Pharmacodynamique
La ceftadizime est un antibiotique antibactérien de la famille des bêta-lactamines du groupe des céphalosporines de 3ème génération injectable.
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S £ 4 mg/l et R > 32 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
| Catégories | Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) |
| ESPÈCES SENSIBLES | |
| Aérobies à Gram positif | |
| Streptococcus | |
| Streptococcus pneumoniae | ? |
| Aérobies à Gram négatif | |
| Branhamella catarrhalis | |
| Burkholderia cepacia | |
| Citrobacter freundii | 20 - 30 % |
| Citrobacter koseri | |
| Enterobacter | 20 - 40 % |
| Escherichia coli | |
| Haemophilus influenzae | |
| Klebsiella | 0 - 20 % |
| Morganella morganii | |
| Neisseria | |
| Proteus mirabilis | |
| Proteus vulgaris | |
| Providencia | |
| Pseudomonas aeruginosa | 10 - 30 % |
| Salmonella | |
| Serratia | |
| Shigella | |
| Yersinia | |
| Catégories | Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) |
| Anaérobies | |
| Clostridium perfringens | |
| Fusobacterium | 30 % |
| Peptostreptococcus | 10 - 15 % |
| Prevotella | 20 % |
| ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES | |
| (in vitro de sensibilité intermédiaire) | |
| Aérobies à Gram positif | |
| Staphylococcus méti-S | |
| Aérobies à Gram négatif | |
| Acinetobacter baumannii | 40 - 80 % |
| ESPÈCES RÉSISTANTES | |
| Aérobies à Gram positif | |
| Entérocoques | |
| Listeria | |
| Staphylococcus méti-R * | |
| Aérobies à Gram négatif | |
| Stenotrophomonas maltophilia | |
| Anaérobies | |
| Bacteroides fragilis | |
| Clostridium difficile | |
* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - CEFTAZIDIME - usage parentéral
Absorption
Après administration de 500 mg et de 1 g de ceftazidime par voie IM, on atteint rapidement des pics de concentrations plasmatiques de 18 et 37 mg/l, respectivement. Cinq minutes après injection IV en bolus de 500 mg, 1 g ou 2 g, on a atteint des taux plasmatiques de 46, 87 et 170 mg/l, respectivement. La cinétique de la ceftazidime est linéaire dans l'intervalle de dose unique de 500mg à 2 g après administration intramusculaire ou intraveineuse.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines sériques de la ceftazidime est faible à environ 10%. Des concentrations supérieures à la CMI pour les germes pathogènes courants peuvent être atteintes dans des tissus tels que l'os, le cur, la bile, les sécrétions bronchiques, l'humeur aqueuse, les liquides synovial, pleural et péritonéal. La ceftazidime franchit directement et facilement le placenta et passe aussi dans le lait maternel. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique intacte est faible, ce qui fait que l'on observe de faibles taux de ceftazidime dans le LCR en l'absence d'inflammation. Toutefois, on atteint des concentrations de 4 à 20 mg/l voire supérieures dans le LCR en cas de méningite.
Biotransformation
La ceftazidime n'est pas métabolisée.
Elimination
Après une administration par voie parentérale, les taux plasmatiques diminuent avec une demi-vie d'élimination d'environ 2 heures. La ceftazidime est excrétée inchangée dans les urines par filtration glomérulaire et environ 80 à 90 % de la dose est retrouvée dans les urines dans les 24 heures. Moins de 1% de la ceftazidime est excrété par voie biliaire.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
L'élimination de la ceftazidime est diminuée chez les patients insuffisants rénaux et la dose doit donc être réduite .
Insuffisants hépatiques
La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients ayant reçu 2 g de ce médicament par voie IV toutes les 8 heures pendant 5 jours, à condition que la fonction rénale n'ait pas été altérée .
Sujets âgés
La clairance réduite observée chez les patients âgés était principalement due à la diminution de la clairance rénale de la ceftazidime liée à l'âge. La demi-vie d'élimination moyenne allait de 3,5 à 4 heures après administration d'une dose unique ou administration répétée pendant 7 jours de 2 g en injection IV en bolus 2 fois par jour chez des patients âgés de 80 ans ou plus.
Population pédiatrique
La demi-vie de la ceftazidime est allongée de 4,5 à 7,5 heures chez les prématurés et les nouveau-nés après administration de doses comprises entre 25 et 30 mg/kg. Toutefois, à l'âge de 2 mois, la demi-vie présente les mêmes valeurs que celle d'un adulte.
Dosage
Dosage - CEFTAZIDIME - usage parentéral
Poudre pour solution injectable
Tableau 1 : Adultes et enfants ≥ 40 kg
| Administration discontinue |
| Infection | Dose à administrer |
| Infections broncho-pulmonaires dans la mucoviscidose | 100 à 150 mg/kg/jour toutes les 8h, avec un maximum de 9 g par jour1 |
| Neutropénie fébrile | 2 g toutes les 8 h |
| Pneumonie nosocomiale |
| Méningite bactérienne |
| Bactériémie* |
| Infections osseuses et articulaires | 1-2 g toutes les 8h |
| Infections compliquées de la peau et des tissus mous |
| Infections intra-abdominales compliquées |
| Péritonite associée à la dialyse péritonéale chez les patients sous DPCA |
| Infections urinaires compliquées | 1 -2 g toutes les 8 h ou 12 h |
| Prophylaxie péri-opératoire en cas de résection transurétrale de la prostate (TURP) | 1 g lors de l'induction de l'anesthésie et une seconde dose au retrait du cathéter |
| Otite moyenne suppurée chronique | 1 g à 2 g toutes les 8 h |
| Otite externe maligne |
| Perfusion continue |
| Infection | Dose à administrer |
| Neutropénie fébrile | Dose de charge de 2 g suivie d'une perfusion continue de 4 à 6 g toutes les 24 h1 |
| Pneumonie nosocomiale |
| Infections broncho-pulmonaires dans la mucoviscidose |
| Méningite bactérienne |
| Bactériémie* |
| Infections osseuses et articulaires |
| Infections compliquées de la peau et des tissus mous |
| Infections intra-abdominales compliquées |
| Péritonite associée à la dialyse péritonéale chez les patients sous DPCA |
| 1On a utilisé 9 g/jour chez l'adulte ayant une fonction rénale normale sans observer d'effets indésirables. |
Tableau 2 : Enfants < 40 kg
| Très jeunes enfants et nourrissons > 2 mois et enfants < 40 kg | Infection | Dose usuelle |
| Administration discontinue |
| Infections urinaires compliquées | 100-150 mg/kg/jour répartis en 3 doses, sans dépasser la dose de 6g/j |
| Otite moyenne suppurée chronique |
| Otite externe maligne |
| Enfants neutropéniques | 150 mg/kg/jour répartis en 3 doses, sans dépasser la dose de 6 g/jour |
| Infections broncho-pulmonaires dans à la mucoviscidose |
| Méningite bactérienne |
| Bactériémie* |
| Infections osseuses et articulaires | 100-150 mg/kg/jour répartis en 3 doses, sans dépasser la dose de 6g/j |
| Infections compliquées de la peau et des tissus mous |
| Infections intra-abdominales compliquées |
| Péritonite associée à la dialyse péritonéale chez les patients sous DPCA |
| Perfusion continue |
| Neutropénie fébrile | Dose de charge de 60- 100 mg/kg suivie d'une perfusion continue de 100- 200 mg/kg/jour, avec un maximum de 6g/j |
| Pneumonie nosocomiale |
| Infections broncho-pulmonaires dans à la mucoviscidose |
| Méningite bactérienne |
| Bactériémie* |
| Infections osseuses et articulaires |
| Infections compliquées de la peau et des tissus mous |
| Infections intra-abdominales compliquées |
| Péritonite associée à la dialyse péritonéale chez les patients sous DPCA |
| Nouveau-nés et nourrissons ≤ 2 mois | Infection | Dose usuelle |
| Administration discontinue |
| Majorité des infections | 25-60 mg/kg/jour répartis en 2 doses1 |
| 1 Chez les nouveau-nés et nourrissons ≤ 2 mois, la demi-vie sérique de la céftazidime peut être 3 à 4 fois plus longue que celle de l'adulte. |
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de CEFTAZIDIME administré en perfusion continue chez les nouveau-nés et les nourrissons ≤ 2 mois n'ont pas été établies.
Sujets âgés
En raison de la diminution de la clairance de la céftazidime chez les sujets âgés, la dose quotidienne ne doit normalement pas dépasser 3 g chez les patients au-dessus de 80 ans.
Insuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Une dose de charge initiale de 1 g doit être administrée. Les doses d'entretien doivent se baser sur la clairance de la créatinine :
Tableau 3 : Doses d'entretien de CEFTAZIDIME recommandées en cas d'insuffisance rénale perfusion discontinue
Adultes et enfants <40 kg
| Clairance de la créatinine (ml/min) | Créatininémie approx. μmol/l (mg/dl) | Dose unitaire recommandée de CEFTAZIDIME (g) | Fréquence d'administration (heures) |
| 50-31 | 150-200 (1,7-2,3) | 1 | 12 |
| 30-16 | 200-350 (2,3-4,0) | 1 | 24 |
| 15-6 | 350-500 (4,0-5,6) | 0,5 | 24 |
| <5 | >500 (>5,6) | 0,5 | 48 |
Pour les patients souffrant d'infections sévères, la dose unitaire doit être augmentée de 50 %, ou la fréquence d'administration doit être augmentée.
Chez l'enfant, la clairance de la créatinine doit être ajustée en fonction de la surface corporelle ou de la masse maigre.
Enfants < 40 kg
| Clairance de la créatinine (ml/min)** | Créatininémie approx.* μmol/l (mg/dl) | Dose individuelle recommandée (en mg/kg de poids corporel) | Fréquence d'administration (heures) |
| 50-31 | 150-200 (1,7-2,3) | 25 | 12 |
| 30-16 | 200-350 (2,3-4,0) | 25 | 24 |
| 15-6 | 350-500 (4,0-5,6) | 12,5 | 24 |
| <5 | >500 (>5,6) | 12,5 | 48 |
| * Les valeurs de créatininémie sont des valeurs indicatives susceptibles de ne pas indiquer exactement le même degré de réduction pour tous les patients insuffisants rénaux. ** Estimée sur la base de la surface corporelle, ou mesurée. |
Une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l'efficacité est conseillée.
Tableau 4 : Doses d'entretien de CEFTAZIDIME recommandées en cas d'insuffisance rénale perfusion continue
Adultes et enfants ≥40 kg
| Clairance de la créatinine (ml/min) | Créatininémie approx. μmoles/l (mg/dl) | Fréquence d'administration (heures) |
| 50-31 | 150-200 (1,7-2,3) | Dose de charge de 2 g suivie par 1 à 3 g /24heures |
| 30-16 | 200-350 (2,3-4,0) | Dose de charge de 2 g suivie par 1 g/24heures |
| ≤S15 | >350 (>4,0) | Non évaluée |
Une attention particulière doit être apportée dans le choix de la dose. Une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l'efficacité est conseillée.
Enfants ≤40 kg
La sécurité et l'efficacité de CEFTAZIDIME administré en perfusion continue chez les enfants insuffisants rénaux pesant moins de 40kg n'ont pas été établies. Une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l'efficacité est conseillée.
En cas de perfusion continue chez un enfant ayant une insuffisance rénale, la clairance de la créatinine doit être ajustée par rapport à la surface corporelle ou à la masse maigre.
Hémodialyse
La demi-vie sérique pendant l'hémodialyse est de 3 à 5 h.
Après chaque séance d'hémodialyse, la dose d'entretien de céftazidime recommandée dans le tableau ci-dessous doit être renouvelée.
Dialyse péritonéale
On peut utiliser la céftazidime en dialyse péritonéale et en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).
Outre l'utilisation par voie intraveineuse, la céftazidime peut être incorporée au liquide de dialyse (habituellement 125-250 mg pour 2 litres de solution de dialyse).
Chez les patients insuffisants rénaux sous hémodialyse artério-veineuse continue ou sous hémofiltration avec membranes à haute perméabilité : 1 g/jour soit en dose unique, soit en doses fractionnées. Chez les patients sous hémofiltration avec membranes à basse perméabilité en unité de soins intensifs, suivre la dose recommandée en cas d'insuffisance rénale.
Chez les patients sous hémofiltration veino-veineuse et sous hémodialyse veino-veineuse, suivre les recommandations posologiques indiquées dans les tableaux ci-dessous.
Tableau 5 : Doses recommandées pour hémofiltration veino-veineuse continue
| Fonction rénale résiduelle (clairance de la créatinine en ml/min) | Dose d'entretien (mg) pour un débit d'ultrafiltration (ml/min) de 1: |
| 5 | 16,7 | 33,3 | 50 |
| 0 | 250 | 250 | 500 | 500 |
| 5 | 250 | 250 | 500 | 500 |
| 10 | 250 | 500 | 500 | 750 |
| 15 | 250 | 500 | 500 | 750 |
| 20 | 500 | 500 | 500 | 750 |
| 1 Dose d'entretien à administrer toutes les 12 h. |
Tableau 6 : Doses recommandées pour hémodialyse veino-veineuse continue
| Fonction rénale résiduelle (clairance de la créatinine en ml/min) | Dose d'entretien (mg) pour un débit du dialysat de 1: |
| 1,0 litre/h | 2,0 litres/h |
| Débit d'ultrafiltration (litres/h) | Débit d'ultrafiltration (litres/h) |
| 0,5 | 1,0 | 2,0 | 0,5 | 1,0 | 2,0 |
| 0 | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 | 750 |
| 5 | 500 | 500 | 750 | 500 | 500 | 750 |
| 10 | 500 | 500 | 750 | 500 | 750 | 1000 |
| 15 | 500 | 750 | 750 | 750 | 750 | 1000 |
| 20 | 750 | 750 | 1000 | 750 | 750 | 1000 |
| 1 Dose d'entretien à administrer toutes les 12 h. |
Mode d'administration
CEFTAZIDIME doit être administré par injection intraveineuse ou perfusion, ou par injection IM profonde. Les sites d'injection intramusculaire recommandés sont le quadrant externe supérieur du grand fessier ou la face latérale de la cuisse. Les solutions de CEFTAZIDIME peuvent être administrées directement dans la veine ou introduites dans la tubulure d'un set de perfusion si le patient reçoit des solutions par voie parentérale.
La voie d'administration standard recommandée est la voie intraveineuse (injection discontinue ou perfusion intraveineuse continue). L'administration intramusculaire doit uniquement être envisagée lorsque la voie intraveineuse n'est pas possible ou est moins appropriée pour le patient.
La dose dépend de la gravité, de la sensibilité, du site et du type d'infection ainsi que de l'âge et de la fonction rénale du patient.
Poudre pour solution pour perfusion
Posologie
Chez les sujets à fonction rénale normale
Enfants et nourrissons: 50 mg/kg/jour en moyenne en administration discontinue.
La posologie doit être portée de 100 à 200 mg/kg/jour dans les méningites, dans les infections respiratoires à Pseudomonas des sujets atteints de mucoviscidose et dans les aplasies médullaires en administration discontinue.
En administration continue, chez des enfants neutropéniques ou mucoviscidosiques, la posologie sera portée de 100 à 200 mg/kg/jour après une dose de charge en bolus IV de 60 à 100 mg/kg sans dépasser 2 g.
L'administration continue n'a pas été étudiée dans le traitement des méningites ni chez l'enfant insuffisant rénal.
Adultes: 3 g/jour en moyenne (1 g toutes les 8 heures) en administration discontinue.
La posologie peut être augmentée selon le germe en cause (en particulier Pseudomonas aeruginosa), selon le site de l'infection (en particulier parenchyme pulmonaire) ou selon le terrain (en particulier chez le neutropénique).
Elle doit être augmentée à 2 g x 3/j en IV au cours des méningites à bactéries Gram-. Elle peut également être portée à 6 g/j en IV en administration discontinue.
En administration continue, elle sera de 4 à 6 g/24h précédée d'une dose de charge de 2 g.
L'administration continue n'a pas été étudiée dans le traitement des méningites.
Chez les sujets insuffisants rénaux adultes
En cas d'insuffisance rénale, la posologie en administration discontinue doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.
| Clairance de la créatinine Clcr (ml/mn) | Administration discontinue | Administration continue |
50 à 30 | 1 à 2 g/24 heures | dose de charge de 2 g suivie de 1 à 3 g/24 heures |
30 à 15 | 1 g/24 heures | dose de charge de 2 g suivie de 1g/24 heures |
15 à 5 | 1 g/36 heures | non évaluée |
inférieure à 5 | 0,5 g/48 heures | non évaluée |
hémodialyse | 1 g à la fin de chaque séance | non évaluée |
Aucune évaluation n'a été menée ni dans l'insuffisance rénale sévère (Clcr < 15 ml/mn) ni dans l'hémodialyse.
Mode d'administration
Perfusion IV
Volume de dilution minimal recommandé: 50 ml pour 1 g de ceftazidime.
Une poche de perfusion de 50 ml est recommandé afin de permettre le dégagement gazeux.
Indications
Indications - CEFTAZIDIME - usage systémique
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la ceftazidime. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes sensibles à la ceftazidime y compris les méningites, notamment à Pseudomonas mais à l'exclusion de celles à Listeria monocytogenes.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Contre-indications
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas d'allergie aux antibiotiques du groupe des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines): tenir compte du risque d'allergie croisée avec les antibiotiques de la famille des céphalosporines.
Effets indésirables
Effets indésirables - CEFTAZIDIME - usage systémique
Les données des essais cliniques larges (internes et publiés) ont été utilisées pour déterminer les fréquences des effets indésirables (très fréquents à peu fréquents). Pour les autres effets indésirables, les fréquences ont été principalement déterminées à partir de données obtenues après mise sur le marché et ne se réfèrent qu'à un taux de notification plutôt qu'à des fréquences réelles.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences.
Très fréquent: ≥ 1/10.
Fréquent: ≥ 1/100 et < 1/10.
Peu fréquent: ≥ 1/1000 et < 1/100.
Rare: ≥ 1/10000 et < 1/1000.
Très rare: < 1/10000.
Infections et infestations:
Peu fréquente: candidose (dont vaginite et muguet).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquentes: hyperéosinophilie, thrombocytose.
Peu fréquentes: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
Très rares: lymphocytose, anémie hémolytique, agranulocytose.
Affections du système immunitaire:
Très rare: anaphylaxie (y compris bronchospasme et/ou hypotension).
Affections du système nerveux:
Peu fréquentes: céphalées et sensations vertigineuses.
Ont été rapportés très rarement des désordres neurologiques dont tremblements, myoclonies, crises convulsives, encéphalopathie et coma, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée et pour qui la dose de ceftazidime n'a pas été réduite de façon appropriée.
Affections vasculaires:
Fréquentes: phlébites superficielles ou thrombophlébites en utilisation intraveineuse.
Affections gastro-intestinales:
Fréquents: troubles du transit dont diarrhées.
Peu fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales et colites.
Comme avec d'autres céphalosporines, les colites peuvent être de type pseudomembraneuses et liées à Clostridium difficile.
Affections hépato-biliaires:
Fréquentes: augmentations d'une ou plusieurs enzymes hépatiques, ALAT, ASAT, GGT, phosphatase alcaline et de la LDH.
Très rare: ictère.
Affections de la peau et du tissu sous cutané:
Fréquente: éruption maculopapuleuse ou urticarienne.
Peu fréquent: prurit.
Très rares: dème de Quincke, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (nécrose toxique épidermique).
Affections du rein et des voies urinaires:
Des altérations de la fonction rénale ont été attribuées à des antibiotiques du même groupe, surtout en cas de traitement associé avec les aminosides et les diurétiques puissants.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Fréquentes: douleur et/ou inflammation après injection intramusculaire.
Peu fréquente: fièvre.
Investigations:
Peu fréquent: comme avec d'autres céphalosporines, des augmentations de l'urée plasmatique, et/ou de la créatininémie ont été observées.
Surdosage
En cas d'injection de quantités importantes de ceftazidime, les concentrations plasmatiques peuvent être réduites par l'hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
En raison du bénéfice attendu, l'utilisation de la ceftazidime peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, bien que les données cliniques soient insuffisantes, les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou ftotoxique de la ceftazidime.
Allaitement
Le passage dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.
Toutefois, interrompre l'allaitement en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.
Interactions avec d'autres médicaments
On a montré que in vitro, les activités de la ceftazidime et des autres antibiotiques en association sont au moins additives. Il existe des preuves de synergie pour certaines souches testées. Cette propriété peut être importante dans le traitement des patients neutropéniques fébriles.
Comme avec d'autres bêta-lactamines, un antagonisme de la ceftazidime avec le chloramphénicol a été observé in vitro et doit être considéré en cas d'association des deux antibiotiques.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
Il n'a pas été observé, avec la ceftazidime de modification de l'hémostase.
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