Pharmacodynamique
L'hydroxyzine est un dérivé de la pipérazine non apparenté chimiquement aux phénothiazines et aux benzodiazépines.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - HYDROXYZINE - voie orale
Absorption
L'hydroxyzine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal. Le pic plasmatique est obtenu environ 2 heures après la prise d'une forme orale (sirop, comprimé). Après administration orale de 25 et 50 mg, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est de 30 et 70 ng/ml respectivement. Les concentrations sont augmentées d'environ 30% après administration répétée.
Distribution
L'hydroxyzine présente une large diffusion avec un volume apparent de distribution d'environ 16 l/kg chez l'adulte. L'hydroxyzine diffuse au niveau cutané et traverse la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
L'hydroxyzine subit un important effet de premier passage hépatique.
L'hydroxyzine est fortement métabolisée, par oxydation, en différents métabolites dont la cétirizine, métabolite actif. Les autres métabolites qui ont été mis en évidence sont notamment des dérivés 0- ou N-désalkylés.
Elimination
La clairance totale est de 10 ml/min/kg chez le sujet sain et 32 ml/min/kg chez l'enfant. Selon les études, la demi-vie d'élimination de l'hydroxyzine est d'environ 13 à 20 heures chez l'adulte, et de 29 heures chez le sujet âgé, expliquant la nécessité d'une adaptation posologique chez ce dernier.
Populations particulières
Chez l'enfant, la cinétique de l'hydroxyzine se modifie au cours du développement: la demi-vie d'élimination est d'environ 4 heures à 1 an, et d'environ 11 heures à 14 ans.
De ce fait, une adaptation posologique est nécessaire chez l'enfant.
Chez l'insuffisant hépatique, la demi-vie d'élimination de l'hydroxyzine est augmentée à environ 37 heures.
Chez l'insuffisant rénal, la demi-vie d'élimination de l'hydroxyzine est peu modifiée, mais la clairance rénale de la cétirizine est très ralentie.
Une adaptation posologique est donc nécessaire en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère.
Pharmacocinétique - HYDROXYZINE - usage parentéral
Distribution
L'hydroxyzine présente une large diffusion avec un volume apparent de distribution d'environ 16 L/kg chez l'adulte. L'hydroxyzine diffuse au niveau cutané et traverse la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation
L'hydroxyzine subit un important effet de premier passage hépatique.
L'hydroxyzine est fortement métabolisée, par oxydation, en différents métabolites dont la cétirizine, métabolite actif. Les autres métabolites qui ont été mis en évidence sont notamment des dérivés 0- ou N-désalkylés.
Élimination
La clairance totale est de 10 mL/min/kg chez le sujet sain et 32 mL/min/kg chez l'enfant. Selon les études, la demi-vie d'élimination de l'hydroxyzine est d'environ 13 à 20 heures chez l'adulte, et de 29 heures chez le sujet âgé, expliquant la nécessité d'une adaptation posologique chez ce dernier.
Populations particulières
Chez l'enfant, la cinétique de l'hydroxyzine se modifie au cours du développement : la demi-vie d'élimination est d'environ 4 heures à 1 an, et d'environ 11 heures à 14 ans.
De ce fait, une adaptation posologique est nécessaire chez l'enfant.
Chez l'insuffisant hépatique, la demi-vie d'élimination de l'hydroxyzine est augmentée à environ 37 heures.
Chez l'insuffisant rénal, la demi-vie d'élimination de l'hydroxyzine est peu modifiée, mais la clairance rénale de la cétirizine est très ralentie.
Une adaptation posologique est donc nécessaire en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère.
Dosage
Dosage - HYDROXYZINE - voie orale
Sirop
Voie orale.
1 ml de sirop correspond à 2 mg de dichlorhydrate d'hydroxyzine.
La quantité de sirop sera mesurée à l'aide de la seringue pour administration orale graduée de 0,25 ml en 0,25 ml.
Posologie
HYDROXYZINE doit être pris à la dose efficace la plus faible et pendant la durée de traitement la plus courte possible.
Adultes :
La dose moyenne est 30 à 100 mg/jour, soit 15 à 50 ml de sirop/jour.
Chez l'adulte, la dose maximale journalière est 100 mg.
Sujet âgé :
La dose maximale journalière est 50 mg .
Insuffisant hépatique ou rénal sévère :
Il est recommandé de diminuer la posologie de moitié.
Population pédiatrique
Dans les insomnies d'endormissement chez l'enfant de plus de 3 ans : la posologie proposée à titre indicatif est 1 mg/kg/jour, et le traitement sera de courte durée (2 semaines au maximum).
Dans les autres indications chez l'enfant de 30 mois à 15 ans : la dose recommandée est 1 mg/kg/jour, soit suivant l'âge et le poids :
de 30 mois à 6 ans (10 à 20 kg) : 5 à 10 ml de sirop par jour.
de 6 à 10 ans (20 à 30 kg) : 10 à 15 ml de sirop par jour.
de 10 à 15 ans (30 à 40 kg) : 15 à 20 ml de sirop.
Ces doses peuvent être réduites de moitié lorsque seul un effet momentané est souhaité
Chez l'enfant jusqu'à 40 kg, la dose maximale est 2 mg/kg/jour.
Chez l'enfant de plus de 40 kg, la dose maximale journalière est 100 mg.
Mode d'administration
RESERVE A L'ADULTE.
Voie orale.
Adulte:
Manifestations mineures de l'anxiété: la dose moyenne est de 50 à 100 mg par jour, pouvant aller jusqu'à 300 mg par jour.
Urticaire: la dose moyenne est de 50 à 100 mg par jour.
Prémédication à l'anesthésie générale: 100 à 200 mg chez l'adulte.
Ces doses peuvent être réduites de moitié lorsque seul un effet momentané est souhaité
Sujet âgé, insuffisant hépatique ou rénal sévère: il est recommandé de diminuer la posologie de moitié.
Le traitement sera de courte durée.
Dosage - HYDROXYZINE - usage parentéral
Solution injectable
RÉSERVÉ A L'ADULTE.
HYDROXYZINE 100 mg/2 mL, solution injectable doit être pris à la dose efficace la plus faible et pendant la durée de traitement la plus courte possible.
Adulte : 1 ampoule par jour.
Chez l'adulte, la dose maximale journalière est 100 mg par jour.
Chez le sujet âgé, la dose maximale journalière est 50 mg par jour .
Chez l'insuffisant hépatique ou rénal sévère : il est recommandé de diminuer la posologie de moitié.
Voie IM de préférence.
Voie IV stricte après dilution dans au moins 10 mL de sérum physiologique : il est recommandé d'injecter le produit très lentement. Le produit peut être administré en perfusion après dilution dans un flacon de 100 mL .
Le traitement sera de courte durée.
Indications
Indications - HYDROXYZINE - usage systémique
manifestations mineures de l'anxiété chez l'adulte,
prémédication à l'anesthésie générale,
traitement symptomatique de l'urticaire,
chez l'enfant de plus de 3 ans, traitement de deuxième intention des insomnies d'endormissement liées à un état d'hyper-éveil (vigilance accrue liée à des manifestations anxieuses au coucher), après échec des mesures comportementales seules.
Contre-indications
Liées à l'effet anticholinergique :
risque de glaucome par fermeture de l'angle,
risque de rétention urinaire lié à un trouble urétro-prostatique.
Patients souffrant de porphyrie.
Patients présentant un allongement acquis ou congénital connu de l'intervalle QT.
Patients présentant des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT, incluant une pathologie cardiovasculaire connue, des troubles électrolytiques significatifs (hypokaliémie, hypomagnésémie), des antécédents familiaux de mort subite d'origine cardiaque, une bradycardie significative, et un traitement concomitant par un médicament connu pour allonger l'intervalle QT et/ou susceptible d'induire des torsades de pointes .
Effets indésirables
Effets indésirables - HYDROXYZINE - usage systémique
Les effets indésirables d'HYDROXYZINE sont principalement liés à son action sur le système nerveux central, à ses effets anticholinergiques et aux réactions d'hypersensibilité qu'il peut provoquer.
Lors d'études contrôlées versus placebo, les événements indésirables, quelle qu'en soit l'imputabilité, dont la fréquence était supérieure ou égale à 1 % au cours du traitement per os par l'hydroxyzine ont été les suivants :
Evénements indésirables | % de patients |
Hydroxyzine (N = 735) | Placebo (N = 630) |
Somnolence | 13,74 | 2,70 |
Céphalées | 1,64 | 1,90 |
Fatigue | 1,36 | 0,63 |
Sécheresse buccale | 1,22 | 0,63 |
Les effets indésirables rapportés depuis sa commercialisation sont :
Réactions cutanées
érythème, prurit, éruption maculo-papulairee, eczéma ; très rarement : érythème pigmenté fixe, pustulose exanthématique aiguë généralisée, dermatoses bulleuses incluant syndromes de Stevens Johnson/ nécrolyse épidermique toxique et/ou syndrome de Lyell, érythème polymorphe).
Manifestations allergiques
urticaire ; plus rarement bronchospasme, dème de Quincke, réaction anaphylactoïde.
Effets psychiatriques
confusion, plus rarement excitation, hallucinations, désorientation.
Effets neurologiques
rarement convulsions, dyskinésies, perte de connaissance (syncope), tremblements, vertiges, insomnie.
Effets ophtalmologiques
troubles de l'accommodation.
Effets cardiaques
tachycardie, fréquence indéterminée : arythmies ventriculaires (par ex. torsade de pointes), allongement de l'intervalle QT .
Effets vasculaires
Hypotension.
Affections hépatobiliaires
fréquence indéterminée : hépatite, augmentation des enzymes hépatiques : transaminases, phosphatases alcalines, gamma-GT et de la bilirubine.
Effets gastro-intestinaux
nausées, constipation, vomissements.
Effets urologiques
rétention urinaire.
Troubles généraux et conditions du site d'administration
Malaise, pyrexie.
Surdosage
Les symptômes observés en cas de surdosage important incluent : nausées, vomissements, tachycardie, somnolence, troubles de l'accommodation, tremblements, confusion, hallucinations et parfois, troubles de la conscience, voire coma, dépression respiratoire, convulsions, hypotension, troubles du rythme cardiaque comprenant bradycardie, voire arrêt cardio-respiratoire.
Il faut toujours penser à une poly-intoxication médicamenteuse.
Une surveillance des fonctions vitales, notamment cardiaque avec un enregistrement ECG, et, si nécessaire, un traitement symptomatique devront être mis en place en milieu spécialisé.
Le vomissement sera provoqué s'il ne survient pas spontanément. Un lavage gastrique immédiat est également conseillé.
Il n'y a pas d'antidote spécifique.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.
En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif particulier de l'hydroxyzine. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.
En conséquence, l'utilisation de l'hydroxyzine ne doit être envisagée au cours du premier trimestre de la grossesse que si nécessaire. En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des répercussions possibles pour le nouveau-né des propriétés atropiniques et sédatives de cette molécule.
Allaitement
En l'absence de données sur le passage de l'hydroxyzine dans le lait maternel, et compte tenu des propriétés sédatives et atropiniques de cette substance, l'allaitement est déconseillé lors d'un traitement à base d'hydroxyzine.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
La co-administration d'hydroxyzine avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et/ou induisant des torsades de pointes par exemple des anti-arythmiques de classe IA (par ex. quinidine disopyramide) et de classe III (par ex. amiodarone, sotalol), certains antihistaminiques, certains antipsychotiques (par ex. halopéridol), certains antidépresseurs (par ex. citalopram et escitalopram), certains antipaludéens (par ex. méfloquine et hydroxychloroquine), certains antibiotiques (par ex. érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine), certains antifongiques (par ex. pentamidine), certains médicaments gastro-intestinaux (par ex. prucalopride), certains anticancéreux (par ex. toremifène, vandetanib) et la méthadone, augmentent le risque d'arythmie cardiaque. Par conséquent, ces associations sont contre-indiquées .
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des antihistaminiques H1. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Médicaments susceptibles d'induire une bradycardie et une hypokaliémie.
L'hydroxyzine est métabolisée par l'alcool déshydrogénase et les CYP3A4/5 et une augmentation de la concentration sanguine en hydroxyzine peut être attendue lorsque l'hydroxyzine est co-administrée avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs de ces enzymes.
Associations à prendre en compte
+ Autres dépresseurs du système nerveux central
Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines ; anxiolytiques autres que benzodiazépines ; barbituriques ; hypnotiques ; neuroleptiques ; antidépresseurs sédatifs ; antihypertenseurs centraux ; baclofène ; thalidomide.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicule et l'utilisation de machines.
+ Atropine et autres substances atropiniques
Antidépresseurs imipraminiques, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, neuroleptiques phénothiaziniques.
Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche...
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