Pharmacodynamique
L'activité vasculaire du buflomédil est liée à deux composantes pharmacologiques: un effet α-1 et α-2 adrénolytique et une action directe sur les structures myocytaires microcirculatoires:
Par son action adrénolytique α non spécifique, le buflomédil s'oppose localement aux effets vasoconstricteurs de l'adrénaline, du stress et du froid. Cette action se retrouve essentiellement au niveau des artères riches en récepteurs α: artères périphériques musculaires du circuit de distribution.
Par son action spécifique microcirculatoire liée à un effet sur les mouvements calciques, au niveau des myocytes périvasculaires, le buflomédil ouvre les sphincters pré-capillaires spasmés et restaure donc une microcirculation musculocutanée fonctionnelle.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - BUFLOMÉDIL - voie orale
Le métabolisme du buflomédil a été étudié chez le rat et chez le chien par analyse physicochimique et par molécule marquée au C14, chez l'homme par mesure physicochimique, le buflomédil est absorbé rapidement au niveau intestinal, il reste essentiellement dans le plasma (chez le rat et le chien, 50% du produit restent à l'état libre).
La demi-vie d'élimination plasmatique est relativement courte, de l'ordre de 2 heures.
Les vitesses d'élimination et d'échange avec le compartiment de fixation ne dépendent pas de sa voie d'administration.
Le volume de distribution est élevé avec diffusion tissulaire importante.
Le buflomédil est métabolisé au niveau du foie, principalement par l'isoforme 2D6 du cytochrome P450, comme en témoignent les études in vitro. Le buflomédil est ensuite éliminé en grande partie par le rein, à la fois sous forme inchangée et sous forme de métabolites glucuroconjugués. Une étude pharmacocinétique réalisée chez des sujets sains, métaboliseurs lents ou rapides pour le CYP2D6, confirme la prépondérance de cette voie d'élimination. Cependant, l'utilisation de buflomédil chez des sujets métaboliseurs lents (7% de la population générale), ou recevant conjointement un inhibiteur du CYP2D6 ne devrait pas avoir de conséquences en termes de tolérance. En revanche, en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, ou chez le sujet âgé, une inhibition du CYP2D6 peut être à l'origine d'une augmentation des concentrations plasmatiques de buflomédil, avec un risque de majoration de ses effets indésirables, notamment neurologiques.
Chez l'insuffisant rénal sévère, la demi-vie d'élimination plasmatique est de l'ordre de 5 heures (± 3.4 h).
Pharmacocinétique - BUFLOMÉDIL - usage parentéral
Le métabolisme du buflomédil a été étudié chez le rat et chez le chien par analyse physicochimique et par molécule marquée au C14, chez l'homme par mesure physicochimique, le buflomédil est absorbé rapidement au niveau intestinal, il reste essentiellement dans le plasma (chez le rat et le chien, 50% du produit restent à l'état libre).
La demi-vie d'élimination plasmatique est relativement courte, de l'ordre de 2 heures.
Les vitesses d'élimination et d'échange avec le compartiment de fixation ne dépendent pas de sa voie d'administration.
Le volume de distribution est élevé avec diffusion tissulaire importante.
Le buflomédil est métabolisé au niveau du foie, principalement par l'isoforme 2D6 du cytochrome P450, comme en témoignent les études in vitro. Le buflomédil est ensuite éliminé en grande partie par le rein, à la fois sous forme inchangée et sous forme de métabolites glucuroconjugués.
Une étude pharmacocinétique réalisée chez des sujets sains, métaboliseurs lents ou rapides pour le CYP2D6, confirme la prépondérance de cette voie d'élimination.
Cependant, l'utilisation de buflomédil chez des sujets métaboliseurs lents (7% de la population générale), ou recevant conjointement un inhibiteur du CYP2D6 ne devrait pas avoir de conséquences en termes de tolérance. En revanche, en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, ou chez le sujet âgé, une inhibition du CYP2D6 peut être à l'origine d'une augmentation des concentrations plasmatiques de buflomédil, avec un risque de majoration de ses effets indésirables, notamment neurologiques.
Chez l'insuffisant rénal sévère, la demi-vie d'élimination plasmatique est de l'ordre de 5 heures (± 3.4 h).
Dosage
Dosage - BUFLOMÉDIL - voie orale
Comprimé pelliculé
En raison de la marge thérapeutique étroite du buflomédil, il est indispensable de mesurer la fonction rénale du patient et de respecter les posologies suivantes. |
Fonction rénale normale:
300 mg à 600 mg par jour en au moins 2 prises. La posologie maximale recommandée ne doit pas dépasser 600 mg par jour.
Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/mn*):
La posologie maximale quotidienne doit être impérativement réduite de moitié, soit 1 comprimé à 150 mg matin et soir. Chez ces patients, la posologie maximale quotidienne ne doit pas dépasser 300 mg.
Mesure de la fonction rénale:
mesure systématique de la créatinine sérique avant d'instaurer le traitement,
calcul de la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft*, notamment chez les sujets de plus de 65 ans et chez les sujets de poids inférieur à 50 kg .
(*)La valeur de la clairance de la créatinine, calculée à partir de la créatininémie et ajustée sur l'âge, le poids corporel et le sexe, selon la formule de Cockcroft par exemple, reflète correctement l'état de la fonction rénale chez ce type de patient:
Chez l'homme
Chez la femme
(Avec Clcr exprimée en ml/mn, l'âge des années, le poids en kg, la créatininémie en µmol).
Dosage - BUFLOMÉDIL - usage parentéral
Solution injectable pour perfusion
En raison de la marge thérapeutique étroite du buflomédil, il est indispensable de mesurer la fonction rénale du patient et de respecter les posologies suivantes. |
Fonction rénale normale:
1 poche par jour maximum à perfuser en au moins 3 heures.
Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/mn*):
1 poche par jour maximum à perfuser en au moins 6 heures.
Mode d'administration
Pratiquer une perfusion intraveineuse lente:
d'au moins 3 heures en cas de fonction rénale normale, sans dépasser un débit d'environ 40 ml/h (si utilisation d'un perfuseur électrique) ou d'environ 15 gouttes/mn (si utilisation d'une perfusion gravitationnelle).
d'au moins 6 heures en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/mn), sans dépasser un débit d'environ 20 ml/h (si utilisation d'un perfuseur électrique) ou d'environ 7 gouttes/mn (si utilisation d'une perfusion gravitationnelle).
Mesure de la fonction rénale:
mesure systématique de la créatinine sérique avant d'instaurer le traitement,
calcul de la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft*, notamment chez les sujets de plus de 65 ans et chez les sujets de poids inférieur à 50 kg .
(*) la valeur de la clairance de la créatinine, calculée à partir de la créatininémie et ajustée sur l'âge, le poids corporel et le sexe, selon la formule de Cockcroft par exemple, reflète correctement l'état de la fonction rénale chez ce type de patient:
Chez l'homme :
Chez la femme:
(avec Clcr exprimée en ml/mn, l'âge en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol).
Respecter la notice d'utilisation et notamment les conditions de stricte asepsie. Utiliser avec précaution la poche plastique souple: éliminer tout conteneur endommagé ou partiellement utilisé. Ne pas introduire d'additif dans cette solution.
Indications
Indications - BUFLOMÉDIL - usage systémique
Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d'amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué, n'est pas réalisable ou n'est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale.
Contre-indications
épilepsie,
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/mn),
hémodialyse.
Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé pendant l'allaitement.
Effets indésirables
Effets indésirables - BUFLOMÉDIL - usage systémique
Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'un traitement par buflomédil:
digestifs tels que nausées, vomissements;
sensations de chaleur cutanée, picotements des extrémités, céphalées, vertiges, tremblements;
réactions cutanées: rash, urticaire.
Des effets indésirables graves notamment neurologiques et cardiaques peuvent survenir en cas de surdosage ou chez l'insuffisant rénal:
signes neurologiques: convulsions, état de mal convulsif, myoclonies;
signes cardiovasculaires: tachycardie sinusale, hypotension artérielle, troubles du rythme ventriculaire graves, troubles de la conduction notamment intra-ventriculaire, pouvant évoluer vers un arrêt circulatoire.
Surdosage
En cas de surdosage volontaire ou accidentel, des signes neurologiques à type de convulsions, état de mal convulsif, myoclonies peuvent survenir très rapidement (15 à 90 minutes) et être suivis d'une symptomatologie cardiovasculaire (en particulier tachycardie sinusale, hypotension artérielle, troubles du rythme ventriculaire graves, troubles de la conduction, notamment intra-venticulaire). Ces signes peuvent évoluer vers un arrêt circulatoire. |
Ce tableau clinique est un tableau proche de celui d'une intoxication par antidépresseur imipraminique.
Conduite à tenir:
Hospitaliser immédiatement le malade dans un service spécialisé par transport médicalisé d'urgence.
Mettre en place rapidement une surveillance neurologique et électrocardiographique continue, une assistance respiratoire ainsi que le traitement de l'intoxication.
Grossesse/Allaitement
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique du buflomédil lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le buflomédil pendant la grossesse.
Ce médicament est déconseillé en cas d'allaitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Inhibiteurs du CYP 2D6 (fluoxétine, paroxétine, quinidine)
Risque d'augmentation des effets indésirables neurologiques (convulsions) du buflomédil en cas d'insuffisance rénale.
Surveillance clinique, plus particulièrement chez le sujet âgé.
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