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Céliprolol


Céliprolol - le céliprolol se caractérise par 4 propriétés pharmacologiques: activité bêtabloquante bêta-1 cardiosélective, une activité bêta-2 agoniste, une faible activité alpha-2 bloquante, l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).


Céliprolol - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Céliprolol - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
CELIPROLOL
Numéro CAS:
56980-93-9
Formule brute:
C20H33N3O4
Nomenclature de l'UICPA:
3-[3-acetyl-4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxy-propoxy]phenyl]-1,1-diethyl-urea

3-[3-acetyl-4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-1,1-diethylurea

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Composés chimiques

CÉLIPROLOL
Dénomination commune internationale:
CELIPROLOL
Numéro CAS:
56980-93-9
Formule brute:
C20H33N3O4
Nomenclature de l'UICPA:

3-[3-acetyl-4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxy-propoxy]phenyl]-1,1-diethyl-urea

3-[3-acetyl-4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-1,1-diethylurea

CHLORHYDRATE DE CÉLIPROLOL
Dénomination commune internationale:
CELIPROLOL HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
57470-78-7
Formule brute:
C20H33N3O4.ClH

Céliprolol - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
celiprolol
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
céliprolol
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
celiprolol hydrochloride
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Целипролол
Pharmacopée américaine
celiprolol
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
celiprololum
Pharmacopée chinoise
塞利洛尔


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé sécable

Pharmacodynamique

Le céliprolol se caractérise par 4 propriétés pharmacologiques:
activité bêtabloquante bêta-1 cardiosélective,
une activité bêta-2 agoniste,
une faible activité alpha-2 bloquante,
l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).
Ces propriétés expliquent en partie l'effet vasodilatateur périphérique, l'absence de bronchoconstriction et la faible diminution de la fréquence cardiaque au repos.
Le céliprolol diminue les résistances périphériques totales et respecte le débit sanguin rénal.
Il ne modifie pas les taux sériques d'insuline et de glucose chez le diabétique ni les taux de cholestérol total; il tend à augmenter le rapport HDL/cholestérol total et à diminuer le taux des triglycérides.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - CÉLIPROLOL - voie orale

Absorption
La biodisponibilité varie de manière non linéaire avec la dose ingérée, passant de 30% environ pour 100 mg à 50% pour 200 mg et 75% pour 400 mg. L'effet de premier passage hépatique est modéré. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 2 à 3 heures, quelle que soit la dose.
Biotransformation
Il n'y a pratiquement pas de dégradation du céliprolol au niveau hépatique.
Distribution
Le volume de distribution est de 4,5 l/kg.
Le céliprolol est hydrosoluble et ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, ce qui explique la rareté de ses effets centraux.
La liaison aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30%).
La demi-vie d'élimination plasmatique du céliprolol est comprise entre 4 et 6 heures mais l'activité pharmacologique couvre le nycthémère. Près de 95% du céliprolol sont ainsi éliminés dans les 24 premières heures et les concentrations résiduelles ne diffèrent pas entre une administration unique et des administrations répétées.
Élimination
Le céliprolol est excrété essentiellement sous forme inchangée (90%), 12 à 18% dans les urines, le reste dans les fécès.
Populations à risque
Insuffisance rénale: Les paramètres pharmacocinétiques (aire sous la courbe, demi-vie) ne sont pas significativement augmentés quelle que soit l'atteinte de la fonction rénale. Toutefois, l'excrétion urinaire est diminuée par rapport à celle observée chez le sujet sain. En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère, une surveillance clinique des patients est requise .
Insuffisance hépatique: Les paramètres pharmacocinétiques (aire sous la courbe, demi-vie, concentrations résiduelles), ne sont pas modifiés chez le sujet cirrhotique. Le rôle du rein est accru dans l'élimination du produit en cas d'insuffisance hépatique.
Sujet âgé: Les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, aire sous la courbe, demi-vie, concentrations résiduelles) sont comparables doses pour doses (de 200 à 600 mg) à ceux mesurés chez le sujet sain.

Dosage

Dosage - CÉLIPROLOL - voie orale
Comprimé pelliculé
Le céliprolol doit être pris une fois par jour, de préférence le matin. Il doit être pris au moins 30 minutes avant un repas ou deux heures après un repas .
Chez l'adulte
Posologie initiale : 200 mg le matin de préférence, avant le petit déjeuner.
Cette posologie peut être augmentée après quelques semaines à 400 mg, voire 600 mg, en fonction de la réponse thérapeutique.
En cas d'arrêt du traitement, la posologie doit être diminuée progressivement sur 1 ou 2 semaines.
En outre, il n'existe pas d'obstacle à l'association aux autres thérapeutiques antihypertensives, par exemple les diurétiques. Dans ce cas, une surveillance accrue de la pression artérielle en début de traitement est nécessaire.
Population pédiatrique
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.
Chez les sujets âgés
La pharmacocinétique du céliprolol n'est pas significativement différente chez les sujets âgés. Cependant, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire car leurs fonctions rénale et hépatique peuvent être altérées.
Le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera à initier le traitement par une posologie faible.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique, les données disponibles sont limitées .
Insuffisance rénale
Le céliprolol peut être utilisé chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée.
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 40 ml/min, le rythme cardiaque doit être surveillé et le traitement doit être réévalué s'il apparaît une bradycardie excessive (< 50 - 55 batt/min au repos).
Le céliprolol n'est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/min.
Mode d'administration
Voie orale.

Indications

Indications - CÉLIPROLOL - usage systémique
Hypertension artérielle
Prophylaxie des crises d'angor d'effort.

Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :
Poussée asthmatique et bronchopneumopathie chronique obstructive, dans leurs formes sévères.
Insuffisance cardiaque décompensée, non contrôlée par le traitement.
Choc cardiogénique.
Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés.
Angor de Prinzmetal (dans les formes pures et en monothérapie).
Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire).
Bradycardie sévère (< 50 battements par minute).
Phéochromocytome non traité.
Hypotension (pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg).
Antécédent de réaction anaphylactique.
Stades avancés de la maladie artérielle occlusive périphérique et syndrome de Raynaud.

Effets indésirables

Effets indésirables - CÉLIPROLOL - usage systémique
Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris des rapports isolés ; fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Les effets indésirables rapportés sont les suivants :
Affections gastro-intestinales
Fréquent : vomissements, nausées, douleurs abdominales hautes, sécheresse de la bouche,
Fréquence indéterminée : diarrhées.
Affections cardiaques
Peu fréquent : palpitations,
Fréquence indéterminée : bradycardie, sévère le cas échéant, ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d'un bloc auriculo-ventriculaire existant, arythmies, insuffisance cardiaque, syncope.
Affections vasculaires
Fréquent : bouffée de chaleur, aggravation d'une affection vasculaire périphérique comme une claudication intermittente existante, ou un syndrome de Raynaud ;
Peu fréquent : hypotension, refroidissement des extrémités.
Affections du système nerveux
Fréquent : tremblements, paresthésie, céphalées, asthénie, somnolence, sensations vertigineuses
Fréquence indéterminée : syncope.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : dyspnée,
Fréquence indéterminée : bronchospasme, pneumopathie interstitielle.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : hypoglycémie, hyperglycémie .
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : hyperhydrose, érythème, rash, prurit,
Fréquence indéterminée : diverses manifestations cutanées y compris dermatites psoriasiformes, aggravation d'un psoriasis.
Affections oculaires
Fréquence indéterminée : xérophtalmie, troubles de la vision, sécheresse oculaire.
Affections des organes de reproduction
Fréquent : dysfonction érectile.
Affections psychiatriques
Fréquent : dépression,
Peu fréquent : insomnie,
Fréquence indéterminée : baisse de la libido, hallucination, cauchemars.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : spasmes musculaires, arthralgie,
Fréquence indéterminée : lupus érythémateux systémique.
Investigations
Fréquent : apparition d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.
Fréquence indéterminée : augmentation des transaminases.

Surdosage

Symptômes
Des cas de bradycardie, d'hypotension, de bronchospasme et d'insuffisance cardiaque aigüe ont été rapportés lors d'un surdosage aux bétabloquants.
Traitement
Comme aucun antidote n'est disponible en cas de surdosage par les bêtabloquants, le traitement doit être symptomatique et de soutien et le patient doit être maintenu sous surveillance étroite.
L'administration de charbon actif peut prévenir l'absorption. La ventilation artificielle peut également s'avérer nécessaire. Si besoin, le traitement peut inclure du glucagon, de l'atropine, et de l'isoprénaline ou de la dobutamine :
En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l'administration:
d'atropine, 1 à 2 mg I.V.,
de glucagon à la dose de 1 mg renouvelable, suivie, si nécessaire d'isoprénaline 25 μg en injection lente ou de dobutamine 2,5 à 10 μg/kg/min.
En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêtabloquants:
glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,
hospitalisation en soins intensifs,
isoprénaline et dobutamine: les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.
En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêtabloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du céliprolol chez les femmes enceintes (moins de 300 cas de grossesse). Cependant, par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du céliprolol durant la grossesse.
D'autres bêtabloquants diminuent la circulation placentaire pouvant entrainer une mort fœtale et un accouchement prématuré. L'effet du céliprolol sur le débit sanguin placentaire n'est pas connu.
Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêtabloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire une hypoglycémie mais le plus souvent cette rémanence est sans conséquence clinique. Il peut, néanmoins, survenir par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs , en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).
En conséquence, si besoin, les bêtabloquants peuvent être prescrits pendant la grossesse dans les conditions normales d'utilisation. En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.
Allaitement
Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait . Les informations relatives à l'excrétion du céliprolol dans le lait sont insuffisantes. La survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évaluée. Un risque chez les nouveau-nés et les nourrissons ne peut donc pas être exclu. En conséquence, et par mesure de précaution, il convient d'éviter l'allaitement au cours du traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Médicaments bradycardisants
De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des bêtabloquants, des antiarythmiques de classe Ia, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, des anticholinestérasiques…
Associations déconseillées
+ Diltiazem, Vérapamil
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire, dépression de la contractilité myocardique et défaillance cardiaque.
Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
+ Fingolimod
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêtabloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.
Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.
+ Clonidine
Les bêtabloquants peuvent exacerber l'hypertension réactionnelle à l'arrêt de la clonidine. Si les deux médicaments sont pris simultanément, le bêtabloquant doit être arrêté plusieurs jours avant l'arrêt de la clonidine.
+ Inhibiteurs des polypeptides transporteurs d'anions organiques (Inhibiteurs des OATPs)
Le céliprolol est un substrat des transporteurs OATPs, spécifiquement des OATP1A2 et OATP2B1, ce qui permet son absorption intestinale. Les inhibiteurs de l'OATP peuvent donc entrainer une diminution de l'absorption du céliprolol.
Il a été démontré que les jus d'agrumes diminuent l'absorption du céliprolol dans le tube digestif par l'inhibition de l'activité du transporteur OATP2B1 conduisant à une baisse d'environ 90% de l'AUC et de la Cmax. Les patients doivent être avertis qu'il faut éviter ces boissons.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Amiodarone
Troubles de l'automatisme, du rythme et de la conduction auriculoventriculaire (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.
+ Anesthésiques volatils halogénés
Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêtamimétiques.
Le céliprolol, comme les autres bêtabloquants, diminue la tachycardie réflexe et augmente le risque d'hypotension.
En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêtabloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement avant une anesthésie générale .
+ Antihypertenseurs centraux (sauf clonidine : voir associations déconseillées)
Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal de l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.
+ Antiarythmiques classe I (sauf lidocaïne)
Troubles de la contractilité, de l'automatisme, du rythme et de la conduction auriculoventriculaire (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).
Surveillance clinique et ECG.
+ Inhibiteurs/Inducteurs de la P-glycoprotéine
Le céliprolol est un substrat du transporteur de la P-glycoprotéine (P-gp). L'administration concomitante de produits inhibant la P-gp (telles que le vérapamil, l'érythromycine, la clarithromycine, la ciclosporine, la quinidine, le kétoconazole et l'itraconazole) est susceptible d'entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques du céliprolol. La prise simultanée de 100 mg de céliprolol avec 200 mg d'itraconazole, inhibiteur de la P-gp, a conduit à une augmentation de 80% de l'AUC du céliprolol. Une réduction de la dose de céliprolol doit être envisagée lors de l'administration concomitante de molécules inhibant la P-gp.
L'administration concomitante de produits inducteurs de la P-gp (telles que la rifampicine et le millepertuis) peut entrainer une diminution des concentrations plasmatiques du céliprolol. La prise simultanée de 200 mg de céliprolol avec 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 5 jours consécutifs a conduit à une diminution de 40% de l'AUC du céliprolol. Après un traitement plus long avec de la rifampicine, un effet plus prononcé ne peut pas être écarté. Un ajustement posologique du céliprolol peut s'avérer nécessaire lorsqu'un traitement avec un inducteur de la P-gp est initié ou arrêté.
+ Baclofène
Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants, glinides, gliptines
Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: palpitations et tachycardie.
Prévenir le patient et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance glycémique.
Chez les patients traités par des sulfamides hypoglycémiants, l'efficacité du traitement peut être augmentée et un ajustement posologique peut être nécessaire.
+ Lidocaïne IV
Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et après l'arrêt du bêtabloquant. Adaptation si besoin de la posologie de la lidocaïne.
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Propafénone
Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).
Surveillance clinique et ECG.
Associations à prendre en compte
+ Alphabloquants à visée urologique
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Amifostine
Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.
+ Antihypertenseurs alpha-bloquants
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l'ibuprofène et l'indométacine)
Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec la phénylbutazone).
+ Autres bradycardisants
Risque de bradycardie excessive (addition des effets).
+ Dapoxétine
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes
+ Dihydropyridines
Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive. La pression artérielle doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante de céliprolol et de dihydropyridines, en particulier en début de traitement.
+ Dipyridamole IV
Majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Neuroleptiques
Effet vasodilatateur.
+ Pilocarpine
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique (notamment antihypertenseurs, dérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, alpha-bloquants à visée urologique, antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, agonistes dopaminergiques, lévodopa)
Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

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