Chlorhydrate de moexipril

MOEXIPRIL est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. Il en résulte:

L'action antihypertensive de MOEXIPRIL se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

MOEXIPRIL agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le moexiprilate, les autres métabolites étant inactifs.

MOEXIPRIL est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique en décubitus et en orthostatisme.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Par voie orale, le moexipril est rapidement absorbé et désestérifié en son métabolite actif, le moexiprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

La quantité de moexiprilate formée n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

Les paramètres pharmacocinétiques du moexipril et du moexiprilate sont comparables, aussi bien après administration aigüe qu'après administration chronique et semblent dose-dépendants.

Le moexipril et le moexiprilate sont liés de façon modérée aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine.

Aussi, l'administration simultanée d'autres substances médicamenteuses n'interférera pas de façon cliniquement significative, sur la liaison du moexipril et du moexiprilate aux protéines plasmatiques. Les métabolites du moexipril et du moexiprilate sont des dérivés de la dicétopipérazine. Le moexipril est éliminé par voie urinaire, le moexiprilate est éliminé à la fois dans l'urine et les fèces.

Le profil pharmacocinétique de moexipril et du moexiprilate autorisent l'administration du produit chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 40 ml/min) dans les mêmes conditions que chez les patients à fonction rénale normale. En cas d'atteinte sévère de la fonction rénale on ne dispose pas de données. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, la pharmacocinétique du moexipril et du moexiprilate est modifiée significativement par rapport à une population de sujets sains, mais l'absence de modification de la biodisponibilité totale, et l'absence d'accumulation du produit ne justifient pas d'adaptation posologique chez les patients cirrhotiques.

Aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique n'a été mise en évidence avec les produits suivants: hydrochlorothiazide, cimétidine, warfarine et nifédipine.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.

En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale : la posologie initiale est de 7,5 mg par jour. La dose d'entretien recommandée est également de 7,5 mg par jour. En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée en respectant un palier de 3 à 4 semaines, elle pourra être augmentée à 15 mg par jour voire 30 mg par jour, qui est la posologie maximale.

Si la monothérapie par le chlorhydrate de moexipril ne permet pas de contrôler l'hypertension artérielle, une faible dose de diurétique non hyperkaliémiant peut être associée. Un effet supplémentaire a été montré avec l'association de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide. Après l'ajout d'un diurétique, il est possible de réduire la dose de chlorhydrate de moexipril.

Chez le sujet âgé : , instaurer le traitement par une posologie de 7,5 mg/jour, adaptée éventuellement à la fonction rénale du patient, préalablement appréciée dans le cas où celle-ci serait pas normale pour l'âge.

La valeur de la clairance de la créatinine (Clcr), calculée à partir de la créatininémie ajustée sur l'âge, le poids et le sexe selon la formule de Cockroft*, par exemple, reflète correctement l'état de la fonction rénale chez le sujet âgé :

*Cl _cr = (140 – âge) x poids/0,814 x créatininémie

avec :

Cette formule est valable pour les sujets âgés de type masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire :

Il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 3,75 mg/jour, pour l'ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient. La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecter l'apparition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle .

Chez les patients présentant une insuffisance rénale :

La prescription du chlorhydrate de moexipril doit être adaptée au degré de l'insuffisance rénale.

Chez les patients hémodialysés :

En l'absence de données, l'utilisation du chlorhydrate de moexipril est déconseillée chez l'insuffisant rénal dialysé.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique :

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'administration d'une dose initiale de 3,75 mg est recommandée.

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes :

Afin d'éviter le risque de réaction anaphylactique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion dont le moexipril ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes :

Les symptômes de surdosage sont les suivants: hypotension sévère, choc, stupeur, bradycardie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale. Tout patient qui a ingéré une dose excessive doit être étroitement surveillé, de préférence dans une unité de soins intensifs. Il faut contrôler fréquemment l'ionogramme sanguin et la créatininémie. Les mesures thérapeutiques dépendent de la nature et de la sévérité des symptômes. Si l'ingestion est récente, il faut prendre des mesures pour empêcher la résorption et accélérer l'élimination, par exemple administration d'adsorbants, de sulfate de sodium et lavage gastrique dans les 60 minutes suivant la prise. En cas d'hypotension, mettre le patient en décubitus et réaliser rapidement une expansion volémique (apport de liquide et de sel). Il faut envisager un traitement par l'angiotensine II et/ou des cathécolamines par voie intraveineuse. Pour traiter une bradycardie ou des réactions vagales importantes, il faut administrer de l'atropine. L'emploi d'un stimulateur cardiaque peut être envisagé. On ne sait pas encore si le moexiprilate peut être éliminé par hémodialyse.

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel .

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de MOEXIPRIL au cours de l'allaitement, MOEXIPRIL est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire.

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire.

Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Si l'association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Sauf s'il existe une hypokaliémie. Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d'hypokaliémie avérée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué.

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1g par prise et/ou ≥ 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) : insuffisance rénale aigüe chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

Quand les IEC sont associés à des AINS (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, les inhibiteurs COX-2 et les AINS non sélectifs) une diminution de l'effet antihypertenseur peut se produire.

La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie (par diminution de la filtration glomérulaire et inhibition des prostaglandines vasodilatatrices), en particulier chez les patients avec une altération préexistante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

Majoration du risque d'hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé. Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l'association.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC. Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse : risque d'hyperkaliémie, potentiellement fatale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association. Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (2 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

Peuvent réduire la biodisponibilité des IEC.

L'utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en sulfamides hypoglycémiants).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

Peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC ; un suivi étroit des patients doit être réalisé pour s'assurer que l'effet recherché est obtenu.

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Majoration du risque de la survenue d'angio-oedèmes, par réduction de l'activité de l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. La majorité des événements ont été d'intensité légère et se sont résolus malgré la poursuite du traitement par vildagliptine.

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction « nitritoïde » à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

Risque accru de dégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, et majoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.