Pharmacocinétique - HALOFANTRINE - voie orale
En raison de la variabilité de l'absorption digestive de l'halofantrine, il est nécessaire de fractionner la posologie pour augmenter la quantité de produit passant dans la circulation générale.
La biodisponibilité de l'halofantrine est multipliée approximativement par 6 lorsque la prise coïncide avec un repas riche en graisses qu'il conviendra d'éviter dans tous les cas lors du traitement par halofantrine per os.
Après administration orale, l'halofantrine apparaît dans la circulation générale au bout d'une heure. Son absorption se poursuit de façon relativement faible pendant plusieurs heures. La concentration sanguine maximale de l'halofantrine (comme de son métabolite débutylé) est atteinte en 3 à 6 heures.
La demi-vie d'élimination de l'halofantrine présente d'importantes variations individuelles mais est généralement de 24 à 48 heures. Celle de son métabolite débutylé est environ de 48 à 96 heures.
L'excrétion de l'halofantrine est essentiellement fécale.
Dosage - HALOFANTRINE - voie orale
Suspension buvable
La dose totale chez l'enfant et chez l'adulte est en moyenne de 24 mg par kg, à répartir en trois prises espacées de six heures.
Le traitement sera administré en dehors des repas (et en évitant dans tous les cas les repas riches en graisse pendant 24 heures), et ceci pour toutes les cures.
Posologies habituelles
1 cuillère-mesure = 5 ml = 100 mg
Poids | Posologie par prise |
| Nombre de prises à 6 H d'intervalle |
10-12 kg | 1 cuillère-mesure | | 3 |
13-18 kg | 1 cuillère-mesure ½ | | 3 |
19-25 kg | 2 cuillères-mesure | | 3 |
26-31 kg | 2 cuillères-mesure ½ | | 3 |
32-40 kg | 3 cuillères-mesure | | 3 |
Chez l'adulte, il existe une forme comprimé mieux adaptée.
NOTA :
Dans le cas où le patient n'a pas été exposé précédemment au paludisme (par exemple voyageurs dans les zones non endémiques) ou qui a été très peu exposé (par exemple jeunes enfants), une deuxième cure après une semaine est susceptible de limiter le risque de rechutes. Néanmoins, lorsque celle-ci est administrée 7 jours après la première cure, une possible augmentation des taux plasmatiques peut majorer le risque de survenue de troubles du rythme cardiaque. L'administration de la deuxième cure à demi-dose a été proposée .
Si l'exposition au risque persiste après le traitement d'un accès palustre par l'halofantrine, une chimioprophylaxie adaptée doit être envisagée.
La dose totale chez l'enfant et chez l'adulte est en moyenne de 24 mg par kg, à répartir en trois prises espacées de six heures.
Le traitement sera administré en dehors des repas (et en évitant dans tous les cas les repas riches en graisse pendant 24 heures), et ceci pour toutes les cures.
Posologies habituelles
| Poids | Posologie par prise | Nombre de prises à 6 H d'intervalle |
26-31 kg | 1 comprimé | 3 |
32-40 kg | 1 comprimé ½ | 3 |
supérieur à 40 kg | 2 comprimés | 3 |
Chez l'enfant la forme buvable est préférable.
NOTA :
Dans le cas où le patient n'a pas été exposé précédemment au paludisme (par exemple voyageurs dans les zones non endémiques) ou qui a été très peu exposé (par exemple jeunes enfants), une deuxième cure après une semaine est susceptible de limiter le risque de rechutes. Néanmoins, lorsque celle-ci est administrée 7 jours après la première cure, une possible augmentation des taux plasmatiques peut majorer le risque de survenue de troubles du rythme cardiaque. L'administration de la deuxième cure à demi-dose a été proposée .
Si l'exposition au risque persiste après le traitement d'un accès palustre par l'halofantrine, une chimioprophylaxie adaptée doit être envisagée.
Ce médicament EST CONTRE-INDIQUE dans les situations suivantes :
Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc.
Antécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QTc.
Antécédents ou mise en évidence d'une cardiopathie, de bradycardie ou d'arythmie.
Antécédents de syncopes.
Hypersensibilité à l'halofantrine ou à l'un des excipients.
Antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique à l'halofantrine, à la quinine ou à la méfloquine.
En association avec le bocéprévir, le citalopram et l'escitalopram .
Effets indésirables - HALOFANTRINE - usage systémique
Les données des essais cliniques ont été utilisées pour déterminer les fréquences des événements indésirables (très fréquents à peu fréquents) survenus au cours ou au décours du traitement. Pour les autres effets indésirables, les fréquences ont été principalement déterminées à partir des données obtenues après mise sur le marché et se réfèrent davantage à un taux de notification qu'à des fréquences réelles.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences:
Très fréquent: ≥ 1/10,
Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10,
Peu fréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100,
Rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000,
Très rare: < 1/10 000.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare: Anémie hémolytique aiguë (qui peut être sévère) qui peut altérer la fonction rénale. Certaines de ces anémies ont été décrites après la première prise d'halofantrine. Le mécanisme n'est pas clairement établi, mais une réaction immuno-allergique est évoquée.
Affections cardiaques
Très fréquent: Allongement de l'intervalle QTc.
Très rare: Troubles du rythme ventriculaire pouvant être très rarement associés à une mort subite.
Certaines conditions sont susceptibles de favoriser ces troubles, notamment :
l'utilisation de doses plus élevées que celles recommandées,
traitement concomitant ou récent avec de la méfloquine ,
antécédents d'allongement de l'intervalle QTc ou de pathologie cardiaque favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque .
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: douleurs abdominales, diarrhées, nausées.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: élévation transitoire des transaminases sériques (retour à la normale généralement une semaine après l'arrêt du traitement).
Affections du système nerveux
Très rare: convulsions parfois en rapport avec un problème d'origine cardiaque.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent: prurit.
Fréquent: éruptions cutanées.
Affections du système immunitaire
Fréquent : urticaire.
Très rare : choc anaphylactique.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QTc, congénital ou acquis.
Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.
L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.
Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle:
des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres torsadogènes;
les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.
Associations contre-indiquées + Bocéprévir
Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme par le bocéprévir.
+ Citalopram, Escitalopram
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment torsades de pointes.
Associations déconseillées + Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes sauf citalopram et escitalopram (incluant notamment) :
- Antiarythmiques, de classe Ia : quinidine, hydroquinidine, disopyramide,
- Antiarythmiques de classe III : amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol
- Neuroleptiques : amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomepromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol
- Antiparasitaires : chloroquine, luméfantrine, pentamidine
- Stimulant de la motricité intestinale : dompéridone
- Antibiotiques : érythromycine IV, lévofloxacine, moxifloxacine, spiramycine IV
- Antihistaminiques à usage systémique : méquitazine, mizolastine
- Médicaments utilisés dans la dépendance aux opiacés : méthadone
- Laxatifs : prucalopride
- Antinéoplasiques : arsenieux, torémifène, vandétanib
- Vasodilatateurs périphériques : vincamine IV
Un allongement plus important de l'intervalle QTc a été rapporté par interaction avec la méfloquine. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l'association ne peut être évitée, il faut un contrôle préalable du QTc et une surveillance ECG monitorée.
+ Jus de pamplemousse
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Clarithromycine + Josamycine + Erythromycine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QTc et surveillance ECG monitorée.
+ Antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole, voriconazole) (voie générale et gel buccal)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l'azolé antifongique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QTc et surveillance ECG monitorée.
+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Stiripéntol
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Crizotinib
Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Azithrimycine, Roxithromycine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Une surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association est recommandée.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique, biologique et électrocardiographique est recommandée.
+ Médicaments bradycardisants (bêta-bloquants, certains inhibiteurs calciques, des anticholinestérasiques, la méfloquine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Une surveillance clinique, biologique et électrocardiographique est recommandée.
+ Médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes, tétracosactide)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Une surveillance clinique, biologique et électrocardiographique est recommandée.
Associations à prendre en compte + Inhibiteurs puissants du CYP3A4
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat avec conséquences souvent sévères.
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