Pharmacocinétique - CÉFOTAXIME - voie orale
DISTRIBUTION
Concentration sérique
Chez l'adulte
Après injection de 1 g en I.V. directe, on obtient une concentration supérieure à 100µg/ml dès la 5
ème minute. La perfusion de 1 g en 4 heures conduit à un taux sérique en plateau, voisin de 15 µg/ml, à partir de la 2
ème heure. Après injection de 1 g en I.M., le pic sérique, atteint à la 30
ème minute, est voisin de 24 µg/ml. Après injection de 500 mg par voie veineuse (en 15 minutes), on obtient une concentration maximale supérieure à 40 µg/ml au bout de 20 minutes. Après injection de 500 mg en I.M., on obtient une concentration maximale de 12 µg/ml à la 30
ème minute. Les concentrations sériques maximales après injection IV de 15 mg/kg de céfotaxime ne varient pas significativement en tenant compte du degré de l'insuffisance rénale.
Chez l'enfant
Après administration chez l'enfant ou le nourrisson, de 25 mg/kg par voie I.M. ou I.V., les taux sériques sont, respectivement, de 25,3 ± 4,7 µg/ml au bout d'une demi-heure et de 53,3 ± 10,3 µg/ml au bout de 5 minutes.
Demi-vie d'élimination
Chez l'adulte
Elle est de l'ordre de :
40 mn en I.V. 80 mn en I.M.
La demi-vie d'élimination du céfotaxime est peu modifiée en cas d'insuffisance rénale. Par contre, celle du métabolite désacétyl-céfotaxime devient importante lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 5 ml/mn.
Chez l'enfant
Elle est de l'ordre de 1 h environ par voie I.M. ou I.V.
Elle est environ deux fois plus élevée chez le nouveau-né à terme et jusqu'à 2 à 5 fois plus élevée chez le prématuré.
Diffusion humorale et tissulaire
Diffusion dans le liquide d'ascite non infecté de malades cirrhotiques :
après injection I.M. de 1 g toutes les 12 heures, les concentrations, variables d'un sujet à l'autre, atteignent leur maximum à la 2ème heure. Une heure après, le taux moyen est de 7,32 µg/ml. Deux heures après, le taux moyen est de 9,97 µg/ml.
Concentration dans le mucus bronchique :
Les concentrations les plus élevées sont obtenues à la 3ème heure en I.M. et dès la 2ème heure en I.V.
Après 1 g en I.M., le taux moyen est de 1,20 µg/ml. Après 2 g en I.V., le taux moyen est de 2,20 µg/ml.
Concentrations moyennes maximales dans les crachats :
après 2 g en I.V. : 2,91 ± 2,08 µg/ml (à la 2ème heure). après 1 g en I.M. : 1,33 ± 0,43 µg/ml (à la 4ème heure).
Les taux moyens dans les tissus bronchique et pulmonaire, une heure après une dose de 2g I.V., ont été respectivement de 7,5 µg/g et de 5,3 µg/g.
Trois heures après la dernière injection I.M. de 1 g (posologie : 1 g x 2/jour), la moyenne des concentrations pulmonaires a été de 17,89 µg/g.
Pénétration dans le liquide pleural :
chez 6 adultes atteints de pleurésie exsudative recevant 1 g en I.V., les concentrations les plus élevées sont obtenues à la 3ème heure.
Une heure après, le taux moyen est de 6,8 ± 4,9 µg/ml. Trois heures après, le taux moyen est de 7,1 ± 3,5 µg/ml. chez 6 enfants atteints de pleurésie purulente et recevant 25 mg/kg toutes les 6 heures par voie I.V. ou par voie I.M., les concentrations maximales étaient obtenues généralement à la 3ème heure (le taux moyen est de 3 µg/ml après I.M. et 5,5 µg/ml après I.V.) et restaient encore importantes à la 6ème heure (le taux moyen est de 2,5 µg/ml après I.M. et 4,4 µg/ml après I.V.).
Concentration dans le liquide d'otite :
chez l'enfant recevant 50 mg/kg/jour par voie I.M., la concentration, évaluée 1 heure après l'injection du matin, était d'environ 1 µg/ml, ce taux persiste en plateau pendant plusieurs heures. après injection I.V., les taux sont de 2 à 3 µg/ml, mais ils diminuent plus rapidement. lorsque la dose injectée par voie I.M. est de 100 mg/kg/jour, les concentrations sont de 15 à 20 µg/ml.
Concentration dans le L.C.R. :
chez 4 sujets ayant une méningite, les concentrations ont été de 2,25 à 15,2 µg/ml, 2 heures après administration de 1 ou 2 g par voie veineuse. chez 13 enfants atteints de méningite bactérienne d'étiologies diverses, on a observé une concentration maximale de l'ordre de 14 µg/ml, 1 ou 2 heures après l'injection d'une dose de 25 ou 50 mg/kg par voie veineuse.
Concentration dans l'os :
les concentrations, variables selon les individus et la dose utilisée, atteignent 15,4µg/ml avec une posologie de 2 g I.M. x 3 et 5,4 µg/ml, une heure après une dose unique de 2 g par voie I.V.
Concentration dans l'humeur aqueuse :
chez les sujets atteints de cataracte, recevant 2 g I.V., les concentrations obtenues, une heure après, sont de 0,265 à 2,30 µg/ml (moyenne : 0,914 µg/ml).
Concentration dans le tissu prostatique :
après injection I.V. de 2 g chez 26 malades, la concentration dans le tissu prostatique atteint une valeur moyenne de 10,12 µg/g en 30-35 minutes et de 22,46 µg/g en 90 minutes.
Passage dans le lait :
2 à 3 heures après une injection I.V. de 1 g, la concentration moyenne est de 0,35µg/ml ± 0,09 (extrêmes : 0,25 à 0,52). Après la 6ème heure, ce taux est de 0 à 0,22 µg/ml. Passage transplacentaire : après 1 g I.V., les concentrations obtenues sont les suivantes : placenta £ 2,45 µg/g liquide amniotique£ 3,3 µg/ml ftus : sérum £ 6,7 µg/ml rein £ 6,3 µg/g poumon £ 2,4 µg/g LCR £ 2,1 µg/ml
La liaison aux protéines est de l'ordre de 20 à 40 %.
BIOTRANSFORMATION
Il existe dans le sang un dérivé désacétylé dont l'activité varie selon les germes de 1/2 à 1/10 de celle du céfotaxime.
Au moins 20 % de la dose injectée sont retrouvés dans les urines des 24 heures sous forme d'un dérivé désacétylé.
EXCRETION
Urinaire
Chez l'adulte
La concentration urinaire est de l'ordre de 1 000 µg/ml dans les 6 heures suivant l'injection de 1 g par voie I.M., (élimination de 60 ± 4 % dans les 24 heures). Elle est de l'ordre de 1300 µg/ml dans les 4 heures suivant l'injection de 1 g par voie I.V. directe (élimination de 64 ± 1,5 % dans les 24 heures). Elle est de l'ordre de 600 µg/ml dans les 4 heures suivant la perfusion veineuse de 1g en 4 heures (élimination de 50 % dans les 12 heures). La concentration urinaire est de l'ordre de 560 µg/ml dans les 6 heures suivant l'injection de 500 mg en I.M., avec une élimination dans les 24 heures de 61 ± 6 %. Après injection de 500 mg par voie veineuse (en 15 mn), l'élimination dans les 24 heures est de 63 ± 9 %.
Chez l'enfant
L'excrétion urinaire était chez 38 enfants (de 3 semaines à 12 ans), après une dose de 25mg/kg en I.V., de 56,3 ± 7,8 % de la dose administrée au bout de 6 heures.
Biliaire
Après injection I.M. de 500 mg toutes les 8 heures, on obtient un taux moyen de l'ordre de 2 µg/ml dans la bile hépatique (5 sujets). Après injection I.V. de 1 g toutes les 6 heures, on obtient des taux moyens très supérieurs dans la bile vésiculaire (33,7 à 49,3 µg/ml), mais très faibles dans la paroi vésiculaire : 1 µg/g (5 sujets).
Pharmacocinétique - CÉFOTAXIME - usage parentéral
Distribution
Concentration sérique
Chez l'adulte
Après injection de 1 g en I.V. directe, on obtient une concentration supérieure à 100µg/ml dès la 5ème minute.
La perfusion de 1 g en 4 heures conduit à un taux sérique en plateau, voisin de 15µg/ml, à partir de la 2ème heure.
Après injection de 1 g en I.M., le pic sérique, atteint à la 30ème minute, est voisin de 24µg/ml.
Après injection de 500 mg par voie veineuse (en 15 minutes), on obtient une concentration maximale supérieure à 40 µg/ml au bout de 20 minutes.
Après injection de 500 mg en I.M., on obtient une concentration maximale de 12µg/ml à la 30ème minute.
Les concentrations sériques maximales après injection IV de 15 mg/kg de céfotaxime ne varient pas significativement en tenant compte du degré de l'insuffisance rénale.
Chez l'enfant
Après administration chez l'enfant ou le nourrisson, de 25 mg/kg par voie I.M. ou I.V., les taux sériques sont, respectivement, de 25,3 ± 4,7 µg/ml au bout d'une demi-heure et de 53,3 ± 10,3 µg/ml au bout de 5 minutes.
Demi-vie d'élimination
Chez l'adulte
Elle est de l'ordre de :
40 min en I.V. 80 min en I.M.
La demi-vie d'élimination du céfotaxime est peu modifiée en cas d'insuffisance rénale. Par contre, celle du métabolite désacétyl-céfotaxime devient importante lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 5 ml/min.
Chez l'enfant
Elle est de l'ordre de 1 h environ par voie I.M. ou I.V.
Elle est environ deux fois plus élevée chez le nouveau-né à terme et jusqu'à 2 à 5 fois plus élevée chez le prématuré.
Diffusion humorale et tissulaire
Diffusion dans le liquide d'ascite non infecté de malades cirrhotiques :
après injection I.M. de 1 g toutes les 12 heures, les concentrations, variables d'un sujet à l'autre, atteignent leur maximum à la 2ème heure.
Une heure après, le taux moyen est de 7,32 µg/ml. Deux heures après, le taux moyen est de 9,97 µg/ml.
Concentration dans le mucus bronchique :
les concentrations les plus élevées sont obtenues à la 3ème heure en I.M. et dès la 2ème heure en I.V.
Après 1 g en I.M., le taux moyen est de 1,20 µg/ml. Après 2 g en I.V., le taux moyen est de 2,20 µg/ml.
Concentrations moyennes maximales dans les crachats :
après 2 g en I.V. : 2,91 ± 2,08 µg/ml (à la 2
ème heure). après 1 g en I.M. : 1,33 ± 0,43 µg/ml (à la 4
ème heure).
Les taux moyens dans les tissus bronchique et pulmonaire
une heure après une dose de 2 g I.V., ont été respectivement de 7,5 µg/g et de 5,3µg/g. Trois heures après la dernière injection I.M. de 1 g (posologie : 1 g x 2/jour), la moyenne des concentrations pulmonaires a été de 17,89 µg/g.
Pénétration dans le liquide pleural :
Chez 6 adultes atteints de pleurésie exsudative recevant 1 g en I.V., les concentrations les plus élevées sont obtenues à la 3ème heure.
Une heure après, le taux moyen est de 6,8 ± 4,9 µg/ml. Trois heures après, le taux moyen est de 7,1 ± 3,5 µg/ml.
Chez 6 enfants atteints de pleurésie purulente et recevant 25 mg/kg toutes les 6 heures par voie I.V. ou par voie I.M., les concentrations maximales étaient obtenues généralement à la 3ème heure (le taux moyen est de 3 µg/ml après I.M. et 5,5 µg/ml après I.V.) et restaient encore importantes à la 6ème heure (le taux moyen est de 2,5µg/ml après I.M. et 4,4 µg/ml après I.V.).
Concentration dans le liquide d'otite :
chez l'enfant recevant 50 mg/kg/jour par voie I.M., la concentration, évaluée 1 heure après l'injection du matin, était d'environ 1 µg/ml, ce taux persiste en plateau pendant plusieurs heures. après injection I.V., les taux sont de 2 à 3 µg/ml, mais ils diminuent plus rapidement. lorsque la dose injectée par voie I.M. est de 100 mg/kg/jour, les concentrations sont de 15 à 20 µg/ml.
Concentration dans le L.C.R. :
chez 4 sujets ayant une méningite, les concentrations ont été de 2,25 à 15,2 µg/ml, 2heures après administration de 1 ou 2 g par voie veineuse. chez 13 enfants atteints de méningite bactérienne d'étiologies diverses, on a observé une concentration maximale de l'ordre de 14 µg/ml, 1 ou 2 heures après l'injection d'une dose de 25 ou 50 mg/kg par voie veineuse.
Concentration dans l'os :
les concentrations, variables selon les individus et la dose utilisée, atteignent 15,4 µg/ml avec une posologie de 2 g I.M. x 3 et 5,4 µg/ml, une heure après une dose unique de 2g par voie I.V.
Concentration dans l'humeur aqueuse :
chez les sujets atteints de cataracte, recevant 2 g I.V., les concentrations obtenues, une heure après, sont de 0,265 à 2,30 µg/ml (moyenne : 0,914 µg/ml).
Concentration dans le tissu prostatique :
après injection I.V. de 2 g chez 26 malades, la concentration dans le tissu prostatique atteint une valeur moyenne de 10,12 µg/g en 30-35 minutes et de 22,46 µg/g en 90minutes.
Passage dans le lait :
2 à 3 heures après une injection I.V. de 1 g, la concentration moyenne est de 0,35 µg/ml ± 0,09 (extrêmes : 0,25 à 0,52). Après la 6
ème heure, ce taux est de 0 à 0,22 µg/ml.
Passage transplacentaire :
après 1 g I.V., les concentrations obtenues sont les suivantes :
placenta £ 2,45 µg/g liquide amniotique £ 3,3 µg/ml ftus : sérum £ 6,7 µg/ml rein £ 6,3 µg/g poumon £ 2,4 µg/g L.C.R. £ 2,1 µg/ml
La liaison aux protéines est de l'ordre de 20 à 40 %.
Biotransformation
Il existe dans le sang un dérivé désacétylé dont l'activité varie selon les germes de 1/2 à 1/10 de celle du céfotaxime. Au moins 20 % de la dose injectée sont retrouvés dans les urines des 24 heures sous forme d'un dérivé désacétylé.
Excrétion
Urinaire
Chez l'adulte
La concentration urinaire est de l'ordre de 1 000 µg/ml dans les 6 heures suivant l'injection de 1 g par voie I.M., (élimination de 60 ± 4 % dans les 24 heures). Elle est de l'ordre de 1300 µg/ml dans les 4 heures suivant l'injection de 1 g par voie I.V. directe (élimination de 64 ± 1,5 % dans les 24 heures). Elle est de l'ordre de 600 µg/ml dans les 4 heures suivant la perfusion veineuse de 1 g en 4 heures (élimination de 50 % dans les 12 heures). La concentration urinaire est de l'ordre de 560 µg/ml dans les 6 heures suivant l'injection de 500 mg en I.M., avec une élimination dans les 24 heures de 61 ± 6 %. Après injection de 500 mg par voie veineuse (en 15 min), l'élimination dans les 24heures est de 63 ± 9 %.
Chez l'enfant
L'excrétion urinaire était chez 38 enfants (de 3 semaines à 12 ans), après une dose de 25 mg/kg en I.V., de 56,3 ± 7,8 % de la dose administrée au bout de 6 heures.
Biliaire
Après injection I.M. de 500 mg toutes les 8 heures, on obtient un taux moyen de l'ordre de 2 µg/ml dans la bile hépatique (5 sujets). Après injection I.V. de 1 g toutes les 6 heures, on obtient des taux moyens très supérieurs dans la bile vésiculaire (33,7 à 49,3 µg/ml), mais très faibles dans la paroi vésiculaire : 1 µg/g (5 sujets).
Dosage - CÉFOTAXIME - usage parentéral
Poudre pour solution injectable
Chez les sujets aux fonctions rénales normales
Adultes
3 g/jour en moyenne pouvant être portée jusqu'à 12 g selon la sévérité de l'infection.
Dans les infections urinaires, la posologie de 2 g/jour peut être suffisante.
Prophylaxie des résections endoscopiques de prostate: 1 g I.V à l'induction anesthésique.
Méningites : 200 à 300 mg/kg/jour, on ne dispose pas d'éléments d'efficacité ou de tolérance au-delà de 24 g/jour.
Dans la méningite à pneumocoque dans les premières 48-72 heures:
50 à 75 mg/kg en perfusion veineuse de 20 minutes toutes les 6 heures (soit 200 à 300 mg/kg/jour),
suivi de 15 mg/kg de vancomycine en perfusion veineuse de 60 minutes (soit 60 mg/kg/jour) en cas de signes de gravité ou en présence de facteurs de risque de pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline.
Ce schéma posologique sera poursuivi au-delà des 48-72 heures selon la CMI de la souche isolée de pneumocoque.
Enfants, Nourrissons et Nouveau-nés
50 mg/kg/jour en moyenne, à répartir en trois injections par voie I.V., posologie pouvant être portée jusqu'à 200 mg/kg/jour selon la sévérité de l'infection.
Chez le nourrisson de plus de 3 mois et l'enfant:
dans la méningite à pneumocoque dans les premières 48-72 heures:
50 à 75 mg/kg en perfusion veineuse de 20 minutes toutes les 6 heures (soit 200 à 300 mg/kg/jour),
suivi de 15 mg/kg de vancomycine en perfusion veineuse de 60 minutes (soit 60 mg/kg/jour).
Ce schéma posologique sera poursuivi au-delà des 48-72 heures selon la CMI de la souche isolée de pneumocoque.
Prématurés
50 mg/kg/jour en deux injections I.V., cette posologie pouvant être portée à 100 mg/kg/jour dans les cas d'infections sévères.
Chez les sujets insuffisants rénaux
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/minute, après une dose initiale normale, les doses d'entretien doivent être réduites de moitié par rapport à la dose normale, sans changement de l'intervalle de dose.
Chez les patients sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale : administration de 1 à 2g par jour, en fonction de la gravité de l'infection ; le jour de l'hémodialyse, le céfotaxime doit être administré après la séance de dialyse.
Mode d'administration
Voie intramusculaire
Injection profonde et en pleine masse musculaire.
Voie intraveineuse
Injection directe en 3 à 5 minutes ou perfusion de 20 à 60 minutes.
Risque d'arythmie en cas d'administration intraveineuse rapide par cathéter veineux central .
Recommandations: utiliser la préparation extemporanément.
Chez l'enfant, la voie intraveineuse est la voie préférentielle.