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Chlorhydrate d'amiodarone


Chlorhydrate d'amiodarone - propriétés antiarythmiques allongement de la phase 3 du potentiel d'action de la fibre cardiaque résultant essentiellement d'une diminution du courant potassique (classe iii de vaughan williams); effet bradycardisant par diminution de l'automatisme sinusal.


Chlorhydrate d
Chlorhydrate d
Chlorhydrate d
Chlorhydrate d
Dénomination commune internationale:
AMIODARONE
Numéro CAS:
1951-25-3
Formule brute:
C25H29I2NO3
Nomenclature de l'UICPA:
(2-butylbenzofuran-3-yl)-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodo-phenyl]methanone

(2-butyl-3-benzofuranyl)-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl]methanone

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Composés chimiques

CHLORHYDRATE D'AMIODARONE
Dénomination commune internationale:
AMIODARONE
Numéro CAS:
1951-25-3
Formule brute:
C25H29I2NO3
Nomenclature de l'UICPA:

(2-butylbenzofuran-3-yl)-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodo-phenyl]methanone

(2-butyl-3-benzofuranyl)-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl]methanone

AMIODARONE HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
19774-82-4
Formule brute:
C25H29I2NO3.ClH
DESETHYLAMIODARONE
Numéro CAS:
83409-32-9
Formule brute:
C23H25I2NO3
DEIODOAMIODARONE
Numéro CAS:
23551-25-9
Formule brute:
C25H31NO3

Chlorhydrate d'amiodarone - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
amiodarone
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
chlorhydrate d'amiodarone
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
amiodarone hydrochloride
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Амиодарон
Pharmacopée américaine
amiodarone
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
amiodarone
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
amiodarone
- Ph.Eur.
Pharmacopée internationale
amiodaronum
Pharmacopée chinoise
胺碘酮
Pharmacopée mexicaine
amiodarone
- MXP


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • comprimé sécable
  • solution injectable
  • solution injectable IV
  • solution à diluer injectable IV
  • solution à diluer injectable pour perfusion
  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

Propriétés antiarythmiques
allongement de la phase 3 du potentiel d'action de la fibre cardiaque résultant essentiellement d'une diminution du courant potassique (classe III de Vaughan Williams);
effet bradycardisant par diminution de l'automatisme sinusal. Cet effet n'est pas antagonisé par l'atropine;
propriétés antagonistes non compétitives alpha et bêta adrénergiques;
ralentissement de la conduction sino-auriculaire, auriculaire et nodale d'autant plus marqué que le rythme est plus rapide;
pas de modification de la conduction au niveau intra-ventriculaire;
augmentation des périodes réfractaires et diminution de l'excitabilité myocardique à l'étage auriculaire, nodal et ventriculaire;
ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractaires dans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.
Autres propriétés
diminution de la consommation d'oxygène par chute modérée des résistances périphériques et réduction de la fréquence cardiaque;
augmentation du débit coronaire par effet direct sur la musculature lisse des artères myocardiques et maintien du débit cardiaque par diminution de la pression et des résistances périphériques et absence d'effet inotrope négatif.
Une méta-analyse regroupant treize études prospectives randomisées, contrôlées, incluant 6553 patients ayant un infarctus du myocarde récent (78%) ou une insuffisance cardiaque chronique (22%) a été pratiquée.
Le suivi moyen des patients variait entre 0,4 et 2,5 années. La posologie journalière d'entretien était en moyenne comprise entre 200 et 400 mg.
Cette méta-analyse a montré une réduction significative en faveur de l'amiodarone, de 13 % de la mortalité totale (IC95% 0,78 - 0,99; P = 0,030) et de 29 % de la mortalité rythmique (IC95% 0,59 - 0,85; P = 0,0003).
Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en prenant en compte l'hétérogénéité des études incluses (hétérogénéité liée principalement à la population sélectionnée, à la durée des suivis, à la méthodologie utilisée et aux résultats des études).
Le pourcentage d'arrêts de traitement a été plus élevé dans le groupe amiodarone (41 %) que dans le groupe placebo (27 %).
Sept % des patients sous amiodarone ont eu une hypothyroïdie, contre 1 % dans le groupe placebo. Une hyperthyroïdie a été dépistée chez 1,4 % des patients sous amiodarone contre 0,5 % dans le groupe placebo.
Une pneumopathie interstitielle est survenue chez 1,6 % des malades sous amiodarone contre 0,5 % dans le groupe placebo.
Population pédiatrique
Aucune étude clinique contrôlée n'a été réalisée chez l'enfant. Dans les études publiées, la tolérance de l'amiodarone a été évaluée chez 1118 enfants présentant des arythmies variées.
Dans des essais cliniques pédiatriques, les doses suivantes ont été utilisées :
traitement d'attaque : 10 à 20 mg/kg/jour pendant 7 à 10 jours (ou 500 mg/m2/jour si la dose est exprimée en surface corporelle)
traitement d'entretien : la dose minimale efficace doit être utilisée ; selon la réponse individuelle, celle-ci peut varier entre 5 et 10 mg/kg/jour (ou 250 mg/m2/jour si la dose est exprimée en surface corporelle).

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - CHLORHYDRATE D'AMIODARONE - voie orale

L'amiodarone est une molécule à transit lent et à forte affinité tissulaire.
Sa biodisponibilité par voie orale varie selon les individus de 30 à 80 % (valeur moyenne 50 %). Après prise unique, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 7 heures. L'activité thérapeutique est obtenue, en moyenne, en une semaine (quelques jours à deux semaines).
La demi-vie de l'amiodarone est longue avec une grande variabilité inter-individuelle (20 à 100 jours). Pendant les premiers jours de traitement, le produit s'accumule dans la plupart des tissus de l'organisme, particulièrement dans le tissu adipeux. L'élimination apparaît au bout de quelques jours et le bilan entrée/sortie s'équilibre au bout d'une période d'un à quelques mois selon les individus.
Ces caractéristiques justifient l'emploi de doses de charge visant à créer rapidement l'imprégnation tissulaire nécessaire à l'activité thérapeutique.
Une partie de l'iode se détache de la molécule et on la retrouve dans les urines sous forme d'iodure; elle correspond à 6 mg/24 heures pour une prise quotidienne de 200 mg d'amiodarone. Le reste de la molécule, donc la plus grande partie de l'iode, est éliminée par voie fécale après passage par le foie.
L'élimination urinaire négligeable autorise l'utilisation du produit aux posologies usuelles chez l'insuffisant rénal.
Après arrêt du traitement, l'élimination se poursuit pendant plusieurs mois. La persistance d'une activité rémanente pendant dix jours à un mois doit être prise en considération.
L'amiodarone est principalement métabolisée par le cytochrome CYP3A4, mais également par le CYP2C8. L'amiodarone et son métabolite, la deséthylamiodarone, sont des inhibiteurs potentiels in vitro des cytochromes CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 et CYP2C8. L'amiodarone et la deséthylamiodarone peuvent aussi inhiber les protéines de transport telles que la P-gp et l'OCT2 (protéine de transporteur de cation organique). Une étude a en effet montré une augmentation de 1,1 % de la concentration en créatinine (un substrat de l'OCT2).
Les données in vivo décrivent une interaction de l'amiodarone avec les substrats des CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, et de la P-gp.
Population pédiatrique
Aucune étude clinique contrôlée n'a été réalisée chez l'enfant.
Selon les données publiées disponibles et limitées, aucune différence sur les paramètres pharmacocinétiques n'a été mise en évidence entre les adultes et les enfants.

Pharmacocinétique - CHLORHYDRATE D'AMIODARONE - usage parentéral

La quantité d'amiodarone injectée diminue très rapidement dans le sang tandis que se produit une imprégnation des tissus avec inondation des sites récepteurs; les effets passent par un maximum aux environs de la quinzième minute et s'épuisent dans les 4 heures.
L'amiodarone est principalement métabolisée par le cytochrome CYP3A4, mais également par le CYP2C8. L'amiodarone et son métabolite, la deséthylamiodarone, sont des inhibiteurs potentiels in vitro des cytochromes CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 et CYP2C8. L'amiodarone et la deséthylamiodarone peuvent aussi inhiber les protéines de transport telles que la P-gp et l'OCT2 (protéine de transporteur de cation organique). Une étude a en effet montré une augmentation de 1,1 % de la concentration en créatinine (un substrat de l'OCT2).
Les données in vivo décrivent une interaction de l'amiodarone avec les substrats des CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, et de la P-gp.
Population pédiatrique :
Aucune étude clinique contrôlée n'a été réalisée chez l'enfant.
Selon les données publiées disponibles et limitées, aucune différence sur les paramètres pharmacocinétiques n'a été mise en évidence entre les adultes et les enfants.

Dosage

Dosage - CHLORHYDRATE D'AMIODARONE - voie orale
Comprimé
Traitement d'attaque
Le schéma posologique habituel est de 3 comprimés par jour, pendant 8 à 10 jours. Dans certains cas le traitement d'attaque a pu faire appel à des posologies supérieures (4 à 5 comprimés par jour), toujours sur des périodes brèves et sous surveillance électrocardiographique.
Traitement d'entretien
Rechercher la dose minimale efficace, variable selon les patients, de 1/2 comprimé par jour (1 comprimé tous les deux jours) à 2 comprimés tous les jours.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'amiodarone chez l'enfant n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Voie orale.
Dosage - CHLORHYDRATE D'AMIODARONE - usage parentéral
Solution à diluer injectable pour perfusion
CHLORHYDRATE D'AMIODARONE 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit être administré que si des moyens de monitorage cardiaque, de défibrillation et de stimulation cardiaque sont disponibles.
CHLORHYDRATE D'AMIODARONE 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion peut être administré avant une cardioversion.
Voies d'administration
Voie intraveineuse.
CHLORHYDRATE D'AMIODARONE 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être administré par voie veineuse centrale, sauf dans le cadre d'une réanimation cardiorespiratoire après un arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistant à une défibrillation, où il peut être administré par voie veineuse périphérique .
Perfusion
Traitement d'attaque:
La dose standard recommandée est de 5 mg/kg par perfusion intraveineuse passée en 20 minutes à 2 heures.
Cette dose doit être administrée après dilution dans 250 ml de soluté glucosé à 5%. Une seconde perfusion peut être effectuée à raison d'une dose allant jusqu'à 1200 mg (environ 15 mg/kg), diluée dans une quantité de soluté glucosé à 5% allant jusqu'à 500 ml par 24 heures, le débit de perfusion étant ajusté en fonction de la réponse clinique .
Traitement d'entretien:
10 - 20 mg/kg dans une solution physiologique de glucose toutes les 24 heures (en moyenne 600 à 800 mg/24 heures jusqu'à un maximum de 1200 mg/24 heures, soit 4-5 flacons, maximum 8 flacons) pendant quelques jours. En raison de la stabilité de la solution, ne pas utiliser de concentrations inférieures à 300 mg pour 500 ml et ne pas ajouter d'autres produits dans le liquide de perfusion.
Pour prévenir les réactions locales (phlébite), ne pas utiliser de concentrations dépassant 3 mg/ml.
Des perfusions répétées ou continues via des veines périphériques peuvent conduire à des réactions locales (inflammation). Si des perfusions répétées ou continues sont quand même prévues, l'administration par voie veineuse centrale est recommandée.
Injection
En cas d'extrême urgence clinique, l'amiodarone peut, sur décision du clinicien, être administrée par injection lente de 150 à 300 mg (ou 2,5 à 5 mg/kg) dans 10 à 20 ml de soluté glucosé à 5% en au moins trois minutes. Ne pas réadministrer avant au moins 15 minutes. Les patients traités de cette façon par CHLORHYDRATE D'AMIODARONE 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doivent être étroitement surveillés, par exemple en unité de soins intensifs .
Passage de la voie intraveineuse à la voie orale
Dès qu'une réponse adéquate a été obtenue (si possible commencer le traitement d'entretien par voie orale le premier jour de la perfusion), un traitement oral doit être conjointement instauré à la dose de charge habituelle (200 mg trois fois par jour). L'administration d'CHLORHYDRATE D'AMIODARONE 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être ensuite progressivement arrêtée.
Chez les patients conjointement traités par l'amiodarone et la simvastatine, la dose de simvastatine ne doit pas excéder 20 mg/jour.
Population pédiatrique
En raison de la présence d'alcool benzylique, l'amiodarone par voie intraveineuse est contre-indiquée chez les nouveau-nés et les prématurés .
Chez l'enfant et l'adolescent, l'amiodarone ne doit être habituellement administrée que sous la supervision d'un cardiologue pédiatrique.
Aucune étude contrôlée n'a été menée dans une population pédiatrique. Dans les études non contrôlées publiées menées chez des enfants, les doses efficaces ont été les suivantes :
Dose de charge: 5 mg/kg passés en 20 minutes à 2 heures
Dose d'entretien: 10 à 15 mg/kg/jour pendant quelques heures à plusieurs jours.
Un traitement par voie orale peut être conjointement instauré si nécessaire.
Sujet âgé
Comme chez tout patient, il est important d'administrer la dose minimale efficace. Bien qu'il n'y ait pas de preuve indiquant qu'une posologie différente soit nécessaire chez les patients âgés, ceux-ci peuvent être davantage sujets à une bradycardie et à des troubles de la conduction si la dose administrée est trop élevée.
Une attention particulière doit être portée au suivi de la fonction thyroïdienne .
Réanimation cardiorespiratoire
Une administration par cathéter veineux central est recommandée si elle est immédiatement disponible, sinon l'administration doit être faite par voie veineuse périphérique en utilisant une veine périphérique aussi grosse que possible et avec un flux aussi important que possible, ou, éventuellement, par injection lente sur au moins trois minutes, suivie de l'administration de 200 ml de solution pour perfusion. Ne pas mélanger d'autres médicaments à l'amiodarone dans la même seringue. L'amiodarone peut provoquer une irritation veineuse sévère ; un rinçage adéquat est donc indispensable après une injection en bolus. Dans le traitement d'une fibrillation ventriculaire prolongée et réfractaire, après administration d'adrénaline et défibrillation,
CHLORHYDRATE D'AMIODARONE 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être administré par injection en bolus de 300 mg suivie si nécessaire d'une seconde injection en bolus de 150 mg.
La dose recommandée dans le traitement d'une fibrillation ventriculaire ou d'une tachycardie ventriculaire avec absence de pouls, résistant à la défibrillation, est de 300 mg (ou 5 mg/kg) dilués dans 20 ml de soluté glucosé à 5% et administrés par injection rapide. Un dose supplémentaire de 150 mg (ou 2,5 mg/kg) par voie intraveineuse peut être envisagée si la fibrillation ventriculaire persiste.
Troubles hépatiques et rénaux
Bien qu'aucune adaptation de la dose n'ait été définie pendant le traitement chronique de patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux par l'amiodarone par voie orale, une surveillance clinique étroite est prudente chez les patients âgés.
Solution injectable
Pour des raisons galéniques, il ne faut pas utiliser de concentrations inférieures à 2 ampoules dans 500 ml. Utiliser exclusivement le sérum glucosé isotonique.
N'ajouter aucun autre produit dans le liquide de perfusion.
Perfusion veineuse
Traitement d'attaque: en moyenne 5 mg/kg dans du sérum glucosé de préférence à la seringue électrique, passés en 20 minutes à 2 heures et renouvelables 2 à 3 fois par 24 heures. L'action est de courte durée, nécessitant de poursuivre la perfusion.
Traitement d'entretien: 10 à 20 mg/kg/j (en moyenne 600 à 800 mg/24 h, jusqu'à 1,2 g/24 h) dans 250 ml de sérum glucosé pendant quelques jours. Prendre le relais par la voie orale (3 comprimés par jour) dès le premier jour de la perfusion. Cette posologie pourra être portée à 4, voire 5 comprimés par jour.

Indications

Indications - CHLORHYDRATE D'AMIODARONE - usage systémique
Prévention des récidives des :
tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital: le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage;
tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes;
tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques;
fibrillations ventriculaires.
Traitement des tachycardies supraventriculaires :
Ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire.
L'amiodarone peut être utilisée en présence d'une maladie coronarienne et/ou d'une altération de la fonction ventriculaire gauche .

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
bradycardie sinusale et blocs sino-auriculaires non appareillés ;
maladie du sinus non appareillée (risque d'arrêt sinusal) ;
troubles conductifs auriculoventriculaires de haut degré non appareillés ;
hyperthyroïdie en raison de sa possible aggravation par l'amiodarone ;
hypersensibilité connue à l'iode ou à l'amiodarone ou à l'un des excipients;
les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse ;
allaitement ;
en association avec :
les médicaments torsadogènes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques et méthadone) :
§ les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), § les antiarythmiques de classe III (sotalol, dofétilide, ibutilide), § autres médicaments tels que : arsénieux, bépridil, cisapride, citalopram, escitalopram, diphémanil, dolasétron IV, dompéridone, dronédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, torémifène, vincamine IV
le télaprévir
le cobicistat.

Effets indésirables

Effets indésirables - CHLORHYDRATE D'AMIODARONE - usage systémique
Les effets indésirables ont été classés par système-organe et par fréquence selon les conventions suivantes :
Très fréquemment (≥10%) ; fréquemment (≥1%, <10%) ; peu fréquemment (≥0,1%, <1%) ; rarement (≥0,01%, <0,1%) ; très rarement (<0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections oculaires :
Très fréquemment :
Micro-dépôts cornéens, quasiment constants chez l'adulte, restant habituellement localisés à l'aire sous-pupillaire et ne contre-indiquant pas la poursuite du traitement. Exceptionnellement, ils peuvent s'accompagner de perception de halos colorés en lumière éblouissante, ou de sensation de brouillard.
Constitués de dépôts lipidiques complexes, les micro-dépôts cornéens sont toujours entièrement réversibles à l'arrêt du traitement.
Très rarement :
Neuropathies optiques (névrite optique) avec flou visuel et baisse de la vision et œdème papillaire au fond d'œil. L'évolution peut se faire vers une réduction plus ou moins sévère de l'acuité visuelle. La relation avec l'amiodarone n'apparaît pas actuellement établie. Il est cependant recommandé, en l'absence d'autre étiologie manifeste, de suspendre le traitement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquemment :
Photosensibilisation. Il est conseillé de ne pas s'exposer au soleil (et, de façon générale, aux rayons ultraviolets) en cours de traitement.
Fréquemment :
Pigmentations cutanées, liliacées ou gris ardoisé, survenant pour des posologies quotidiennes élevées, prescrites pendant une longue période ; après arrêt du traitement, la disparition de ces pigmentations est lente (10 à 24 mois).
Très rarement :
Erythème au cours de radiothérapies,
Rashs cutanés, généralement peu spécifiques,
Dermatite exfoliatrice, sans que la relation avec le produit paraisse nettement établie,
Alopécie.
Fréquence indéterminée :
Eczéma,
Réactions cutanées sévères parfois fatales comme la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson,
Dermatites bulleuses,
Syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Affections endocriniennes :
Manifestations thyroïdiennes
Très fréquemment :
En dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne "dissociée" (augmentation de T4, T3 normale ou légèrement abaissée) ne justifie pas l'arrêt du traitement.
Fréquemment :
Les hypothyroïdies revêtent une forme classique : prise de poids, frilosité, apathie, somnolence ; l'élévation franche de la TSH signe le diagnostic. L'arrêt de l'administration entraîne le retour progressif à l'euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois ; cet arrêt n'est pas impératif : si l'indication le justifie, l'amiodarone peut être poursuivie en associant une opothérapie substitutive à base de L-thyroxine, la TSH constituant un guide posologique.
Les hyperthyroïdies sont plus trompeuses : pauci-symptomatiques (léger amaigrissement inexpliqué, atténuation de l'efficacité antiangoreuse et/ou antiarythmique) ; formes psychiatriques du sujet âgé, voire thyréotoxicose.
L'effondrement de la TSH ultrasensible permet d'affirmer le diagnostic. L'arrêt de l'amiodarone est impératif : il suffit habituellement à amorcer, dans un délai de 3-4 semaines, la guérison clinique. Les cas graves pouvant entraîner le décès du patient, nécessitent une mise en route en urgence d'un traitement adapté.
Lorsque la thyréotoxicose est préoccupante, en elle-même ou du fait de son retentissement sur un équilibre myocardique précaire, l'efficacité inconstante des antithyroïdiens de synthèse conduit à préconiser une corticothérapie franche (1 mg/kg) et suffisamment prolongée (3 mois). Des cas d'hyperthyroïdies ont été rapportés jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt de l'amiodarone.
Autres affections endocriniennes
Très rares cas de SIADH (sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique) particulièrement en cas d'association avec des médicaments potentiellement inducteur d'hyponatrémie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquemment :
Des cas de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire diffuse et de bronchiolite oblitérante organisée (BOOP), d'évolution parfois fatale, ont été rapportés. L'apparition d'une dyspnée d'effort ou d'une toux sèche, isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fébricule) impose un contrôle radiologique et, le cas échéant, l'arrêt du traitement. Ces pneumopathies peuvent en effet évoluer en fibrose pulmonaire.
L'arrêt précoce de l'amiodarone, associé ou non à une corticothérapie, entraîne la régression des troubles. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle est plus lente (plusieurs mois).
Quelques cas de pleurésie, en règle générale associés aux pneumopathies interstitielles, ont été rapportés.
Très rarement :
Bronchospasme plus particulièrement chez les patients asthmatiques.
Syndromes de détresse respiratoire aiguë, d'évolution parfois fatale, parfois immédiatement au décours d'un acte chirurgical (une possible interaction avec de fortes doses d'oxygène a été évoquée) .
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Des cas d'hémorragie pulmonaire se manifestant parfois par des hémoptysies ont été rapportés. Ces manifestations pulmonaires apparaissent souvent associées à une pneumopathie à l'amiodarone.
Affections du système nerveux :
Fréquemment :
Tremblements ou autres symptômes extra-pyramidaux,
Troubles du sommeil dont cauchemars,
Neuropathies périphériques sensitives, motrices ou mixtes.
Peu fréquemment :
Myopathies.
Les neuropathies périphériques sensitives, motrices ou mixtes et myopathies peuvent survenir seulement après quelques mois de traitement mais parfois après plusieurs années de traitement. Elles sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement. Cependant cette récupération peut être incomplète, très lente et ne se manifester que plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
Très rarement :
Ataxie cérébelleuse,
Hypertension intracrânienne bénigne, céphalées. L'apparition de céphalées isolées impose la recherche d'une pathologie sous-jacente.
Fréquence indéterminée :
Syndrome parkinsonien, parosmie.
Affections hépatobiliaires
Des cas d'atteintes hépatiques ont été rapportés ; ces cas ont été diagnostiqués par l'élévation des transaminases sériques. En effet, ont été rapportés :
Très fréquemment :
Elévation des transaminases, isolée et généralement modérée (1,5 fois à 3 fois la normale) régressant après réduction posologique, voire spontanément.
Fréquemment :
Atteinte hépatique aiguë avec hypertransaminasémie et/ou ictère, d'évolution parfois fatale, nécessitant l'arrêt du traitement.
Très rarement :
Atteinte hépatique chronique lors de traitements prolongés.
L'histologie est celle d'une hépatite pseudo-alcoolique. La discrétion du tableau clinique et biologique (hépatomégalie inconstante, hypertransaminasémie entre 1,5 et 5 fois la normale) justifie la surveillance régulière de la fonction hépatique.
Une hypertransaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois doit faire évoquer le diagnostic d'atteinte hépatique chronique. Les troubles cliniques et biologiques régressent habituellement après arrêt du traitement. Quelques cas d'évolution irréversible ont été rapportés.
Affections cardiaques
Fréquemment :
Bradycardie généralement modérée, dose-dépendante.
Peu fréquemment :
Troubles de la conduction (blocs sino-auriculaires, blocs auriculoventriculaires de différents degrés).
Très rarement :
Bradycardie marquée, plus exceptionnellement arrêt sinusal, rapportés dans certains cas (dysfonctionnement sinusal, sujets âgés).
Fréquence indéterminée :
Torsades de pointes .
Affections gastro-intestinales
Très fréquemment :
Troubles digestifs bénins (nausées, vomissements, dysgueusie) habituellement contemporains du traitement d'attaque et disparaissant avec la réduction de posologie.
Fréquence indéterminée :
Pancréatite/ pancréatite aiguë, sécheresse de la bouche, constipation
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rarement :
Epididymite. La relation avec le produit n'apparaît pas établie.
Fréquence indéterminée :
Baisse de la libido
Affections vasculaires
Très rarement :
Vascularite.
Investigations
Rarement :
Rares hyponatrémies pouvant faire évoquer un SIADH.
Très rarement :
Atteinte rénale avec élévation modérée de la créatinine.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rarement :
Thrombopénie.
Fréquence indéterminée :
Neutropénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée:
Des cas d'angioedème et/ou d'urticaire ont été rapportés.
Réaction anaphylactique/anaphylactoïde, voire choc.
Troubles généraux
Fréquence indéterminée :
Granulome, essentiellement rapporté au niveau de la moelle osseuse.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée :
Diminution de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée :
Etat confusionnel, délire, hallucination
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquence indéterminée
Syndrome lupique.

Surdosage

L'ingestion aiguë de fortes doses d'amiodarone est peu documentée. Quelques cas de bradycardie sinusale, de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointe et d'atteinte hépatique ont été rapportés. Le traitement doit être symptomatique. Compte tenu de la cinétique du produit, une surveillance suffisamment prolongée, notamment cardiaque, est recommandée.
L'amiodarone et ses métabolites ne sont pas dialysables.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de l'amiodarone lorsqu'elle est administrée au premier trimestre de la grossesse.
La thyroïde fœtale commençant à fixer l'iode à partir de 14 semaines d'aménorrhée, aucun retentissement sur la thyroïde fœtale n'est attendu en cas d'administrations préalables.
Une surcharge iodée avec l'utilisation de ce produit passé ce terme, peut entraîner une hypothyroïdie fœtale, biologique ou même clinique (goitre).
En conséquence, l'utilisation de ce médicament est contre-indiquée à partir du 2ème trimestre.
Allaitement
L'amiodarone et son métabolite, ainsi que l'iode, passent dans le lait à des concentrations supérieures au plasma maternel. En raison du risque d'hypothyroïdie chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ce médicament.

Interactions avec d'autres médicaments

Médicaments antiarythmiques
De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.
L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.
L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.
L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf. médicaments hypokaliémants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.
Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.
Pour le dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.
L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.
Toutefois certains d'entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les torsadogènes. Il s'agit de la méthadone, des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.
Médicaments bradycardisants
De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques…etc.
Effets de l'amiodarone sur d'autres médicaments
L'amiodarone et/ou son métabolite, la deséthylamiodarone, inhibe le CYP1A, le CYP1A2, le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2D6 et la glycoprotéine P, et peut augmenter l'exposition de leurs substrats.
En raison de la longue durée d'action de l'amiodarone, ces interactions peuvent être observées pendant plusieurs mois après l'arrêt de l'amiodarone.
Effets d'autres médicaments sur l'amiodarone
Les inhibiteurs du CYP3A4 et CYP2C8 peuvent potentiellement inhiber le métabolisme de l'amiodarone et augmenter son exposition.
Il est recommandé d'éviter les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le jus de pamplemousse et certains médicaments) au cours d'un traitement par amiodarone.
Associations contre-indiquées
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques et méthadone, voir associations déconseillées),
+ Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
+ Antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol),
+ Autres médicaments tels que : arsénieux, bépridil, cisapride, citalopram, escitalopram, diphémanil, dolasétron IV, dompéridone, dronédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, torémifène, vincamine IV
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Télaprévir
Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque de bradycardie excessive.
+ Cobicistat
Risque de majoration des effets indésirables de l'amiodarone par diminution de son métabolisme.
Associations déconseillées
+ Sofosbuvir
Uniquement lors de la bithérapie daclatasvir/sofosbuvir ou lédipasvir/sofosbuvir :
Survenue de bradycardie éventuellement brutale, pouvant avoir des conséquences fatales.
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et ECG étroite, en particulier pendant les premières semaines de traitement par la bithérapie.
+ Substrats du CYP3A4
L'amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4, pouvant conduire à une possible augmentation de leur toxicité.
+ Ciclosporine
Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine, par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque d'effets néphrotoxiques.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie de la ciclosporine pendant le traitement par l'amiodarone.
+ Diltiazem injectable
Risque de bradycardie et de bloc auriculoventriculaire.
Si cette association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et ECG continue.
+ Fingolimod
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.
Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.
+ Vérapamil injectable
Risque de bradycardie et de bloc auriculoventriculaire.
Si cette association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et ECG continue.
+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol).
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Méthadone
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Fluoroquinolones autres que lévofloxacine et moxifloxacine (associations contre indiquées) :
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Laxatifs stimulants
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Fidaxomicine
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Substrats de la P-gp
L'amiodarone est un inhibiteur de la P-gp. La co-administration avec des substrats de la P-gp peut entraîner une augmentation de leur exposition.
+ Digitaliques
Dépression de l'automatisme (bradycardie excessive) et troubles de la conduction auriculoventriculaire.
En cas d'utilisation de la digoxine, augmentation de la digoxinémie par diminution de la clairance de la digoxine.
Surveillance clinique et ECG, et s'il y a lieu, contrôler la digoxinémie et adapter la posologie de la digoxine.
+ Dabigatran
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement.
Dans l'indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran si nécessaire, sans excéder 150 mg/j.
+ Substrats du CYP2C9
L'amiodarone augmente les concentrations des substrats du CYP2C9 tels que les antivitamines K et la phénytoïne.
+ Antivitamines K
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par l'amiodarone et 8 jours après son arrêt.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne).
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Substrats du CYP2D6
Flécaïnide
L'amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de la flécaïnide par inhibition du cytochrome CYP2D6. La posologie de la flécaïnide doit être ajustée.
+ Substrats du CYP3A4
L'amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentrations plasmatiques des substrats de ce cytochrome, pouvant conduire à une possible augmentation de leur toxicité.
Statines (simvastatine, atorvastatine, lovastatine)
Le risque de toxicité musculaire (ex. rhabdomyolyse) est augmenté lors de l'administration concomitante d'amiodarone avec les statines métabolisées par le CYP3A4. Il est recommandé d'utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
+ Autres molécules métabolisées par le CYP3A4 (lidocaïne, tacrolimus, sildénafil, midazolam, dihydroergotamine, ergotamine, colchicine, triazolam)
L'amiodarone, inhibiteur du CYP3A4, augmente les concentrations plasmatiques de ces molécules pouvant conduire à une possible augmentation de leur toxicité.
+ Lidocaïne
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques, par diminution de son métabolisme hépatique par l'amiodarone.
Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne. Si besoin, adaptation de la posologie de la lidocaïne pendant le traitement par amiodarone et après son arrêt.
+ Tacrolimus
Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus par inhibition de son métabolisme par l'amiodarone.
Dosage des concentrations sanguines de tacrolimus, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie de tacrolimus pendant l'association et à l'arrêt de l'amiodarone.
+ Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol)
Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).
Surveillance clinique et ECG.
+ Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)
Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque avec risque de bradycardie excessive.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et ECG régulière.
+ Esmolol
Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).
Surveillance clinique et ECG
+ Diltiazem per os
Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les personnes âgées.
Surveillance clinique et ECG.
+ Vérapamil per os
Risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Surveillance clinique et ECG.
+ Certains macrolides (azithromycine, clarithromycine, roxithromycine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale), tétracosactide
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Bradycardisants
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Orlistat
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'amiodarone et de son métabolite actif.
Surveillance clinique et, si besoin, ECG.
+ Tamsulosine
Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le cas échéant.
+ Voriconazole
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, par possible diminution du métabolisme de l'amiodarone.
Surveillance clinique et ECG, et adaptation éventuelle de la posologie de l'amiodarone.
Association à prendre en compte
+ Pilocarpine
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

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