Ciclésonide

Le ciclésonide a une faible affinité pour les récepteurs aux glucocorticoïdes. Après inhalation orale, le ciclésonide subit un métabolisme enzymatique dans les poumons. Son principal métabolite, le C21-déméthylpropionyl-ciclésonide, exerçant un effet anti-inflammatoire important est considéré comme le métabolite actif.

Dans 4 essais cliniques réalisés avec tests de provocation au monophosphate d'adénosine une réduction de l'hyperréactivité bronchique a été retrouvée après inhalation de ciclésonide, l'effet maximal observé étant retrouvé à la dose de 640 mcg. Dans un autre essai, une diminution significative des réactions précoces et tardives après provocation allergénique par voie inhalée était observée après un traitement préalable de 7 jours par le ciclésonide. La quantité de cellules inflammatoires (nombre total d'éosinophiles) et les médiateurs de l'inflammation mesurés dans l'expectoration induite étaient moins augmentés.

Le ciclésonide se présente sous forme d'une solution libérée sous forme d'aérosol avec un gaz propulseur (HFA-134a) et de l'éthanol. Il existe une relation linéaire entre les différentes doses délivrées, le dosage unitaire par bouffée et l'exposition systémique.

Des études menées après administration orale et intraveineuse de ciclésonide radiomarqué montrent que l'absorption orale est incomplète (24,5 %). La biodisponibilité orale du ciclésonide et du métabolite actif est négligeable (<0,5 % pour le ciclésonide, <1 % pour le métabolite). Les résultats d'une étude menée par scintigraphie gamma montrent un dépôt pulmonaire de 52 % chez des sujets sains. La biodisponibilité systémique du métabolite actif est >50 % avec l'aérosol-doseur de ciclésonide. La biodisponibilité orale du métabolite actif étant <1 %, la fraction déglutie du ciclésonide inhalé ne contribue pas à l'absorption systémique.

Après administration intraveineuse chez des sujets sains, le produit se distribue rapidement dans l'organisme du fait de sa forte lipophilie. Le volume de distribution était en moyenne de 2,9 l/kg. La clairance sérique totale du ciclésonide est élevée (en moyenne 2,0 l/h/kg), correspondant à un effet de premier passage hépatique important. Le taux de liaison du ciclésonide aux protéines plasmatiques humaines est en moyenne de 99 % et celui de son métabolite actif de 98-99 % ce qui correspond à une liaison quasi-complète du ciclésonide circulant/son métabolite actif aux protéines plasmatiques.

Le ciclésonide est essentiellement hydrolysé en son métabolite biologiquement actif par des estérases pulmonaires. L'étude enzymologique du métabolisme sur microsomes hépatiques humains a montré que le produit est ensuite hydroxylé en composé inactif essentiellement par le CYP3A4. De plus, des esters d'acides gras conjugués des métabolites actifs ont été retrouvés au niveau des poumons.

Après administration orale et intraveineuse, le ciclésonide est essentiellement excrété dans les fèces (67 %), ce qui permet de conclure à une voie d'élimination essentiellement par voie biliaire.

La pharmacocinétique du ciclésonide ne varie pas en cas d'asthme léger par rapport au sujet sain.

Au vu des données de pharmacocinétiques de population, l'âge ne semble pas influencer l'exposition systémique au métabolite actif.

Une altération de la fonction hépatique peut retarder l'élimination des corticoïdes. Une étude incluant des patients insuffisants hépatiques cirrhotiques a montré une augmentation de l'exposition systémique du métabolite actif.

Le métabolite actif n'étant pas éliminé par voie rénale, il n'a pas été mené d'études chez des insuffisants rénaux.

Voie inhalée uniquement.

La dose recommandée d'CICLÉSONIDE est de 160 mcg une fois par jour, qui permet un contrôle de l'asthme chez la majorité des patients. Néanmoins, dans l'asthme sévère, une étude sur 12 semaines a montré une réduction de la fréquence des exacerbations avec une dose de 640 mcg par jour (320 mcg 2 fois par jour) mais sans que soit mis en évidence une amélioration sur la fonction pulmonaire . Chez certains patients, une dose réduite jusqu'à 80 mcg une fois par jour peut suffire pour le traitement d'entretien.

La prise d'CICLÉSONIDE se fera préférentiellement le soir mais elle est également possible le matin en fonction du cas clinique laissé à l'appréciation du médecin.

Lorsque l'asthme est contrôlé, il convient d'adapter la posologie à la dose minimale efficace assurant le contrôle des symptômes de l'asthme.

Les patients présentant un asthme sévère sont particulièrement sujets à la survenue de crise d'asthme aiguë. Ils devront être régulièrement suivis sur le plan clinique avec éventuellement une surveillance à l'aide d'explorations fonctionnelles respiratoires si besoin. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs à action rapide pour soulager les symptômes d'asthme doit faire évoquer une déstabilisation de l'asthme. Les patients devront être informés qu'une consultation médicale est nécessaire s'ils n'obtiennent plus une amélioration suffisante de leur symptômes avec les bronchodilatateurs d'action rapide qu'ils utilisent habituellement ou s'ils doivent en augmenter la consommation quotidienne. Il conviendra alors de réévaluer la conduite thérapeutique et une augmentation du traitement anti-inflammatoire devra être envisagée (exemples: augmentation de la dose d'CICLÉSONIDE pendant une durée limitée ou cure de corticothérapie orale). En cas de survenue d'exacerbations sévères, le traitement adapté conventionnel doit être instauré.

En cas de difficulté de synchronisation main/poumon pour utiliser le dispositif, CICLÉSONIDE peut être utiliser avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.

L'utilisation d'CICLÉSONIDE n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans, en raison de l'insuffisance de données d'efficacité et de sécurité.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients âgés ou en cas d'insuffisance hépatique ou rénale.

Réservé à l'utilisation par inhalation.

Il convient d'expliquer au patient comment utiliser correctement l'inhalateur.

Lors de la première utilisation du dispositif ou s'il n'a pas été utilisé depuis plus d'une semaine, le dispositif sera amorcé en le déclenchant préalablement dans le vide. Il est inutile d'agiter le flacon avant l'utilisation car le produit se présente sous forme de solution.

L'inhalation devra être réalisée, de préférence, en position assise ou debout en tenant l'inhalateur en position verticale, le pouce étant placé sur la base de l'inhalateur, sous l'embout buccal.

Retirer le capuchon de l'embout buccal, placer l'inhalateur dans la bouche en enserrant l'embout buccal entre les lèvres et inspirer lentement et profondément tout en appuyant sur la partie supérieure de l'inhalateur.

Retirer l'inhalateur de la bouche en retenant sa respiration au minimum pendant 10 secondes ou jusqu'à ce que se manifeste une gêne respiratoire. Ne pas expirer dans le dispositif.

Puis, expirer lentement hors du dispositif et remettre le capuchon de l'embout buccal.

L'embout buccal doit être nettoyé avec du papier absorbant ou un chiffon sec une fois par semaine.

L'inhalateur ne doit ni être rincé à l'eau, ni plongé dans l'eau.

Pour des instructions détaillées, se référer à la notice dans la boîte.

Traitement continu de l'asthme persistant chez l'adulte et l'adolescent (12 ans et plus).

Hypersensibilité au ciclésonide ou à l'un des excipients.

Lors des essais cliniques, des effets indésirables ont été rapportés chez environ 5 % des patients traités par CICLÉSONIDE à des doses allant de 40 à 1 280 mcg par jour. Dans la majorité des cas, ils ont été d'intensité légère et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement par CICLÉSONIDE .

* Fréquence égale ou inférieure versus placebo.

** les palpitations au cours des essais cliniques ont été observées pour des cas d'administration concomitante avec des médicaments ayant des effets cardiaques reconnus (théophylline ou salbutamol).

Un bronchospasme peut survenir immédiatement après l'inhalation. Il s'agit d'une réaction aiguë non spécifique, qui est possible avec tous les médicaments inhalés, et qui peut être lié au principe actif, aux excipients ou au refroidissement lié à l'aérosolisation des produits en aérosols doseurs pressurisés. Dans les cas sévères, le traitement par CICLÉSONIDE doit être interrompu.

Une dose de 2880 mcg de ciclésonide administrée par voie inhalée a été bien tolérée chez des volontaires sains.

Le risque d'effets toxiques aigus après un surdosage en ciclésonide par inhalation est faible. Aucun traitement spécifique n'est nécessaire après un surdosage aigu.

Il n'a pas été observé de signe clinique d'insuffisance corticosurrénalienne après l'administration prolongée de 1280 mcg de ciclésonide par voie inhalée. Cependant, le risque de freination surrénalienne ne peut être exclu en cas d'utilisation prolongée à des doses supérieures à la dose préconisée en thérapeutique humaine. Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut s'avérer nécessaire.

Il n'existe pas de données fiables chez les femmes enceintes.

Des études ont montré que les glucocorticoïdes induisent des malformations chez l'animal . Ces observations ne sont probablement pas pertinentes concernant les doses thérapeutiques par voie inhalée préconisées en clinique humaine.

Comme avec les autres glucocorticoïdes, le ciclésonide ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice maternel attendu justifie les risques potentiels pour le fœtus. Le traitement devra être administré à la dose minimale assurant un contrôle efficace de l'asthme.

Une surveillance attentive des nouveau-nés de mères traitées par corticoïde pendant la grossesse est préconisée à la recherche de signe d'une éventuelle insuffisance corticosurrénale.

L'excrétion du ciclésonide dans le lait humain n'est pas connue. L'administration de ciclésonide à des femmes qui allaitent ne doit être envisagée que si le bénéfice maternel attendu l'emporte sur les risques éventuels pour l'enfant.

Les études menées in vitro montrent que le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du métabolite actif du ciclésonide M1 chez l'homme.

Une étude de l'interaction médicamenteuse entre ciclésonide et kétoconazole, un puissant inhibiteur de la CYP3A4, a montré, à l'état d'équilibre, une augmentation d'un facteur d'environ 3,5 de l'exposition systémique du métabolite actif M1, sans modification de l'exposition systémique du ciclésonide. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que kétoconazole, itraconazole, ritonavir ou nelfinavir) doit donc être évitée sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur l'augmentation du risque d'effets indésirables systémiques de la corticothérapie.