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Citalopram


Citalopram - le citalopram est un inhibiteur puissant de la recapture de la sérotonine (5-ht).


Citalopram - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Citalopram - Medzai.net
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Citalopram - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Citalopram - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
CITALOPRAM
Numéro CAS:
59729-33-8
Formule brute:
C20H21FN2O·HBr
Nomenclature de l'UICPA:
1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3H-isobenzofuran-5-carbonitrile

1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3H-2-benzofuran-5-carbonitrile

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Composés chimiques

CITALOPRAM
Numéro CAS:
59729-33-8
Formule brute:
C20H21FN2O·HBr
Nomenclature de l'UICPA:

1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3H-isobenzofuran-5-carbonitrile

1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3H-2-benzofuran-5-carbonitrile

DESMETHYLCITALOPRAM HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
97743-99-2
Formule brute:
C19H19FN2O.ClH
DESMETHYLCITALOPRAM
Numéro CAS:
62498-67-3
Formule brute:
C19H19FN2O
BROMHYDRATE DE CITALOPRAM
Dénomination commune internationale:
CITALOPRAM HYDROBROMIDE
Numéro CAS:
59729-32-7
Formule brute:
C20H21FN2O.BrH
CHLORHYDRATE DE CITALOPRAM
Dénomination commune internationale:
CITALOPRAM HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
85118-27-0
Formule brute:
C20H21FN2O.ClH
CITALOPRAM N-OXIDE
Numéro CAS:
1346601-93-1
Formule brute:
C20H21FN2O2
5-DIMETHYLAMINOBUTYRYL CITALOPRAM
Numéro CAS:
1329745-98-3
Formule brute:
C25H33FN2O2
3-HYDROXY CITALOPRAM
Numéro CAS:
411221-53-9
Formule brute:
C20H21FN2O2
3-OXOCITALOPRAM
Numéro CAS:
372941-54-3
Formule brute:
C20H19FN2O2
CITALOPRAM OXALATE
Numéro CAS:
207559-01-1
Formule brute:
C20H21FN2O.C2H2O4

Citalopram - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
citalopram
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
citalopram
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Циталопрам
Pharmacopée américaine
citalopram
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
citalopramum
Pharmacopée chinoise
西酞普兰


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé sécable
  • solution buvable
  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

Le citalopram est un inhibiteur puissant de la recapture de la sérotonine (5-HT).
Le citalopram est l'inhibiteur le plus sélectif de la recapture de la sérotonine connu à ce jour.
Le citalopram est pratiquement dépourvu d'effet sur la recapture de la noradrénaline (NA), de la dopamine (DA) et de l'acide gamma aminobutyrique (GABA).
Le citalopram n'a pratiquement pas d'affinité pour les récepteurs 5 HT2, a1 -adrénergiques, histaminergiques H1, cholinergiques (muscariniques). Par ailleurs, le citalopram n'a également pratiquement pas d'affinité pour les récepteurs 5 HT1A, dopaminergiques D1 et D2, a2- et b-adrénergiques, benzodiazépiniques et opioïdes.
Cette sélectivité du citalopram pourrait expliquer la faible incidence de certains effets indésirables du citalopram.
Il n'y a pas de phénomène de tolérance induit par les traitements à long terme avec le citalopram.
Tout comme les antidépresseurs tricycliques, les antidépresseurs sérotoninergiques et les IMAO, le citalopram diminue la quantité de sommeil paradoxal et augmente le pourcentage des phases de sommeil profond.
Bien que le citalopram n'ait pas d'affinité pour les récepteurs morphiniques, il potentialise l'effet anti-nociceptif des analgésiques centraux communément utilisés.
Chez l'homme, le citalopram ne diminue pas les fonctions cognitives (fonctions intellectuelles) ni les performances psychomotrices. Il a très peu ou pas d'effet sédatif, même en association avec l'alcool.
Le citalopram n'a pas réduit le flux salivaire lors d'une étude après administration unique à des volontaires sains. Par ailleurs, dans toutes les études menées chez des volontaires sains, les paramètres cardio-vasculaires n'ont pas été significativement modifiés.
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez le sujet adulte sain, l'allongement moyen de l'intervalle QTcF (correction selon la formule de Fridericia) par rapport à la valeur initiale était de 7,5 msec (IC 90% 5,9-9,1) à la dose de 20 mg par jour et de 16,7 msec (IC 90% 15,0-18,4) à la dose de 60 mg par jour.
Cette forme injectable n'est pas supérieure aux formes orales, ni en terme d'intensité de l'efficacité, ni en terme de délais d'action.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - CITALOPRAM - voie orale

Absorption
L'absorption est rapide (Tmax proche de 4 heures), presque complète et indépendante de la prise alimentaire.
La biodisponibilité par voie orale est de l'ordre de 80 %.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 80 % pour le citalopram et ses principaux métabolites.
Biotransformation
Tous les métabolites actifs du citalopram et notamment le didémethylcitalopram sont également des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, bien que moins puissants que la molécule-mère.
Les concentrations plasmatiques de citalopram inchangé restent prédominantes.
Élimination
La demi-vie d'élimination est d'environ 33 heures.
Il n'y a pas d'accumulation des concentrations plasmatiques dans la gamme de doses recommandées.
L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 1 à 2 semaines.
Le citalopram est principalement éliminé par voie hépatique (85 %), 15 % étant éliminé par voie rénale.
Chez les patients âgés de plus de 65 ans
Le temps de demi-vie est allongé et les valeurs des clairances sont diminuées.
Chez les insuffisants hépatiques
Le citalopram est éliminé plus lentement chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
La demi-vie du citalopram est environ deux fois plus longue, et les concentrations plasmatiques du citalopram 2 fois plus élevées à l'état d'équilibre, pour une dose donnée, par rapport aux concentrations atteintes chez des patients ayant une fonction hépatique normale.
Chez les insuffisants rénaux
Après administration unique d'une dose de 20 mg de citalopram, l'élimination est plus lente chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée, sans que cela n'entraîne une modification importante des paramètres pharmacocinétiques du citalopram.
Actuellement, il n'y a pas d'information disponible sur le devenir des patients ayant une insuffisance rénale sévère qui seraient traités, au long cours, par le citalopram (clairance de la créatinine < 20 mL/min).

Pharmacocinétique - CITALOPRAM - usage parentéral

Absorption
La biodisponibilité absolue du citalopram étant de 80±13%, on constate que les concentrations plasmatiques maximales et minimales à l'équilibre Cmax et Cmin du citalopram et de ses métabolites sont voisines après administration par voie orale et par perfusion intraveineuse.
Les concentrations plasmatiques à l'équilibre, déterminées expérimentalement dans 2 études chez des patients déprimés sont en accord avec les concentrations théoriques simulées chez les volontaires sains ayant reçu 40 mg/j de citalopram en perfusion I.V. de 2 heures, soit respectivement Cmin = 211±57 nM et Cmax = 407±72 nM.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 80% pour le citalopram et ses principaux métabolites.
Biotransformation
Tous les métabolites actifs du citalopram et notamment le didéméthylcitalopram sont également des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, bien que moins puissants que la molécule-mère.
Les concentrations plasmatiques de citalopram inchangé restent prédominantes.
Il n'y a pas de spécificité propre à la voie I.V. par rapport à la biotransformation observée après administration orale.
Élimination
La demi-vie d'élimination est d'environ 33 heures.
Il n'y a pas d'accumulation des concentrations plasmatiques dans la gamme de doses recommandées.
L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 1 à 2 semaines.
Le citalopram est principalement éliminé par voie hépatique (85%), 15% étant éliminé par voie rénale.
Chez les patients âgés de plus de 65 ans
Le temps de demi-vie est allongé et les valeurs des clairances sont diminuées.
Chez les insuffisants hépatiques
Le citalopram est éliminé plus lentement chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
La demi-vie du citalopram est environ deux fois plus longue, et les concentrations plasmatiques du citalopram 2 fois plus élevées à l'état d'équilibre, pour une dose donnée, par rapport aux concentrations atteintes chez des patients ayant une fonction hépatique normale.
Chez les insuffisants rénaux
Après administration unique d'une dose de 20 mg de citalopram, l'élimination est plus lente chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée, sans que cela n'entraîne une modification importante des paramètres pharmacocinétiques du citalopram.
Actuellement, il n'y a pas d'information disponible sur le devenir des patients ayant une insuffisance rénale sévère qui seraient traités, au long cours, par le citalopram (clairance de la créatinine < 20 ml/min).

Dosage

Dosage - CITALOPRAM - voie orale
Comprimé pelliculé
Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés)
Chez l'adulte
20 à 40 mg par jour.
La posologie minimale efficace est de 20 mg par jour et sera utilisée comme dose de départ. Une augmentation pourra se faire en fonction de la réponse clinique individuelle jusqu'à 40 mg par jour, dose maximale.
Durée du traitement
L'effet antidépresseur apparaît habituellement après 2 à 4 semaines de traitement.
Le traitement par antidépresseur est symptomatique. Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute.
Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie
Chez l'adulte
La posologie recommandée est de 20 à 30 mg par jour. Le traitement doit être débuté à dose faible, 10 mg par jour la première semaine avant d'augmenter la dose jusqu'à 20 mg par jour. La posologie peut être augmentée jusqu'à un maximum de 40 mg par jour en fonction de la réponse clinique individuelle.
Durée du traitement
Le traitement sera prolongé plusieurs mois. Une étude clinique fait apparaître que l'efficacité maximale est atteinte à 3 mois de traitement et que la réponse est maintenue pendant toute la durée du traitement
Personnes âgées de plus de 65 ans
La posologie initiale chez le sujet âgé correspond à la moitié de la posologie habituellement recommandée, soit 10-20 mg par jour. La posologie maximum recommandée chez le sujet âgé est de 20 mg/jour.
Enfants et adolescents (< 18 ans)
Le CITALOPRAM ne doit pas être utilisé pour traiter l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
Insuffisance hépatique
Une posologie initiale de 10 mg par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En fonction de la réponse individuelle, la posologie pourra être augmentée à 20 mg par jour. La vigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatique sévèrement réduite et l'augmentation posologique sera particulièrement prudente .
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min), .
Métaboliseurs lents CYP2C19
Une posologie initiale de 10 mg par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement chez les patients métaboliseurs lents du CYP2C19. En fonction de la réponse individuelle, la posologie pourra être augmentée à 20 mg par jour .
Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement
L'arrêt brutal doit être évité. Lors de l'arrêt de traitement par CITALOPRAM, la posologie sera réduite progressivement sur une période d'au moins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés à l'arrêt du traitement . Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra être envisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissance posologique, mais de façon plus progressive.
Mode d'administration
Les comprimés de CITALOPRAM peuvent être administrés en une seule prise journalière à n'importe quel moment de la journée, indépendamment de la prise alimentaire.
Solution buvable
ÉPISODES DEPRESSIFS MAJEURS (c'est-à-dire caractérisés)
Chez l'adulte :
16 à 32 mg par jour, soit 0,4 à 0,8 ml (0,1 ml renferme 4 mg de citalopram).
La posologie minimale efficace est de 16 mg par jour (soit 0,4 ml) et sera utilisée comme dose de départ. Une augmentation pourra se faire en fonction de la réponse clinique individuelle jusqu'à 32 mg par jour soit 0,8 ml, dose maximale.
Durée du traitement
L'effet antidépresseur apparaît habituellement après 2 à 4 semaines de traitement.
Le traitement par antidépresseur est symptomatique. Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute.
PREVENTION DES ATTAQUES DE PANIQUE AVEC OU SANS AGORAPHOBIE
Chez l'adulte :
La posologie recommandée est de 16 à 24 mg par jour (0,4 à 0,6 ml). Le traitement doit être débuté à dose faible, 8 mg (soit 0,2 ml) par jour la première semaine avant d'augmenter la dose jusqu'à 16 mg par jour (soit 0,4 ml). La posologie peut être augmentée jusqu'à un maximum de 32 mg par jour (soit 0,8 ml) en fonction de la réponse clinique individuelle.
Durée du traitement
Le traitement sera prolongé plusieurs mois. Une étude clinique fait apparaître que l'efficacité maximale est atteinte à 3 mois de traitement et que la réponse est maintenue pendant toute la durée du traitement.
Personnes âgées de plus de 65 ans :
La posologie initiale chez le sujet âgé correspond à la moitié de la posologie habituellement recommandée, soit 8 - 16 mg par jour (soit 0,2 à 0,4 ml). La posologie maximum recommandée chez le sujet âgé est de 16 mg/jour (soit 0,4 ml).
Population pédiatrique
CITALOPRAM ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Insuffisance hépatique
Une posologie initiale de 8 mg par jour (0,2 ml) est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En fonction de la réponse individuelle, la posologie pourra être augmentée à 16 mg par jour (0,4 ml). La vigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatique sévèrement réduite et l'augmentation posologique sera particulièrment prudente .
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min), .
Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement
L'arrêt brutal doit être évité. Lors de l'arrêt de traitement par citalopram, la posologie sera réduite progressivement sur une période d'au moins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés à l'arrêt du traitement . Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra être envisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissance posologique, mais de façon plus progressive.
Mode d'administration
La solution buvable de citalopram peut être administrée en une seule prise journalière à n'importe quel moment de la journée, indépendamment de la prise alimentaire.
La solution buvable peut être diluée dans un peu d'eau ou dans du jus de fruits (jus d'orange ou jus de pomme) selon la posologie prescrite (0,1 ml = 4 mg).
La biodisponibilité de la forme solution buvable étant supérieure à celle de la forme comprimé d'en moyenne 25%, l'équivalence entre les 2 formes est la suivante :
Comprimé
Solution buvable
10 mg
8 mg (0,2 ml)
20 mg
16 mg (0,4 ml)
30 mg
24 mg (0,6 ml)
40 mg
32 mg (0,8 ml)
Dosage - CITALOPRAM - usage parentéral
Solution à diluer pour perfusion
Chez l'adulte
20 à 40 mg par jour.
La posologie minimale efficace est de 20 mg par jour et sera utilisée comme dose de départ. Une augmentation pourra se faire en fonction de la réponse clinique individuelle jusqu'à 40 mg par jour, dose maximale.
Durée du traitement
L'effet antidépresseur apparaît habituellement après 2 à 4 semaines de traitement.
Le traitement par antidépresseur est symptomatique. Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute.
La durée du traitement par la forme injectable de citalopram est limitée à 8 - 10 jours. Le relais sera ensuite pris par une forme orale de citalopram. Comme précisé ci-dessous, l'équivalence posologique dépendra de la forme orale envisagée. Pour la forme comprimé la dose utilisée sera identique à celle prescrite pour la forme injectable. En revanche, pour la forme solution buvable la dose devra être adaptée selon les équivalences présentées ci-dessous :
Forme injectable
Comprimé
Solution buvable
20 mg
20 mg
16 mg soit 0,4 ml
40 mg
40 mg
32 mg soit 0,8 ml
Personnes âgées de plus de 65 ans
La posologie initiale chez le sujet âgé correspond à la moitié de la posologie habituellement recommandée, soit 10-20 mg par jour. La posologie maximum recommandée chez le sujet âgé est de 20 mg/jour.
Population pédiatrique
CITALOPRAM 20 mg/0,5 ml ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Insuffisance hépatique
Une posologie initiale de 10 mg par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En fonction de la réponse individuelle, la posologie pourra être augmentée à 20 mg par jour. La vigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatique sévèrement réduite et l'augmentation posologique sera particulièrment prudente .
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min), .
Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement
L'arrêt brutal doit être évité. Lors de l'arrêt de traitement par citalopram, la posologie sera réduite progressivement sur une période d'au moins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés à l'arrêt du traitement . Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra être envisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissance posologique, mais de façon plus progressive.
Mode d'administration
La solution concentrée à 20 mg/0,5 ml de citalopram doit être diluée avec 250 ml de sérum physiologique ou de soluté glucosé à 5%.
Ce médicament doit être administré exclusivement par perfusion intraveineuse lente en respectant la vitesse maximale de perfusion correspondant à 20 mg de citalopram base par heure (et sans injection “en bolus”).

Indications

Indications - CITALOPRAM - usage systémique
Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants :
Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, en l'absence de données.
Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) irréversibles en raison du risque de syndrome sérotoninergique .
Le citalopram ne doit pas être administré pendant 14 jours après l'arrêt d'un IMAO irréversible ou pendant le temps spécifié dans les mentions légales d'un IMAO réversible après l'arrêt de celui-ci.
Les IMAO ne doivent pas être administrés pendant sept jours après l'arrêt du citalopram.
Association avec le pimozide .
Chez les patients présentant un allongement acquis ou congénital de l'intervalle QT.
Association avec un autre médicament qui pourrait entraîner un allongement du QT .

Effets indésirables

Effets indésirables - CITALOPRAM - usage systémique
Les effets indésirables observés durant le traitement par citalopram sont en général d'intensité peu sévère et transitoires et sont plus fréquemment observés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et s'estompent par la suite en intensité et en fréquence.
Pour les effets indésirables suivants, il a été noté un effet dose-dépendant : augmentation de la transpiration, bouche sèche, insomnie, somnolence, diarrhée, nausées et fatigue.
Les effets indésirables observés lors d'un traitement par ISRS et/ou par citalopram chez ³ 1% des patients dans les études contrôlées versus placebo ou depuis la commercialisation, sont listés ci-dessous par classe système-organe MedDRA et selon leur fréquence.
Les fréquences sont ainsi définies : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de Systèmes organes
Fréquence
Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée
Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée
Hypersensibilité
Réaction anaphylactique
Affections endocriniennes
Fréquence indéterminée
Sécrétion inappropriée d'ADH
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Diminution de l'appétit, diminution du poids
Peu fréquent
Augmentation de l'appétit, augmentation du poids
Rare
Hyponatrémie
Fréquence indéterminée
Hypokaliémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Agitation, baisse de la libido, anxiété, nervosité, confusion, anorgasmie chez la femme, rêves anormaux
Peu fréquent
Agression, dépersonnalisation, hallucinations, manie
Fréquence indéterminée
Attaque de panique, bruxisme, impatience, troubles du sommeil, idées suicidaires, comportements suicidaire1
Affections du système nerveux
Très fréquent
Somnolence, insomnie, céphalées
Fréquent
Tremblements, paresthésie, étourdissements, difficulté d'attention
Peu fréquent
Syncope
Rare
Convulsions type grand mal, dyskinésie, perturbation du goût
Fréquence indéterminée
Convulsions, syndrome sérotoninergique, syndrome extrapyramidal, akathisie, mouvements anormaux.
Affections oculaires
Peu fréquent
Mydriase
Fréquence indéterminée
Troubles visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
Acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
Bradycardie (chez les patients ayant une fréquence cardiaque basse), tachycardie
Fréquence indéterminée
Allongement du QT²
Arythmie ventriculaire incluant des torsades de pointe
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée
Hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Bâillements
Peu fréquent
Epistaxis
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Sécheresse buccale, nausées
Fréquent
Diarrhée, vomissements, constipation
Fréquence indéterminée
Hémorragies gastro-intestinales (incluant des rectorragies)
Affections hépatobiliaires
Rare
Hépatite
Fréquence indéterminée
Tests de la fonction hépatique anormaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Hypersudation
Fréquent
Prurit
Peu fréquent
Urticaire, alopécie, rash, purpura, photosensibilité
Fréquence indéterminée
Ecchymoses, angioedème
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Myalgie, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Chez l'homme : impuissance, troubles de l'éjaculation
Peu fréquent
Chez la femme : ménorragie
Fréquence indéterminée
Chez la femme : métrorragie
Chez l'homme : priapisme, galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Fatigue
Peu fréquent
Œdème
Rare
Pyrexie
Nombre de patients ayant reçu citalopram / placebo = 1346 / 545
1 Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés au cours du traitement par citalopram ou peu après l'arrêt du traitement .
² Allongement de l'intervalle QT
Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaires incluant des torsades de pointes ont été rapportés depuis la commercialisation, en particulier chez les femmes et les patients présentant une hypokaliémie, un allongement de l'intervalle QT pré-existant ou d'autres pathologies cardiaques .
Ont été retrouvés, en monothérapie ou lors d'associations avec d'autres psychotropes :
de rares cas d'ecchymoses, d'hémorragies gynécologiques, de saignements gastro-intestinaux ou autres saignements cutanéo-muqueux ;
très rarement : syndrome sérotoninergique en association ;
de très rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et d'exceptionnelles hépatites cytolytiques, cholestatiques ou mixtes ont été rapportées lors d'un traitement par le citalopram.
Des cas d'hyponatrémie réversibles à l'arrêt du traitement et pouvant se révéler par une confusion voire une crise convulsive ont été observés notamment chez le sujet âgé.
Fractures osseuses
Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.
Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement
L'arrêt du traitement par citalopram (particulièrement lorsqu'il est brutal) conduit habituellement à la survenue de symptômes liés à cet arrêt. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations de choc électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Généralement, ces événements sont d'intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs, néanmoins, ils peuvent être d'intensité sévère et/ou se prolonger chez certains patients. Il est donc conseillé lorsqu'un traitement par citalopram n'est plus nécessaire, de diminuer progressivement les doses .
Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la nature même de la maladie dépressive :
levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;
inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques ;
réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques ;
manifestations paroxystiques d'angoisse.
Effets indésirables observés dans les essais cliniques dans l'épisode dépressif majeur chez l'enfant et l'adolescent :
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés dans les essais cliniques menés avec le citalopram dans l'épisode dépressif majeur de l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Ces effets indésirables, notamment comportement de type suicidaire (incluant tentative de suicide et idées suicidaires) et agitation, rappellent ceux observés avec les autres ISRS et pourraient traduire un effet stimulant du citalopram.

Surdosage

Toxicité
Les données cliniques sur le surdosage en citalopram sont limitées et comprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments et/ou alcool. Des cas mortels de surdosage en citalopram ont été rapportés avec le citalopram seul. Cependant, la majorité des cas comprenait un surdosage concomitant en plusieurs médicaments.
Symptômes
Les symptômes suivants ont été rapportés en cas de surdosage avec le citalopram : convulsion, tachycardie, somnolence, allongement de l'espace QT, coma, vomissements, tremblements, hypotension, arrêt cardiaque, nausées, syndrome sérotoninergique, agitation, bradycardie, sensations vertigineuses, bloc de branche, allongement du complexe QRS, hypertension et mydriase, torsades de pointe, stupeur, sueurs, cyanose, hyperventilation, et arythmie auriculaire et ventriculaire.
Traitement
On ne connaît pas d'antidote spécifique du citalopram. Le traitement doit être symptomatique. L'administration de charbon activé, de laxatifs osmotiques (tels que le sulfate de sodium) et le lavage gastrique doivent être envisagés. Si la conscience est altérée le patient devra être intubé. La surveillance médicale portera sur les constantes vitales et sur la fonction cardiaque.
Un contrôle de l'électrocardiogramme est recommandé en cas de surdosage chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive/bradyarythmie, chez des patients utilisant des traitements allongeant l'intervalle QT ou chez des patients présentant une insuffisance métabolique (par exemple une insuffisance hépatique).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Des données publiées chez la femme enceinte (plus de 2500 naissances exposées pendant la grossesse) ne montrent pas de toxicité malformative fœtale. Cependant, le citalopram ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf s'il est clairement nécessaire et après avoir évalué le rapport bénéfice/risque.
Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.
Les symptômes suivants ont été rapportés chez le nouveau-né après utilisation d'IRS/INRS en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, température instable, difficultés d'alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblement, trémulation, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence, troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent traduire soit la survenue d'une imprégnation sérotoninergique, soit la survenue d'un sevrage. Dans la majorité des cas, les complications débutent immédiatement ou rapidement (<24 heures) après l'accouchement.
Les nouveau-nés doivent être surveillés en conséquence si le traitement a été poursuivi jusqu'à un stade tardif de la grossesse.
Un arrêt brutal au cours de la grossesse doit être évité.
Allaitement
Bien que le passage du citalopram dans le lait maternel soit très faible, en l'absence de données suffisantes, la prudence est recommandée en cas d'allaitement au cours d'un traitement par le citalopram.
Fertilité
Des données chez l'animal ont montré que le citalopram pourrait affecter la qualité du sperme .
Des cas rapportés chez l'homme traité par ISRS ont montré que l'effet sur la qualité du sperme était réversible.
L'impact sur la fécondité humaine n'a pas été observé à ce jour.

Interactions avec d'autres médicaments

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
Médicaments à l'origine d'un syndrome sérotoninergique
Certains surdosages ou certains médicaments peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.
Ces médicaments sont essentiellement représentés par :
Le linézolide,
Le bleu de méthylène,
Le millepertuis,
La péthidine et le tramadol
La plupart des antidépresseurs,
La classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,
Certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine, trimipramine),
Les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine),
Avec indications d'autres que la dépression : atomoxétine, duloxétine, oxitriptan),
Les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire les IMAO-A sélectifs.
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d'ordre :
neuropsychique (agitation, confusion, hypomanie),
moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma),
digestif (diarrhée).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.
Associations contre-indiquées
+ IMAO irréversibles (iproniazide)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.
Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par le citalopram, et d'au moins une semaine entre l'arrêt du citalopram et le début du traitement par l'IMAO.
+ Allongement de l'intervalle QT
Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le citalopram et des traitements allongeant l'intervalle QT n'a été réalisée. Un effet cumulatif du citalopram et de ces traitements ne peut pas être exclu. Une administration concomitante de citalopram et de traitements allongeant l'intervalle QT, comme des antiarythmiques des groupes IA et III, des antipsychotiques (par exemple les phénothiazines, le pimozide, l'haloperidol), les antidépresseurs tricycliques, certains agents anti-microbiens (par exemple sparfloxacine, moxifloxacine, erythromycine IV, pentamidine, traitements antipaludiques en particulier l'halofantrine), certains antihistaminiques (astemizole, mizolastine), etc est donc contre-indiquée.
+ Pimozide
L'administration concomitante d'une dose unique de pimozide 2 mg chez des sujets traités avec du citalopram racémique 40 mg/jour pendant 11 jours a entraîné une augmentation de l'AUC (aire sous la courbe) et de la Cmax de pimozide, bien que cela n'ait pas été systématiquement noté dans les études. L'administration concomitante de pimozide et de citalopram entraîne un allongement moyen de l'intervalle QTc d'approximativement 10 msec. Du fait de cette interaction observée avec de faibles doses de pimozide, l'administration concomitante de citalopram et de pimozide est contre-indiquée.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations déconseillées
+ IMAO-A réversibles, y compris linezolide et bleu de méthylène (moclobémide)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Médicaments sérotoninergiques
Lithium et tryptophane
Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée dans les études cliniques où le citalopram a été administré de façon concomitante à du lithium. Cependant, une potentialisation des effets a été rapportée lors de l'administration concomitante d'ISRS et de lithium ou de tryptophane, justifiant des précautions d'emploi lors de telles associations. Une surveillance clinique régulière du taux de lithium doit être réalisée.
L'administration concomitante à des médicaments sérotoninergiques (ex. tramadol, sumatriptan) peut entraîner l'augmentation des effets 5-HT associés. En attendant la disponibilité de données complémentaires, l'utilisation concomitante de citalopram et d'agonistes du 5-HT, tels que le sumatriptan et les autres triptans, n'est pas recommandée .
+ Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique)
Des interactions pharmacodynamiques entre les ISRS et les préparations à base de plante contentant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent se produire, entraînant une augmentation des effets indésirables . Les interactions pharmacocinétiques n'ont pas été étudiées.
+ Hémorragie
La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément avec des anticoagulants, des médicaments qui modifient la fonction plaquettaire, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, le dipyridamol, et la ticlopidine ou les autres traitements (ex. antipsychotiques atypiques, phénothiazines, antidépresseurs tricycliques) pouvant augmenter le risque hémorragique .
+ E.C.T. (électroconvulsivothérapie)
Il n'existe pas d'études cliniques permettant d'établir les risques et les bénéfices de l'utilisation combinée de l'électroconvulsivothérapie et du citalopram .
+ Alcool
Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n'est attendue entre le citalopram et l'alcool. Néanmoins, l'association citalopram et alcool est déconseillée.
+ Médicaments entraînant un allongement du QT ou une hypokaliémie/hypomagnésémie
La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de traitements qui allongent l'intervalle QT ou qui induisent une hypokaliémie/hypomagnésémie.
+ Médicaments qui abaissent le seuil épileptogène
Les ISRS peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence est recommandée lors de l'administration d'un traitement qui abaisse le seuil épileptogène (ex. les antidépresseurs [tricycliques, ISRS], les neuroleptiques [phénothiazines, thioxanthènes, et butyrophénones], la méfloquine, le bupropion et le tramadol).
+ Anticoagulants oraux
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.
Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le citalopram et à son arrêt.
+ Antidépresseurs imipraminiques
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur imipraminique avec risque de convulsions et fréquence accrue des effets indésirables.
En cas d'association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.
Associations à prendre en compte
+ IMAO-B (rasagiline, selegiline)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.
+ Autres médicaments hyponatrémiants
Majoration du risque d'hyponatrémie.
+ Cyproheptadine
Risque de diminution de l'efficacité de l'antidépresseur.
+ Tramadol
Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
+ Triptans (almotriptan, élétriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan)
Risque potentiel d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire ou de syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
La biotransformation du citalopram en déméthylcitalopram est réalisée par le biais du CYP2C19 (environ 38%), le CYP3A4 (environ 31%) et le CYP2D6 (environ 31%), isozymes du système de cytochromes P450. Le citalopram étant métabolisé par plusieurs CYP signifie que l'inhibition de sa biotransformation est moins probable car l'inhibition d'une enzyme peut être compensée par une autre. Par conséquent, la co-adminsitration de citalopram avec d'autres médicaments a un faible risque d'entraîner une interaction médicamenteuse pharmacocinétique.
+ Alimentation
L'absorption et les autres propriétés pharmacocinétiques du citalopram ne sont pas modifiées par la prise d'aliments.
Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique du citalopram
L'administration avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) ne modifie pas la pharmacocinétique du citalopram.
Une étude d'interaction pharmacocinétique entre le lithium et le citalopram n'a pas montré d'interaction pharmacocinétique (voir aussi plus haut).
+ Cimétidine
La cimétidine (puissant inhibiteur des CYP2D6, 3A4 et 1A2) entraîne une augmentation modérée du taux moyen à l'équilibre de citalopram. La prudence est recommandée lors de l'administration de citalopram en association avec la cimétidine. Une adaptation posologique pourrait être justifiée.
Effets du citalopram sur la pharmacocinétique des autres médicaments
+ Métoprolol
Au cours d'une étude d'interaction pharmacocinétique / pharmacodynamique chez des volontaires sains, l'administration concomitante de citalopram et de métoprolol (un substrat du CYP2D6) a montré un doublement des concentrations de métoprolol, mais sans augmentation statistiquement significative des effets du métoprolol sur la pression artérielle et le rythme cardiaque chez le volontaire sain. La prudence est toutefois recommandée lors de l'administration concomitante de métoprolol et citalopram. Un ajustement de posologie peut être nécessaire.
Le citalopram et le déméthylcitalopram sont des inhibiteurs négligeables des CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A4, et sont seulement faibles inhibiteurs des CYP1A2, CYP2C19 et CYP2D6 en comparaison aux autres ISRS, connus comme inhibiteurs significatifs.
+ Lévomépromazine, digoxine, carbamazépine
Aucune modification ou seulement des modifications mineures sans importance clinique ont été observées lors de l'administration de citalopram avec des substrats du CYP1A2 (clozapine et théophylline), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (imipramine et méphénytoïne), du CYP2D6 (spartéine, imipramine, amitriptyline, rispéridone) et du CYP3A4 (warfarine, carbamazépine (et son métabolite l'époxyde de carabamazépine) et le triazolam).
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le citalopram et la lévomépromazine ou la digoxine (à noter que le citalopram n'induit pas et n'inhibe pas la glycoprotéine P).
+ Desipramine, imipramine
Au cours d'une étude pharmacocinétique, aucun effet n'a été observé à n'importe quelle concentration de citalopram ou d'imipramine, bien que la concentration de desipramine, le métabolite primaire de l'imipramine ait été augmentée. Lorsque la desipramine est associée au citalopram, une augmentation de la concentration plasmatique a été observée. Une réduction des doses de desipramine peut être nécessaire.

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