260 ng.h/ml (intervalle de 2 484 à 21 090) et 1 047 ng/ml (intervalle de 295 à 2 558) par HPLC et de 6 135 ng.h/ml (intervalle de 3 978 à 12 304) et 1 980 ng/ml (intervalle de 894 à 3 800) par chromatographie gazeuse.
Distribution
Le busulfan a un volume de distribution de 0,64±0,12 l/kg chez l'adulte.
Administré à fortes doses, le busulfan passe dans le liquide céphalorachidien, le rapport moyen liquide céphalorachidien/plasma, étant de 1,3. Le rapport salive/plasma est de 1,1.
La quantité de busulfan liée de façon réversible aux protéines plasmatiques a tantôt été trouvée non significative, tantôt de l'ordre de 55 %. Les pourcentages de liaison irréversible aux cellules sanguines et aux protéines plasmatiques sont respectivement de 47 % et 32 %.
Biotransformation
Le métabolisme du busulfan implique une réaction avec le glutathion, médiée par la glutathion-S-transférase au niveau du foie.
Chez les patients traités avec de fortes doses de busulfan, les métabolites urinaires retrouvés sont les suivants : 3-hydroxysulpholane, tétrahydrothiophène 1-oxyde et sulpholane.
Elimination
Le busulfan a une demi-vie d'élimination moyenne comprise entre 2,3 et 2,8 heures. Le busulfan présente une clairance comprise entre 2,4 à 2,6 ml/min/kg chez des sujets adultes. Il a été rapporté que la demi-vie d'élimination du busulfan diminue en doses répétées, suggérant que le busulfan induit potentiellement son propre métabolisme.
Une très faible quantité de busulfan (1 à 2 %) est éliminée sous forme inchangée dans les urines.
Populations spéciales de patients
La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 22 et 120 % (80 % en moyenne) chez l'enfant.
A la posologie de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, la clairance plasmatique est 2 à 4 fois plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. L'administration en fonction de la surface corporelle chez l'enfant a été évaluée et donne des valeurs d'AUC et Cmax semblables à celles observées chez l'adulte. L'aire sous la courbe chez les enfants de moins de 15 ans et chez les enfants de moins de 3 ans représente respectivement la moitié et le quart de celle des adultes.
Le volume de distribution du busulfan a été évalué à 1,15±0,52 l/kg chez les enfants.
Lorsque le busulfan est administré à la dose de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, le rapport liquide céphalorachidien/plasma est de 1,02. Cependant, lorsqu'une dose de 37,5 mg/m2 toutes les 6 heures pendant 4 jours a été administrée, ce rapport était de 1,39.
Patients obèses
Il a été démontré que la clairance du busulfan est augmentée en cas d''obésité. L''administration basée sur la surface corporelle ou ajustée au poids corporel idéal devrait être prise en considération chez les patients obèses.

Pharmacocinétique - BUSULFAN - usage parentéral

La pharmacocinétique de BUSULFAN a été étudiée. Les informations présentées sur la biotransformation et l'élimination sont basées sur le busulfan oral.
Pharmacocinétique chez les adultes
Absorption
La pharmacocinétique de busulfan intraveineux a été étudiée chez 124 patients évaluables après l'administration sur 4 jours de 16 doses en perfusions de 2 heures. Après la perfusion intraveineuse de busulfan, la biodisponibilité est immédiate et complète. Les expositions plasmatiques sont comparables chez les patients adultes ayant reçu du busulfan par voie orale et du busulfan par voie intraveineuse aux doses respectives de 1 mg/kg et 0,8 mg/kg. Une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur 102 patients a démontré une faible variabilité inter-patient (CV =21 %) et intra-patient (CV =12 %) de l'exposition au busulfan.
Distribution
Le volume de distribution de la phase terminale Vz varie entre 0,62 et 0,85 l/kg.
Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma, bien que ces concentrations soient probablement insuffisantes pour présenter une activité anti-tumorale.
La liaison réversible aux protéines plasmatiques est d'environ 7 %, tandis que la liaison irréversible, principalement à l'albumine, est d'environ 32 %.
Biotransformation
Le busulfan est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion (spontanément et par l'intermédiaire de la glutathion-S-transférase). Le conjugué glutathion est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité ou à la toxicité.
Elimination
La clairance totale dans le plasma est de 2,25 à 2,74 ml/minute/kg. La demi-vie terminale est de 2,8 à 3,9 heures.
Environ 30 % de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 heures, dont 1 % sous forme inchangée de busulfan. L'élimination dans les fèces est très faible. La liaison irréversible aux protéines peut expliquer le fait que l'élimination soit incomplète. La contribution de métabolites lents n'est pas exclue.
Linéarité
L'augmentation dose-proportionnelle de l'exposition au busulfan a été démontrée après l'administration intraveineuse de busulfan jusqu'à 1 mg/kg.
Par rapport à l'administration en 4 fois par jour, l'administration uniquotidienne est caractérisée par une concentration maximale plus élevée, une absence d'accumulation de médicament et une période d'élimination (sans concentration circulante de busulfan) entre les administrations consécutives. L'analyse de la littérature a permis une comparaison de séries PK réalisée soit dans une même étude ou entre différentes études. Elle a démontré des paramètres PK dose-dépendants inchangés, indépendamment de la posologie ou du schéma d'administration. Il semble que la dose recommandée de busulfan par voie intraveineuse, qu'elle soit administrée en une seule perfusion (3,2 mg/kg) ou divisée en 4 perfusions (0,8 mg/kg), fournisse une exposition plasmatique quotidienne équivalente avec une variabilité inter- et intra-patient similaire. Par conséquent, le contrôle de l'ASC du busulfan par voie intraveineuse dans la fenêtre thérapeutique est inchangé et une performance de ciblage similaire entre les deux schémas d'administration a été illustrée.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
La littérature sur le busulfan suggère une fenêtre thérapeutique pour l'ASC comprise entre 900 et 1 500 μmol/l.minute par administration (équivalent à une exposition quotidienne comprise entre 3 600 et 6 000 μmol/l.minute). Pendant les études cliniques avec du busulfan par voie intraveineuse à la dose de 0,80 mg/kg quatre fois par jour, 90 % des patients ont présenté une ASC inférieure à la limite supérieure de l'ASC (1 500 μmol/l.minute) et au moins 80 % ont présenté une ASC comprise dans la fenêtre thérapeutique ciblée (900-1 500 μmol/l.minute). Un taux cible similaire est obtenu avec l'exposition quotidienne de 3 600 à 6 000 μmol/l.minute après l'administration intraveineuse de busulfan 3,2 mg/kg une fois par jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale ou hépatique
Les effets de l'insuffisance rénale sur l'élimination du busulfan par voie intraveineuse n'ont pas été évalués.
Les effets de l'insuffisance hépatique sur l'élimination du busulfan par voie intraveineuse n'ont pas été évalués. Cependant, le risque de toxicité hépatique pourrait être accru dans cette population.
Les données disponibles sur le busulfan par voie intraveineuse chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas d'effet lié à l'âge sur la clairance du busulfan.
Population pédiatrique
Une variation continue de la clairance entre 2,49 et 3,92 ml/minute/kg a été établie chez les enfants de moins de 6 mois jusqu'à 17 ans. La demi-vie terminale est de 2,26 à 2,52 heures.
Les variabilités inter- et intra-patient de l'exposition plasmatique sont respectivement inférieures à 20 % et à 10 %.
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de 205 enfants répartis de façon adéquate en fonction de leur poids (3,5 à 62,5 kg), des caractéristiques biologiques et des maladies (malignes et non malignes), représentant ainsi l'hétérogénéité importante des enfants subissant une greffe de CSH. Cette étude a démontré que le poids est la covariable qui prédomine sur l'âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.
Chez les enfants < 9 kg, une plus forte variabilité a toutefois été observée. De ce fait, seuls 60 % des enfants ont atteint la fenêtre thérapeutique (900-1 500 μmol/l.minute). Pour les 40 % d'enfants < 9 kg en dehors de la cible, l'ASC est uniformément distribuée en dessous et au-dessus des limites ciblées, à savoir 20 % < 900 et 20 % >1 500 μmol/l.minute, après une dose de 1 mg/kg. A cet égard, pour les enfants < 9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques de busulfan (suivi thérapeutique des concentrations) visant à ajuster les doses peut améliorer la performance de ciblage du busulfan, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
La prise de greffe réussie chez tous les patients au cours des études de phase II suggère que les ASC ciblées étaient appropriées. La survenue d'une MVO n'a pas été associée à une surexposition. Une relation PK/PD a été observée entre la stomatite et l'ASC chez les patients ayant reçu une autogreffe et entre l'augmentation de la bilirubine et l'ASC dans une analyse combinée des patients ayant reçu une autogreffe et une allogreffe.

Dosage

Dosage - BUSULFAN - usage parentéral
Solution à diluer pour perfusion
Le busulfan doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des traitements de conditionnement avant greffe de CSH.
Le busulfan est administré comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïetiques (CSH).
Posologie
Busulfan en association avec cyclophosphamide ou melphalan
Adultes
La dose et le schéma d'administration recommandés de busulfan sont :
0,8 mg/kg de poids corporel (PC) de busulfan en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses,
suivie par 2 cycles de cyclophosphamide 60 mg/kg de poids corporel initiés au moins 24 heures après la 16ème dose de busulfan .
Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)
La posologie recommandée de busulfan est la suivante :
Poids corporel (kg)
Dose de busulfan (mg/kg)
< 9
1.0
9 à <16
1.2
16 à 23
1.1
>23 à 34
0.95
> 34
0.8
Suivie par :
4 cycles de cyclophosphamide(BuCy4) à la dose de 50 mg/kg de poids corporel (PC) ou
une administration de 140 mg/m2 de melphalan (BuMel).
initiés au moins 24 heures après la 16ème dose de busulfan .
Le busulfan est administré en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 administrations, préalablement au cyclophosphamide ou au melphalan et avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).
Patients âgés
Des patients âgés de plus de 50 ans (n=23) ont été traités avec succès par le busulfan sans ajustement de dose. Une information limitée est disponible sur l'utilisation en toute sécurité du busulfan chez les patients âgés de plus de 60 ans. On utilise la même dose chez les personnes âgées que chez les adultes (< 50 ans) .
Busulfan en association avec fludarabine (FB)
Adultes
La dose et le schéma d'administration recommandés sont :
la fludarabine administrée en une perfusion quotidienne d'une heure à la dose de 30 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs ou de 40 mg/m2 pendant 4 jours consécutifs.
le busulfan administré à la dose de 3.2 mg/kg de poids corporel (PC) en une perfusion quotidienne de 3 heures immédiatement après la fludarabine pendant 2 ou 3 jours consécutifs.
Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)
L'efficacité et la sécurité de FB n'ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.
Patients âgés
L'administration de l'association FB n'a pas été étudiée spécifiquement chez les patients âgés. Cependant plus de 500 patients âgés d'au moins 55 ans décrits dans des publications ont reçu des conditionnements FB myéloablatifs ou d'intensité réduite avec des résultats d'efficacité similaires à ceux obtenus chez des patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose n'a été nécessaire.
Patients obèses
Adultes
Pour les patients obèses, la dose doit être calculée en fonction du poids corporel idéal ajusté (PCIA).
Le poids corporel idéal (PCI) est calculé comme suit:
PCI homme (kg) = 50 + 0,91 x (taille en cm-152) ;
PCI femme (kg) = 45 + 0,91 x (taille en cm-152).
Le poids corporel idéal ajusté (PCIA) est calculé comme suit:
PCIA = PCI + 0,25 x (Poids corporel réel – (PCI)).
Population pédiatrique
Ce médicament n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents obèses ayant un indice de masse corporelle [Poids (kg) / taille (m2)] x 30 kg/m2 jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles.
Patients ayant une insuffisance rénale
Le busulfan n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois le busulfan étant modérément excrété dans l'urine, il n'est pas recommandé de modifier la posologie chez ces patients. Cependant des précautions sont recommandées .
Patients ayant une insuffisance hépatique
Le busulfan n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques.
Des précautions sont recommandées tout particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère .
Mode d'administration
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Le busulfan doit être dilué avant administration. La concentration finale du produit dilué doit être approximativement de 0,5 mg/mL de busulfan. Le busulfan doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'un cathéter veineux central.
Le busulfan ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide, bolus ou injection périphérique.
Tous les patients doivent recevoir systématiquement une prophylaxie anti-convulsivante afin de prévenir la survenue de convulsions rapportées lors de l'utilisation de fortes doses de busulfan.
Il est recommandé d'administrer les anticonvulsivants 12 h avant l'administration de busulfan et jusqu'à 24 h après la dernière dose de busulfan.
Dans les études chez l'adulte et chez l'enfant, les patients ont reçu de la phénytoïne ou des benzodiazépines comme traitement prophylactique anti-convulsivant .
Les antiémétiques doivent être administrés suivant les pratiques locales en vigueur avant la 1ère dose de busulfan et au cours de son administration.

Indications

Indications - BUSULFAN - usage systémique
BUSULFAN suivi par du cyclophosphamide (BuCy2) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l'adulte, lorsque cette association est considérée comme la meilleure option possible.
BUSULFAN administré à la suite de fludarabine (FB) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l'adulte éligible à un conditionnement à intensité réduite (RIC).
BUSULFAN suivi par du cyclophosphamide (BuCy4) ou du melphalan (BuMel) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez le nouveau-né, l'enfant et l'adolescent.

Effets indésirables

Effets indésirables - BUSULFAN - usage systémique

Résumé du profil de tolérance
Busulfan en association avec cyclophosphamide ou melphalan
Adultes :
Les informations sur les effets secondaires sont issues de 2 essais cliniques sur le busulfan (n=103). Les toxicités sévères concernent les fonctions hématologique, hépatique et respiratoire. Elles sont considérées comme des conséquences attendues lors du conditionnement et du déroulement des greffes de CSH. Sont également incluses: les infections et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui bien que non directement liées au busulfan, sont les causes majeures de morbidité et de mortalité, spécialement dans les greffes de CSH allogéniques.
Troubles du système sanguin et lymphatique
La myélosuppression et l'immunosuppression sont les effets thérapeutiques attendus du conditionnement de la greffe de CSH. Tous les patients ont présenté une profonde cytopénie: leucopénie 96%, thrombocytopénie 94% et anémie 88%. La médiane de survenue de la neutropénie est de 4 jours, quel que soit le type de greffe (allogénique et autologue).
La durée médiane de la neutropénie est de 6 et 9 jours respectivement chez les patients ayant reçu une greffe autologue et allogénique.
Trouble du système immunitaire
Les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) sont issues de l'étude OMC-BUS-4 (allogénique) (n = 61). Un total de 11 patients (18%) a présenté un épisode aigu. L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 13% (8/61) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 5% (3/61). La réaction aiguë du greffon contre l'hôte a été évaluée comme grave chez 3 patients. Seuls les cas graves ou ayant entraîné le décès suite à une réaction chronique du greffon contre l'hôte ont été rapportés. Trois patients en sont décédés.
Infections
39% des patients (40/103) ont présenté un ou plusieurs épisodes d'infection, parmi lesquels 83% (33/40) des infections étaient faibles ou modérées. La pneumonie a été fatale dans 1% des cas (1/103) et a représenté une menace pour le pronostic vital chez 3% des patients. D'autres infections ont été considérées comme sévères pour 3% des patients. Des fièvres ont été rapportées chez 87% des patients, de sévérité faible/modérée dans 84% et grave dans 3%. 47% des patients ont présenté des frissons d'intensité faible à modérée (46%) et sévère (1%).
Troubles hépato-biliaires
15% des évènements indésirables graves relevaient d'une toxicité hépatique. La MVO est reconnue comme une complication potentielle du conditionnement des greffes de CSH. Six des 103 patients (6%) ont présenté une maladie veino-occlusive. Une MVO est survenue chez 8,2% (5/61) des patients ayant reçu une allogreffe (fatale pour 2 patients) et chez 2,5% (1/42) des patients ayant reçu une autogreffe. Des augmentations de la bilirubine (n=3) et des ASAT (n=1) ont aussi été observées. Parmi les 4 patients ayant présenté des signes graves d'hépatotoxicité, 2 ont développé une MVO.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Dans les essais cliniques avec le bususlfan, un patient est décédé suite à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ayant entraîné une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle.
Population pédiatrique
Les informations sur les effets secondaires sont issues de l'essai clinique réalisé en pédiatrie (n=55). Les toxicités sévères concernant les fonctions hépatique et respiratoire, ont été considérées comme des conséquences attendues du conditionnement et de la greffe de CSH.
Trouble du système immunitaire
Les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) sont issues de l'étude chez les patients allogéniques (n = 28). Un total de 14 patients (50%) ont présenté une réaction aiguë (a- GVHD). L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 46,4% (13/28) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 3,6% (1/28). Seules les réactions chroniques du greffon contre l'hôte ayant entraîné le décès du patient ont été rapportées : un patient est décédé 13 mois après la greffe.
Infections
89% des patients (49/55) ont présenté des infections (neutropénie fébrile documentée ou non). Des fièvres faibles ou modérées ont été rapportées chez 76% des patients.
Troubles hépato-biliaires
Une augmentation des transaminases de Grade 3 a été rapportée chez 24% des patients.
Une maladie veino-occlusive (MVO) est survenue chez 7% (2/28) des patients ayant reçu une allogreffe et chez 15% (4/27) des patients ayant reçu une autogreffe. Les MVO observées n'ont jamais été ni sévères ni mortelles et ont été réversibles dans tous les cas.
Busulfan en association avec la fludarabine (FB)
Adultes
Le profil de tolérance de l'association busulfan - fludarabine (FB) provient de l'analyse des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques publiés sur des patients traités en conditionnement à intensité réduite. Dans ces essais, un total de 1574 patients a reçu FB comme traitement de conditionnement à intensité réduite (RIC) préalable à la greffe de cellules souches hématopoïetiques.
La myélosuppression et l'immunosuppression étant les effets thérapeutiques souhaités du conditionnement, ils sont considérés comme des effets attendus.
Infections et infestations :
La survenue d'épisodes infectieux ou la réactivation d'agents infectieux opportunistes est principalement liée à la modification du statut immunitaire du patient suite au conditionnement.
Les effets indésirables infectieux les plus fréquemment observés ont été : réactivation du Cytomégalovirus (CMV) [30,7% - 80,0%], réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV) [2,3% - 61%], infections bactériennes [32,0% - 38,9%] et infections virales [1,3% - 17,2%].
Affections gastrointestinales :
Des nausées et vomissements ont été observés à une fréquence maximale de 59,1% et des stomatites à une fréquence maximale de 11%.
Affections des reins et des voies urinaires
Les schémas de conditionnement contenant de la fludarabine semblent associés à une incidence élevée d'infections opportunistes post-greffe en raison de l'effet immunosuppresseur de la fludarabine. Les cystites hémorragiques tardives survenant deux semaines après la greffe sont vraisemblablement liées à une infection ou une réactivation virale. Des cystites hémorragiques, dont celles provoquées par une infection virale, ont été signalées avec une incidence de 16% et 18,1%.
Affections hépatobiliaires
Des cas de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été signalés à une fréquence située entre 3,9% et 15,4%.
La mortalité liée à la greffe / mortalité non liée à une rechute (TRM/NRM) observée jusqu'au jour +100 post-greffe a également été étudiée à partir des données des essais publiés. Elle a été définie comme les décès pouvant être dus à des effets secondaires à la greffe de CSH et non liés à la rechute / progression de pathologies malignes hématologiques sous-jacentes.
Les causes les plus fréquentes de TRM/NRM sont les infections / septicémies, GVHD, troubles pulmonaires et défaillance d'organe.
Tableau résumé des effets secondaires
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Busulfan en association avec cyclophosphamide ou melphalan
Les effets indésirables observés chez l'adulte et l'enfant, en dehors des cas isolés, sont repris ci- dessous: ils sont classés par organe et par ordre de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
Système classe-organe
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminée
Infections et infestations
Rhinite Pharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie Thrombocytopénie Neutropénie fébrile Anémie Pancytopénie
Affections du système immunitaire
Réaction allergique
Affections endocriniennes
Hypogonadisme**
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie Hyperglycémie Hypocalcémie Hypokaliémie Hypomagnésémie Hypophosphatémie
Hyponatrémie
Affections psychiatriques
Anxiété Dépression Insomnie
Confusion
Delirium Nervosité Hallucination Agitation
Affections du système nerveux
Maux de tête Vertiges
Crise convulsive Encéphalopathie Hémorragie cérébrale
Affections oculaires
Cataracte Amincissement de la cornée Altérations du cristallin ***
Affections cardiaques
Tachycardie
Arythmie Fibrillation auriculaire Cardiomégalie Epanchement péricardique Péricardite
Extrasystoles ventriculaires Bradycardie
Affections vasculaires
Hypertension Hypotension Thrombose Vasodilatation
Thrombose de l'artère fémorale Syndrome de fuite capillaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée Epistaxis Toux Hoquet
Hyperventilation Insuffisance respiratoire Hémorragie alvéolaire Asthme Atélectasie Epanchement pleural
Hypoxie
Pneumopathie interstitielle diffuse**
Affections gastro- intestinales
Stomatite Diarrhée Douleurs abdominales Nausée Vomissement Dyspepsie Ascites Constipation Gêne anale
Hématémèse Iléus Oesophagite
Hémorragie gastro-intestinale
Hypoplasie dentaire**
Affections hépatobiliaires
Hépatomégalie Ictère
Maladie veino- occlusive hépatique*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash cutané Prurit Alopécie
Desquamation Erythème Modification de la pigmentation
Affections musculo- squelettiques, et systémiques
Myalgie Douleur dorsale Arthralgie
Affections des reins et des voies urinaires
Dysurie Oligurie
Hématurie Insuffisance rénale modérée
Affections des organes de reproduction et du sein
Ménopause prématurée Insuffisance ovarienne**
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie Frissons Fièvre Douleur thoracique Œdème Œdème généralisé Douleur Douleur ou inflammation au site d'injection Mucite
Investigations
Augmentation des transaminases Augmentation de la bilirubine Augmentation des GGT Augmentation des phosphatases alcalines sanguines Prise de poids Bruits anormaux à l'auscultation cardio-respiratoire Elévation de la créatinine
Augmentation de l'urée sanguine Diminution de la fraction d'éjection
* La maladie veino-occlusive hépatique est plus fréquente chez la population pédiatrique
** observé en post AMM avec busulfan IV
*** observé en post AMM avec busulfan oral
Busulfan en association avec la fludarabine (FB)
L'incidence de chaque effet indésirable présenté dans le tableau ci-dessous a été définie comme étant la plus haute fréquence observée dans les essais cliniques publiés pour le conditionnement RIC et dans lesquels la population traitée par FB était clairement identifiée, quel que soit le schéma d'administration du busulfan et les critères d'évaluation. Les effets indésirables décrits en dehors des cas isolés sont listés ci-dessous, par organe et par ordre de fréquence.
Système classe-organe
Très fréquent
Fréquent
Indéterminée*
Infections et infestations
Infection virale Réactivation du CMV Réactivation de l'EBV Infection bactérienne
Infection fongique invasive Infection pulmonaire
Abcès cérébral Cellulite Sepsis
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie fébrile
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoalbuminaémie Perturbation des électrolytes Hyperglycémie
Anorexie
Affections psychiatriques
Agitation Confusion Hallucination
Affections du système nerveux
Maux de tête Affection du système nerveux (non classifiée)
Hémorragie cérébrale Encéphalopathie
Affections cardiaques
Fibrillation auriculaire
Affections vasculaires
Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Hémorragie pulmonaire
Insuffisance respiratoire
Affections gastro- intestinales
Nausée Vomissement Diarrhée Stomatite
Hémorragie gastro- intestinale Hypoplasie dentaire*
Affections hépatobiliaires
Maladie veino- occlusive hépatique
Jaunisse Affections hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash cutané
Affections des reins et des voies urinaires
Cystite hémorragique **
Affection rénale
Oligurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Mucite
Asthénie Œdème Douleur
Investigations
Augmentation des transaminases Augmentation de la bilirubine Augmentation des phosphatases alcalines sanguines
Elévation de la créatinine
Augmentation de la lactate deshydrogénase Augmentation de l'acide urique sanguine Augmentation de l'urée sanguine Augmentation des GGT Prise de poids
* observé en post-AMM
** dont les cystites hémorragiques induites par infection virale

Surdosage

Le principal effet toxique est une myélosuppression à l'origine d'une pancytopénie mais le système nerveux central, le foie, les poumons et le tractus gastro-intestinal peuvent aussi être atteints.
Il n'y a aucun antidote connu du busulfan autre que la greffe de CSH. En l'absence de greffe de CSH, la dose recommandée de busulfan constitue un surdosage en busulfan. Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de prise en charge doivent être mises en place.
Il a été rapporté dans deux cas que le busulfan était dialysable. De ce fait, en cas de surdosage, la dialyse doit être envisagée. Le busulfan étant métabolisé par conjugaison avec le glutathion, l'administration de glutathion pourrait être envisagée.
L'augmentation de l'exposition au DMA, en cas de surdosage en busulfan, doit être considérée. Chez l'homme, les principaux effets toxiques du DMA sont l'hépatotoxicité et les effets sur le système nerveux central (SNC). Les modifications du SNC précèdent tous les effets indésirables les plus graves. On ne connaît pas d'antidote spécifique au surdosage en DMA et sa prise en charge s'accompagne de mesures générales

Grossesse/Allaitement

Grossesse
La greffe de CSH est contre-indiquée chez la femme enceinte ; par conséquent le busulfan est contre- indiqué pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryopathies létales et malformations chez le fœtus) .
Les données sur l'utilisation soit du busulfan soit du DMA chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. Quelques cas d'anomalies congénitales non obligatoirement attribuables à la substance active ont été rapportés avec de faibles doses de busulfan. L'exposition au cours du 3ème trimestre de grossesse pourrait être associée à un retard de développement intra-utérin.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
Allaitement
On ne sait pas si le busulfan et le DMA sont excrétés dans le lait maternel. En raison du potentiel tumorigène démontré du busulfan chez l'homme et l'animal, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le busulfan.
Fertilité
Le busulfan et le DMA peuvent diminuer la fertilité chez l'homme et chez la femme. C'est pourquoi, il est conseillé de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités compte tenu de la probable stérilité irréversible liée au traitement avec le busulfan .

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'interaction médicamenteuse entre le busulfan par voie intraveineuse et l'itraconazole ou le métronidazole. D'après les études publiées réalisées chez les adultes, l'administration d'itraconazole chez des patients recevant de fortes doses de busulfan peut diminuer la clairance du busulfan. Il existe également des cas publiés décrivant l'augmentation des taux plasmatiques de busulfan après l'administration de métronidazole. Les patients qui reçoivent un traitement concomitant par busulfan et itraconazole ou métronidazole doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes de toxicité due au busulfan. Le busulfan a été associé avec le fluconazole (agent antifongique) et aucune interaction n'a été observée.
Dans les études publiées réalisées chez les adultes, le kétobémidone (un analgésique) apparaît comme potentiellement associé à des concentrations plasmatiques élevées de busulfan. L'association de ces deux médicaments doit donc s'accompagner d'une attention particulière.
Chez les adultes, dans le cadre du schéma BuCy2, il a été rapporté que l'intervalle de temps entre la dernière administration orale de busulfan et la première administration de cyclophosphamide peut influer sur la survenue de toxicités. Une diminution de l'incidence de la maladie veino-occlusive hépatique (MVOH) et d'autres toxicités associées au schéma thérapeutique a été observée lorsque le délai entre la dernière dose de busulfan oral et la première dose de cyclophosphamide est supérieur à 24 heures.
Il n'y a pas de voie métabolique commune entre le busulfan et la fludarabine.
Chez les adultes, pour le schéma contenant la FB, les études publiées n'ont rapporté aucune interaction médicamenteuse mutuelle entre le busulfan par voie intraveineuse et la fludarabine.
Dans la population pédiatrique, dans le cadre du protocole BuMel, il a été rapporté que l'administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration de busulfan oral peut influer sur la survenue de toxicités.
Le paracétamol est décrit comme pouvant diminuer les taux de glutathion dans le sang et les tissus, et peut par conséquent diminuer la clairance du busulfan utilisé en association .
De la phénytoïne ou des benzodiazépines ont été administrées en prévention des convulsions chez les patients participant aux études cliniques réalisées avec le busulfan par voie intraveineuse .
L'administration systémique concomitante de phénytoïne à des patients recevant des doses élevées de busulfan oral s'est avérée augmenter la clairance du busulfan, en raison de l'induction de la glutathion-S-transférase, alors qu'aucune interaction n'a été rapportée avec l'utilisation de benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam en prévention des convulsions associées au busulfan à haute dose.
Aucun effet inducteur de la phénytoïne n'a été observé d'après les données sur le busulfan par voie intraveineuse. Une étude clinique de phase II a été réalisée pour évaluer l'influence du traitement prophylactique contre les convulsions sur la pharmacocinétique du busulfan par voie intraveineuse. Dans cette étude, 24 patients adultes ont reçu du clonazépam (0,025-0,03 mg/kg/jour en perfusions IV continues) en tant que traitement anticonvulsivant et les données PK de ces patients ont été comparées aux données historiques recueillies chez les patients traités par phénytoïne. L'analyse des données obtenues selon une approche de pharmacocinétique de population n'indiquent pas de différence au niveau de la clairance du busulfan par voie intraveineuse entre le groupe sous clonazépam et le groupe sous phénytoïne. Par conséquent, les expositions plasmatiques au busulfan étaient similaires quel que soit le type de prophylaxie anticonvulsivante utilisé.
Le busulfan a été associé avec les anti-émétiques 5-HT 3 tels que l'ondansétron ou le granisétron et aucune interaction n'a été observée.

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