Carmustine

La carmustine est spontanément dégradée et métabolisée. La fraction alkylante ainsi produite et qui est vraisemblablement l'ion chloroéthyl-carbonium, entraîne la formation de réticulations d'ADN irréversibles.

Administré par voie IV, CARMUSTINE est rapidement métabolisé et, après 15 minutes, il n'est pas retrouvé dans le sang de produit non dégradé.

Cependant après administration du produit marqué au C¹⁴, des taux prolongés de l'isotope sont retrouvés dans le plasma et les tissus.

L'activité et la toxicité du produit sont vraisemblablement dues à ses métabolites.

Du fait de sa grande solubilité dans les lipides et de son absence d'ionisation au pH physiologique, CARMUSTINE traverse la barrière méningée.

Environ 60 à 70 % de la dose totale est excrétée dans les urines après 96 heures, et environ 10 % est éliminée par voie respiratoire sous forme de CO².

Les taux de radioactivité retrouvés dans le liquide céphalo-rachidien représentent 50 % ou plus des taux plasmatiques.

Dans toutes les modalités d'administration en monothérapie ou en polychimiothérapie, le délai entre les cures contenant du CARMUSTINE ne devra pas être inférieur à 6 semaines.

Dans la majorité des cas, CARMUSTINE est prescrit en polychimiothérapie à la posologie moyenne de 150 mg/m² toutes les 6 semaines.

Le produit peut être administré en monothérapie (tumeurs cérébrales primitives).

La posologie chez des sujets non antérieurement traités est de 200 mg/m² par voie IV, toutes les 6 semaines. Cette dose est habituellement prescrite en une seule injection, mais elle peut être divisée en 2 injections de 100 mg/m² administrées pendant 2 jours consécutifs.

CARMUSTINE ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 5 ans.

Dissoudre le contenu du flacon de CARMUSTINE à l'aide de 3 ml de solvant alcoolique stérile. Puis diluer la solution obtenue avec 27 ml d'eau stérile apyrogène. Bien agiter. Chaque millilitre de la solution reconstituée contient 3,3 mg de CARMUSTINE dans une solution aqueuse à 10 % d'éthanol et possède un pH compris entre 5,6 et 6. La solution, ainsi reconstituée, est claire, incolore à jaune pâle. Elle doit être à nouveau diluée dans du sérum salé isotonique à 9 pour mille ou glucosé isotonique à 5 %, pour l'administration en perfusion IV.

La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sous la forme d'une perfusion lente, d'une durée comprise entre 1 à 2 heures.

CARMUSTINE doit être administré en perfusion intraveineuse lente .

Des perfusions de durée plus courte peuvent entraîner des douleurs intenses et des brûlures au site d'injection ainsi que des rougeurs intenses de la peau et une suffusion de la conjonctive survenant dans les 2 heures et durant environ 4 heures.

CARMUSTINE se présente sous forme de poudre lyophilisée et ne contient pas de conservateur : il faudra donc préparer la solution extemporanément.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Remarque: CARMUSTINE ayant un point de fusion de 30,5° C à 32° C, toute exposition à une température supérieure a pour conséquence de le liquéfier ; ceci se manifeste par la présence d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de décomposition qui en écartera l'utilisation.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

A usage intralésionnel uniquement.

Chaque implant CARMUSTINE contient 7,7 mg de carmustine, correspondant à une dose de 61,6 mg lorsque huit implants sont placés dans la cavité de résection tumorale.

La sécurité et l'efficacité de CARMUSTINE Implant chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Il est recommandé de placer au maximum huit implants si la taille et la forme de la cavité de résection le permettent. Les implants cassés en deux peuvent être utilisés mais ceux qui sont cassés en plus de deux morceaux doivent être jetés dans les conteneurs réservés aux déchets à risques biologiques .

Il est recommandé de placer les implants directement de l'emballage stérile intérieur du produit à la cavité de résection. Il est possible de placer de la cellulose régénérée oxydée sur les implants pour les fixer à la surface de la cavité .

Conséquence de ses propriétés, le traitement des tumeurs du système nerveux central constitue son indication préférentielle. CARMUSTINE est utilisé seul ou en association dans le traitement des :

tumeurs cérébrales primitives ou secondaires,

myélomes multiples,

lymphomes hodgkiniens,

lymphomes non hodgkiniens,

mélanomes.

Ne pas administrer aux personnes ayant présenté une diminution du nombre de plaquettes, leucocytes ou érythrocytes lors d'une précédente chimiothérapie ou pour d'autres causes .

Enfant de moins de 5 ans.

Grossesse et allaitement .

En association avec le vaccin anti amarile (fièvre jaune) .

Maladie pulmonaire plus fréquente chez les enfants.

Toxicité hématologique retardée caractérisée par une thrombocytopénie et par une leucopénie survenant respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après l'injection. La thrombopénie est en général plus sévère que la leucopénie. Une anémie peut également se produire mais elle est en général moins sévère. Cette toxicité est dose-dépendante et peut devenir cumulative lorsque les traitements se répètent.

La survenue de leucémies aiguës ou de dysplasies médullaires a été signalée chez des malades recevant un traitement au long cours.

Infections et infestations

Des cas d'infections opportunistes, incluant des pneumonies, ont été rapportés. Certains ont eu une évolution fatale.

Fréquemment observés dans les 2 heures suivant l'injection : nausées et vomissements pouvant durer 4 à 6 heures, étant dose-dépendants et nécessitant l'utilisation d'antiémétiques.

La toxicité pulmonaire induite par la carmustine a été rapportée avec une fréquence allant jusqu'à

30 %. Les manifestations précoces surviennent généralement dans les 3 ans de traitement et sont caractérisées par des infiltrats et/ou une fibrose pulmonaire ; des cas d'évolution fatale ont été rapportés. Des cas de fibrose pulmonaire retardée survenant jusque 17 ans après le traitement ont également été rapportés.

Ces troubles surviennent quel que soit l'âge des patients.

La toxicité pulmonaire est dose-dépendante, des doses cumulatives totales comprises entre 1200 et 1500 mg/m² étant associées à un risque accru de fibrose pulmonaire.

Les facteurs de risque incluent le tabagisme, l'existence d'une pathologie respiratoire, des anomalies radiologiques préexistantes, une irradiation thoracique séquentielle ou concomitante et l'association avec d'autres facteurs entraînant des troubles pulmonaires.

Les patients présentant une capacité vitale ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone inférieure de 70 % aux valeurs théoriques sont particulièrement à risque.

Une surveillance pulmonaire particulière pourra être envisagée.

La toxicité pulmonaire se manifeste également par une pneumopathie inflammatoire et une pneumopathie interstitielle au cours de l'expérience post-commercialisation.

Lors de l'administration de fortes doses de CARMUSTINE, rares élévations transitoires des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.

Altérations rénales (diminution du volume rénal, azotémie, insuffisance rénale) après des doses élevées et prolongées. Ces altérations ont aussi été notées chez les malades recevant des doses plus faibles.

Hypotension, tachycardie.

Egalement notés :

Brûlures sur le trajet veineux.

Des perfusions rapides peuvent entraîner des rougeurs de la peau intenses et une suffusion de la

conjonctive dans les 2 heures et durant environ 4 heures.

Aménorrhée, azoospermie.

Quelques cas de neurorétinite, douleur thoracique, céphalées, réactions allergiques ont été rapportés.

Une toxicité locale des tissus mous consécutive à l'extravasation de CARMUSTINE a été rapportée. L'infiltration de CARMUSTINE peut entraîner gonflement, douleur, érythème, sensation de brûlure et exceptionnellement nécrose de la peau.

On ignore si la carmustine est excrétée dans le lait. En raison des potentiels effets indésirables graves pouvant survenir chez l'enfant nourri au sein, l'allaitement doit être interrompu pendant la prise de CARMUSTINE.

En effet, CARMUSTINE s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des doses équivalentes à celles utilisées dans l'espèce humaine. La carmustine peut entraîner des effets génotoxiques et provoquer des dégénérescences testiculaires chez plusieurs modèles animaux.

Les données cliniques sont très limitées.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j: toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la carmustine).