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Chlorhydrate de bupropione


Chlorhydrate de bupropione - le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines (noradrénaline et dopamine).


Chlorhydrate de bupropione - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Chlorhydrate de bupropione - Medzai.net
Chlorhydrate de bupropione - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Chlorhydrate de bupropione - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
BUPROPION
Numéro CAS:
34911-55-2
Formule brute:
C13H18ClNO
Nomenclature de l'UICPA:
2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one

2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorophenyl)-1-propanone

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Composés chimiques

CHLORHYDRATE DE BUPROPIONE
Dénomination commune internationale:
BUPROPION
Numéro CAS:
34911-55-2
Formule brute:
C13H18ClNO
Nomenclature de l'UICPA:

2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one

2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorophenyl)-1-propanone

BUPROPION HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
31677-93-7
Formule brute:
C13H18ClNO.ClH
BUPROPION HYDROBROMIDE
Numéro CAS:
905818-69-1
Formule brute:
C13H18ClNO.BrH

Chlorhydrate de bupropione - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
bupropion
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
chlorhydrate de bupropione
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
bupropion hydrochloride
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Бупропион
Pharmacopée américaine
bupropion
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
bupropionum
Pharmacopée chinoise
安非他酮


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé à libération prolongée
  • comprimé à libération prolongée

Pharmacodynamique

Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines (noradrénaline et dopamine). Son action est minime sur la recapture des indolamines (sérotonine). Il n'inhibe pas les monoamine-oxydases. Le mécanisme d'action du bupropion dans l'aide à l'abstinence tabagique n'est pas connu, mais son action serait médiée par des mécanismes noradrénergiques et/ou dopaminergiques.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - BUPROPIONE - voie orale

Absorption
Après administration orale de 150 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'environ 100 nanogrammes par ml sont atteintes après environ 2,5 à 3 heures. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 et 200 mg après administration unique et entre 300 et 450 mg/jour en administration chronique.
Les valeurs de la Cmax et de l'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois supérieures à celle du bupropion.
Le thréohydrobupropion présente une Cmax comparable à celle du bupropion, mais une AUC environ 5 fois supérieure à celle du bupropion. Les pics de concentration plasmatique de l'hydroxybupropion et du thréohydrobupropion sont atteints environ 6 heures après l'administration d'une dose unique de bupropion. Les taux plasmatiques d'érythrohydrobupropion (un isomère du thréohydrobupropion, également actif) ne sont pas quantifiables après administration d'une dose unique de bupropion.
La Cmax du bupropion, après administration chronique de 150 mg 2 fois par jour, est comparable aux valeurs observées après une dose unique. Pour l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, les valeurs de la Cmax sont respectivement 4 et 7 fois plus élevées à l'état d'équilibre qu'après une prise unique. Les concentrations plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables à celles du bupropion à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre du bupropion et de ses métabolites est atteint en 5-8 jours. La biodisponibilité absolue du bupropion n'est pas connue; les données sur l'excrétion urinaire montrent cependant qu'au moins 87 % de la dose de bupropion sont absorbés.
Deux études réalisées avec du bupropion 150 mg, comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains suggèrent que l'exposition au bupropion peut être augmentée si les comprimés de BUPROPIONE sont pris avec des aliments.
Ces deux études ont montré une augmentation du pic de concentration plasmatique du bupropion (Cmax) de 11 % et 35 % et une augmentation de l'exposition totale au bupropion (AUC) de 16 % et 19 %, quand la prise avait lieu après un petit déjeuner très riche en graisses.
Distribution
Le bupropion est largement distribué avec un volume de distribution apparent d'environ 2000 litres.
Le bupropion, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérément liés aux protéines plasmatiques (respectivement 84 %, 77 % et 42 %).
Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal montrent que le bupropion et ses métabolites actifs franchissent la barrière hémato-encéphalique et le placenta.
Biotransformation
Le bupropion est largement métabolisé chez l'homme. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma : l'hydroxybupropion et les isomères amino-alcool (thréohydrobupropion et érythrohydrobupropion). Ces métabolites peuvent avoir une importance clinique car leurs concentrations plasmatiques sont aussi élevées, voire plus, que celles du bupropion. Ils sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d'entre eux n'ont pas été totalement identifiés, mais pourraient comporter des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.
Les études in vitro ont montré que le bupropion était métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'iso-enzyme CYP2B6, tandis que les iso-enzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont moins impliquées. En revanche, la formation du thréohydrobupropion s'effectue par réduction du groupement carbonyle et n'implique pas les iso-enzymes du cytochrome P450 .
Le potentiel d'inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion n'a pas été étudié.
Le bupropion et l'hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l'iso-enzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21 et 13,3 µM .
Après administration orale d'une dose unique de 150 mg de bupropion, aucune différence n'a été observée entre fumeurs et non-fumeurs pour les valeurs de Cmax, demi-vie, Tmax, AUC et clairance du bupropion et de ses principaux métabolites.
Des études menées chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration sub-chronique. Chez l'homme, aucune induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion n'a été mise en évidence chez les volontaires ou les patients qui recevaient les posologies recommandées de bupropion pendant 10 à 45 jours.
Élimination
Après administration orale de 200 mg de 14C-bupropion chez l'homme, 87 % et 10 % de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. La fraction de bupropion éliminée sous forme inchangée n'était que de 0,5 %, valeur reflétant l'important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10 % de la dose radioactive administrée.
La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate de bupropion est d'environ 200 l/h et la demi-vie d'élimination moyenne du bupropion est d'environ 20 heures.
La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues (respectivement 37 et 33 heures).
Populations spécifiques
Insuffisants rénaux
L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les quelques données disponibles chez des patients présentant une altération de la fonction rénale terminale ou une insuffisance rénale modérée à sévère indiquent que l'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites est augmentée .
Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs n'est statistiquement, pas significativement différente entre les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée et les volontaires sains, bien qu'elle présente une plus forte variabilité inter-individuelle .
Chez les patients ayant une cirrhose hépatique sévère, la Cmax et l'AUC du bupropion sont fortement augmentées (Cmax augmentée de 70 % environ et AUC multipliée par 3) et une plus grande variabilité est observée comparativement aux volontaires sains. La demi-vie moyenne est également augmentée (d'environ 40 %).
Pour l'hydroxybupropion, la Cmax moyenne est plus faible (d'environ 70 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 30 %). Le Tmax médian est retardé (d'environ 20 h) et les demi-vies moyennes sont augmentées (multipliées par 4 environ) par rapport au volontaire sain.
Pour le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion, la Cmax moyenne tend à être plus faible (d'environ 30 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 50 %), le Tmax médian est retardé (d'environ 20 h) et la demi-vie moyenne est plus longue (multipliée par 2 environ) par rapport au volontaire sain .
Patient âgé
Les études pharmacocinétiques réalisées chez le patient âgé ont montré des résultats variables.
Une étude en dose unique a montré que la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites ne différait pas entre le patient âgé et l'adulte jeune. Une autre étude pharmacocinétique en dose unique et en doses répétées a suggéré que l'accumulation du bupropion et de ses métabolites pourrait être plus importante chez le patient âgé. L'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différence de tolérance entre patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité des patients âgés ne peut être exclue .

Dosage

Dosage - BUPROPIONE - voie orale
Comprimé pelliculé à libération prolongée
BUPROPIONE doit être utilisé en accord avec les recommandations concernant le sevrage tabagique.
Le prescripteur devra évaluer la motivation du patient à s'arrêter de fumer. Les traitements d'aide au sevrage tabagique ont plus de chances de réussir chez les patients motivés pour s'arrêter de fumer et qui bénéficient d'un soutien de la motivation.
Les comprimés de BUPROPIONE doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être écrasés ni mâchés car cela peut augmenter le risque d'effets indésirables y compris de convulsions.
BUPROPIONE peut être pris au cours ou en dehors des repas .
La durée du traitement est de 7 à 9 semaines.
Bien que la survenue d'un syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement paraisse improbable, une décroissance posologique progressive peut être envisagée.
En l'absence d'efficacité à la septième semaine, il n'y a pas lieu de poursuivre le traitement BUPROPIONE
Utilisation chez l'adulte
Il est recommandé de débuter le traitement avant l'arrêt effectif du tabac et de décider d'une date précise d'arrêt au cours des deux premières semaines de traitement par BUPROPIONE (de préférence au cours de la deuxième semaine).
La posologie initiale est de 150 mg par jour pendant les six premiers jours, puis de 300 mg/jour en 2 prises quotidiennes espacées d'au moins 8 heures à partir du 7ème jour.
La posologie maximale est de 150 mg par prise, et de 300 mg par jour. Elle ne doit en aucun cas être dépassée.
L'insomnie est un effet indésirable très fréquent qui peut être réduit en évitant de prendre BUPROPIONE à l'heure du coucher (à condition de respecter un intervalle d'au moins 8 heures entre les prises).
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
L'utilisation de BUPROPIONE chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas recommandée, en l'absence de données de tolérance et d'efficacité chez ces patients.
Utilisation chez le patient âgé
BUPROPIONE doit être utilisé avec prudence chez le sujet âgé, en raison d'une possible sensibilité individuelle accrue. La posologie recommandée chez le sujet âgé est de 150 mg par jour en une prise .
Utilisation chez l'insuffisant hépatique
BUPROPIONE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. Compte tenu d'une variabilité plus élevée des paramètres pharmacocinétiques chez ces patients, la posologie recommandée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée est de 150 mg par jour en une prise.
Utilisation chez l'insuffisant rénal
BUPROPIONE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie recommandée chez ces patients est de 150 mg par jour en une prise .

Indications

Indications - BUPROPIONE - usage systémique
BUPROPIONE est indiqué comme aide au sevrage tabagique accompagné d'un soutien de la motivation à l'arrêt du tabac chez les patients présentant une dépendance à la nicotine.

Contre-indications

BUPROPIONE
BUPROPIONE est contre-indiqué chez les patients présentant un trouble convulsif évolutif ou présentant un quelconque antécédent convulsif.
BUPROPIONE est contre-indiqué chez les patients présentant une tumeur du système nerveux central (SNC) connue.
BUPROPIONE est contre-indiqué chez les patients qui à un moment quelconque du traitement, entament ou poursuivent un sevrage alcoolique ou un sevrage avec tout autre médicament dont l'interruption entraîne un risque de convulsions (en particulier les benzodiazépines et produits apparentés).
BUPROPIONE est contre-indiqué chez les patients présentant ou ayant présenté une boulimie ou une anorexie mentale diagnostiquées.
L'utilisation de BUPROPIONE est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère.
L'association de BUPROPIONE aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée. Un intervalle d'au moins 2 semaines doit être respecté entre l'arrêt des IMAO non sélectifs et le début du traitement par BUPROPIONE Pour les IMAO sélectifs, un intervalle de 24 heures est suffisant.
BUPROPIONE est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de trouble bipolaire chez lesquels il pourrait entraîner un épisode maniaque durant la phase dépressive de leur maladie.
BUPROPIONE ne doit pas être administré aux patients déjà traités par un autre médicament contenant du bupropion, l'incidence des convulsions étant dose dépendante et pour éviter les surdosages.

Effets indésirables

Effets indésirables - BUPROPIONE - usage systémique
La liste ci-dessous apporte des informations sur les effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques, classés par système-organe et par incidence. Il est important de noter que le sevrage tabagique est fréquemment associé à des symptômes de sevrage en nicotine (ex: agitation, insomnie, tremblements, sueurs), dont certains sont également identifiés comme des événements indésirables associés à BUPROPIONE
La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Système-organe
Fréquence
Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Indéterminée
Anémie, leucopénie et thrombocytopénie
Affections du système immunitaire*
Fréquent
Réactions d'hypersensibilité telles qu'urticaire
Rare
Réactions d'hypersensibilité plus sévères incluant œdème de Quincke, dyspnée/bronchospasme et choc anaphylactique
Arthralgies, myalgies et fièvre ont été également rapportées en association avec des éruptions cutanées et d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux d'une maladie sérique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
Anorexie
Rars
Perturbations de la glycémie
Indéterminée
Hyponatrémie
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Fréquent
Dépression , agitation, anxiété
Peu fréquent
Confusion
Rare
Irritabilité, hostilité, hallucinations, dépersonnalisation, rêves anormaux notamment cauchemars
Très rare
Délires, idées paranoïdes, nervosité, agressivité
Indéterminée
Idées suicidaires et comportement suicidaire***, psychose
Affections du système nerveux
Fréquent
Tremblements, troubles de la concentration, céphalées, vertiges, troubles du goût
Rare
Crises convulsives (voir ci-dessous)**, dystonie, ataxie, syndrome parkinsonien, troubles de la coordination, troubles de la mémoire, paresthésies, syncope
Affections oculaires
Peu fréquent
Troubles visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
Tachycardie
Rare
Palpitations
Affections vasculaires
Peu fréquent
Elévation de la pression artérielle (parfois sévère), bouffées vaso-motrices
Rare
Vasodilatation, hypotension orthostatique
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Sécheresse de la bouche, troubles gastro-intestinaux incluant nausées et vomissements, douleurs abdominales, constipation
Affections hépatobiliaires
Rare
Elévation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané*
Fréquent
Eruption cutanée, prurit, sueurs
Rare
Des cas d'érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson ont également été rapportés
Exacerbation d'un psoriasis
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Rare
Contraction musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Rare
Pollakiurie et/ou rétention urinaire
Très rare
Incontinence urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Fièvre
Peu fréquent
Douleur thoracique, asthénie
*L'hypersensibilité peut se manifester par des réactions cutanées. Voir « Affections du système immunitaire» et « Affections de la peau et du tissu sous-cutané».
**L'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1 000). Ces crises sont principalement généralisées de type tonico-clonique pouvant, dans certains cas, entraîner une confusion ou une amnésie post-critiques .
***Des cas d'idées suicidaires et de comportement suicidaire ont été rapportés lors de traitements par le bupropion .

Surdosage

L'ingestion aiguë de doses supérieures à 10 fois la dose thérapeutique maximale a été rapportée. Outre les événements rapportés comme effets indésirables, les symptômes suivants ont été observés : somnolence et perte de conscience et/ou modifications de l'ECG telles que des troubles de la conduction (incluant un allongement de l'intervalle QRS), des arythmies et une tachycardie. Un allongement de l'intervalle QTc a également été rapporté mais était généralement associé à un allongement de l'intervalle QRS et à une augmentation de la fréquence cardiaque.
Bien que la plupart des patients aient présenté une évolution favorable et sans séquelles, de rares cas de décès ont été rapportés après ingestion de surdoses très élevées de bupropion.
Traitement : en cas de surdosage, l'hospitalisation est conseillée. Surveiller l'ECG et les constantes vitales.
Assurer une oxygénation et une ventilation adéquate du patient. L'administration de charbon activé est recommandée. Il n'existe aucun antidote spécifique du bupropion. Des mesures complémentaires seront prises en fonction de l'état clinique du patient.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Des études épidémiologiques effectuées chez les enfants de mère ayant été traitées par bupropion au cours du premier trimestre de la grossesse ont rapporté une association entre l'exposition au produit et l'augmentation du risque de malformations congénitales cardiaques, spécifiquement des communications inter-ventriculaires et des anomalies de la voie d'éjection ventriculaire gauche. Toutefois ces observations ne sont pas constantes entre les études.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .
BUPROPIONE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes enceintes doivent être encouragées à arrêter de fumer sans utiliser de traitements médicamenteux.
Allaitement
Le bupropion et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
La décision de ne pas allaiter ou de ne pas être traité par BUPROPIONE doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par BUPROPIONE pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet du bupropion sur la fertilité humaine. Une étude chez les rats n'a pas montré d'effet sur la fertilité .

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