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Principe actif -Clarithromycine

Clarithromycine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Clarithromycine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
CLARITHROMYCIN
Numéro CAS:
81103-11-9
Formule brute:
C38H69NO13
Nomenclature de l'UICPA:
(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione

(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl]oxy]-14-ethyl-12,13-dihydroxy-4-[[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-2-oxanyl]oxy]-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione

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CLARITHROMYCINE - Composés chimiques

CLARITHROMYCINE
Dénomination commune internationale:
CLARITHROMYCIN
Numéro CAS:
81103-11-9
Formule brute:
C38H69NO13
Nomenclature de l'UICPA:

(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione

(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl]oxy]-14-ethyl-12,13-dihydroxy-4-[[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-2-oxanyl]oxy]-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione

CLARITHROMYCIN CITRATE
Numéro CAS:
848130-51-8
Formule brute:
C38H69NO13.C6H8O7
CLARITHROMYCIN LACTOBIONATE
Numéro CAS:
135326-55-5
Formule brute:
C38H69NO13.C12H22O12

Clarithromycine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
clarithromycin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
clarithromycine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
clarithromycin
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Кларитромицин
Pharmacopée américaine
clarithromycin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
claritromicina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
clarithromycinum
Pharmacopée chinoise
克拉霉素


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques CLARITHROMYCINE

  • capsule
  • comprimé enrobé
  • comprimé enrobé à libération prolongée
  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé à libération modifiée
  • comprimé pelliculé à libération prolongée
  • granulés pour suspension buvable
  • lyophilisat pour préparation injectable perfusion
  • poudre pour solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

La clarithromycine, un dérivé semi-synthétique de l'érythromycine, exerce son activité bactéricide en se liant aux sous-unités 50S ribosomiales des bactéries sensibles qui aboutit à une inhibition de la synthèse protéique. La clarithromycine présente une efficacité importante contre un grand nombre d'organismes aérobies et anaérobies à gram positif et négatif. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycine sont généralement deux fois moins que celles de l'érythromycine.
Le métabolite 14-hydroxylé de la clarithromycine se caractérise également par une activité antimicrobienne. Les CMI de ce métabolite sont égales ou augmentées d'un facteur 2 par rapport aux CMI de la molécule mère. Cependant, l'activité du métabolite 14-hydroxylé est deux fois plus importante que celle de la molécule mère vis-à-vis d'H. influenzae.
Relation entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
La clarithromycine diffuse largement dans la plupart des tissus et des liquides organiques. En raison d'une importante pénétration tissulaire, les concentrations intracellulaires se trouvent être plus importantes que les concentrations plasmatiques.
Les paramètres pharmacodynamiques les plus importants pour prédire l'activité d'un macrolide n'ont pas été définitivement établis. Le temps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure à la CMI (T/CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l'efficacité de la clarithromycine. Cependant, les concentrations de clarithromycine trouvées dans les tissus respiratoires et le fluide respiratoire sont plus élevées que dans le sang. L'usage des paramètres basés sur ces concentrations sériques peut alors échouer dans la prédiction exacte de la réponse au traitement des infections de l'appareil respiratoire.
Mécanisme de résistance
Les mécanismes de résistance aux antibiotiques de la famille des macrolides comprennent un mécanisme d'altération du site cible, ou d'une modification et/ou d'un efflux actif de l'antibiotique.
Le mécanisme de résistance peut être induit par l'intermédiaire de chromosomes ou plasmides, ou être constitutif.
Les bactéries résistantes aux macrolides synthétisent des enzymes, permettant la méthylation du résidu adénine de l'ARN ribosomal et par conséquent l'inhibition de la liaison de l'antibiotique au ribosome. Les organismes résistants aux macrolides présentent en général une résistance croisée aux lincosamides et aux streptogramines de type B par méthylation du site de fixation au ribosome. La clarithromycine est classé parmi ces puissants inducteurs de cette enzyme. De plus, les macrolides se caractérisent par une action bactériostatique en inhibant la peptidyltransférase des ribosomes.
Une résistance croisée totale est connue avec la clarithromycine, l'érythromycine et l'azithromycine.
Les staphylocoques résistants à la méthicilline et les pneumocoques résistants à la pénicilline sont aussi résistants aux macrolides tels que la clarithromycine.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - CLARITHROMYCINE - voie orale

Absorption
La clarithromycine est rapidement et bien absorbée par le tractus gastro-intestinal, principalement par le jéjunum. Il subit un important métabolisme de premier passage après administration orale. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 250 mg de clarithromycine est d'environ de 50 %. L'alimentation retarde légèrement l'absorption de la clarithromycine, mais n'affecte pas son degré de biodisponibilité. Il est donc possible de prendre des comprimés de clarithromycine indépendamment des repas.
En raison de sa structure chimique (6-O-méthyl-érythromycine), la clarithromycine est plutôt résistant à la dégradation par l'acide gastrique. Après une administration orale de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour, des pics de concentrations plasmatiques de 1 - 2 µg/ml ont été observées. Des concentrations de 2.8 µg/ml sont atteintes après une prise de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour.
Après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour, les pics de concentrations plasmatiques de 0.6 µg/ml du métabolite 14-hydroxylé microbiologiquement actif sont atteints. L'état d'équilibre est atteint en 2 jours après la prise.
Distribution
La diffusion de clarithromycine se fait dans plusieurs compartiments de l'organisme avec un volume de distribution estimé à 200 - 400 L. La clarithromycine se concentre dans quelques tissus du corps avec des concentrations plusieurs fois plus élevées que celles de clarithromycine en circulation. Des taux élevés ont été trouvés dans les amygdales et les tissus pulmonaires. La clarithromycine pénètre aussi le mucus gastrique.
Aux concentrations thérapeutiques, le taux de fixation de clarithromycine aux protéines plasmatiques est de 70 % environ.
Biotransformation et élimination
La clarithromycine est rapidement et largement métabolisée dans le foie. Le métabolisme hépatique implique le système du cytochrome P-450. La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites: la N-déméthyl-clarithromycine, la descladinosyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé de la clarithromycine.
La pharmacocinétique de clarithromycine est non-linéaire, provoquée par la saturation du métabolisme hépatique à doses élevées. La demi-vie d'élimination augmente de 2 - 4 heures après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour à 5 heures après une administration de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour. La demi-vie du métabolite 14-hydroxylé actif s'étend de 5 à 6 heures après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour.
La clarithromycine est excrétée sous forme inchangée dans les urines à approximativement 20 - 40 %. Cette proportion est augmentée quand la dose est augmentée. 10 % à 15 % supplémentaires sont excrétés dans les urines sous forme du métabolite 14-hydroxylé. Le reste est excrété dans les fèces. Une insuffisance rénale provoque une augmentation de la concentration plasmatique de clarithromycine à moins que la dose soit diminuée.
La clairance plasmatique totale a été évaluée à approximativement 700 ml/min (11.7 ml/s) et une clairance rénale à 170 ml/min (2.8 ml/s).
Population particulières
Insuffisance rénale: Une insuffisance rénale expose au risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et du métabolite actif.

Dosage

Dosage - CLARITHROMYCINE - voie orale
Comprimé pelliculé
Chez l'adulte ayant des fonctions rénale et hépatique normales
Angines: 500 mg/j, en deux prises par jour. La durée du traitement des angines est de 5 jours.
Infections stomatologiques: 500 mg/j, en deux prises par jour.
Infections cutanées bénignes: 500 mg/j, en deux prises par jour.
Infections bronchiques: 500 mg à 1000 mg/j selon la sévérité, en deux prises par jour.
Sinusites aiguës et pneumopathies: 1000 mg/j, en deux prises par jour.
Infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+):
2000 mg/j chez le sujet de plus de 50 kg,
1500 mg/j chez le sujet d'un poids égal ou inférieur à 50 kg,
en deux prises par jour.
Chez l'insuffisant rénal:
Pour des valeurs de la clairance de la créatinine < 30 ml/min, il peut être recommandé de réduire la posologie de moitié (de 250 mg à 500 mg/j selon le type d'infection) avec une seule administration quotidienne.
Dans l'infection à Mycobacterium avium, il est recommandé d'utiliser une posologie de 1000 mg/j.
Chez l'insuffisant hépatique:
En dehors du traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+) pour lequel il est nécessaire de réduire la posologie à 1000 mg/j, l'emploi de la clarithromycine n'est pas recommandé. Dans les autres cas et si l'emploi de la clarithromycine est nécessaire , il ne semble pas utile de modifier les posologies.
Chez le sujet âgé:
Lorsque la fonction rénale est nettement diminuée, il peut être prudent de réduire la posologie.
Granulés pour suspension buvable
La posologie recommandée est de 15 mg/kg par jour, à répartir en 2 prises, jusqu'à un maximum de 500 mg 2 fois par jour, pour les infections non mycobactériennes.
La durée habituelle de traitement est de 5 à 10 jours, en fonction de l'infection traitée et de sa sévérité.
La durée du traitement des angines est de 5 jours.
Population particulière
Population pédiatrique
Les essais cliniques utilisant la clarithromycine sous forme de suspension pédiatrique ont été conduits chez des enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Les enfants de moins de 12 ans doivent donc utiliser la clarithromycine sous forme de suspension pédiatrique (granulés pour suspension buvable).
Les données sont insuffisantes pour recommander une posologie pour l'utilisation de la clarithromycine par voie injectable chez les patients de moins de 18 ans.
Insuffisant rénal
Chez l'insuffisant rénal avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m², la posologie de clarithromycine doit être réduite de moitié. Le traitement ne doit pas être poursuivi au-delà de 14 jours chez ces patients.
Mode d'administration
Il est préférable de prendre la suspension reconstituée au cours des repas. Elle peut être prise avec du lait.
Ajouter aux granulés une quantité suffisante d'eau dans le flacon puis agiter. Mettre en place le bouchon adaptateur.
L'administration se fait avec une seringue pour administration orale qui s'introduit dans le bouchon adaptateur.
La dose par prise est indiquée, en fonction du poids de l'enfant, sur le corps de la seringue pour administration orale en kg.
Elle se lit donc directement sur les graduations de la seringue pour administration orale.
Ainsi, le poids indiqué correspond à la dose pour une prise.
2 prises par jour sont nécessaires.
Par exemple, la graduation 8 (25 mg/ml) correspond à la dose à administrer par prise pour un enfant de 8 kg et la graduation 32 (50 mg/ml) correspond à la dose à administrer par prise pour un enfant de 32 kg, et ce, 2 fois par jour.
Comprimé pelliculé à libération modifiée
Chez l'adulte ayant des fonctions rénale et hépatique normales
Angines : 500 mg/j en une prise. La durée de traitement des angines est de 5 jours ;
exacerbations des bronchites chroniques : 1000 mg/j en une prise. La durée de traitement est de 5 jours ;
sinusites aiguës : 1000 mg/j en une prise.
Chez l'insuffisant rénal
Pour des valeurs de la clairance de la créatinine < 30 ml/min, il peut être recommandé de réduire la posologie de moitié. Dans certains cas, une autre présentation de clarithromycine peut être plus adaptée et doit être alors privilégiée.
Chez l'insuffisant hépatique
L'emploi de la clarithromycine n'est pas recommandé. Si l'emploi de la clarithromycine est nécessaire , il ne semble pas utile de modifier les posologies.
Chez le sujet âgé
Lorsque la fonction rénale est nettement diminuée, il peut être prudent de réduire la posologie.
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre les comprimés au cours d'un repas.
Dosage - CLARITHROMYCINE - usage parentéral
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chez l'adulte ayant une fonction rénale normale
La posologie usuelle est de 500 mg deux fois par jour à 12 heures d'intervalle.
Chez l'insuffisant rénal
Chez les patients insuffisants rénaux ayant une clairance inférieure à 30 ml/minute, la dose administrée doit être diminuée de moitié.
Mode d'administration
Après double dilution , la perfusion doit être administrée en 60 minutes.
La clarithromycine ne doit pas être administrée en bolus ou par voie intramusculaire.

Indications

Indications - CLARITHROMYCINE - usage systémique
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation approprié des antibactériens.
est indiqué chez l'adulte et chez l'enfant à partir de 12 ans.
est indiqué dans le traitement des infections suivantes provoquées par des germes sensibles à la clarithromycine :
Angines bactériennes.
Pneumonies communautaires légères à modérées.
Sinusites bactériennes aiguës (après diagnostic approprié).
Exacerbations aiguës de bronchites chroniques.
Infections de la peau et des tissus mous, de gravité légère à modérée.
En association à un autre traitement antibactérien, et à un anti-sécrétoire en vue de l'éradication de Helicobacter pylori chez les adultes présentant une maladie ulcéreuse gastro-duodénale .

Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes:
Allergie aux macrolides ou à l'un des constituants du médicament.
Association avec:
les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine,
le cisapride,
la mizolastine,
le pimozide,
le bépridil,
la simvastatine. .

Effets indésirables

Effets indésirables - CLARITHROMYCINE - usage systémique

Les effets indésirables plus fréquemment rapportés chez les adultes prenant la clarithromycine sont la diarrhée (3 %), la nausée (3 %), le goût anormal (3 %), la dyspepsie (2 %), les douleurs/gênes abdominales (2 %) et les céphalées (2 %).
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence d'apparition, définie comme suit:
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1,000 à < 1/100); rare (≥ 1/10,000 à <1/1,000); très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)].
Investigations
Fréquent: Elévation des taux de azote uréique sanguin (BUN).
Peu fréquent: Prolongation du temps de prothrombine, élévation de créatininémie, examen de la fonction rénale altérée (augmentation des taux de transaminases).
Très rare: L'hypoglycémie a été rapporté surtout après une administration concomitante avec des médicaments anti-diabètiques et avec l'insuline.
Affections cardiaques:
Très rare: Allongement de l'intervalle QT, tachycardie ventriculaire et torsades de pointe.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Peu fréquent: Diminution de taux de leucocytes.
Très rare: Thrombocytopénie.
Affections du système nerveux
Fréquent: Céphalée, une altération de l'odorat.
Très rare: Sensations vertigineuses, vertiges, paresthésies, convulsions.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare: Acouphènes.
Très rare: Perte de l'audition réversible.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Nausée, diarrhée, vomissement, douleur abdominale, dyspepsie, stomatite, glossite, décoloration réversible des dents et de la langue, perversion du goût (par exemple goût amère ou métallique).
Très rare: Pancréatite, de très rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés avec la clarithromycine de gravité modérée à fatale.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rare: Néphrite interstitielle, insuffisance rénale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent: Arthralgie, myalgie.
Infections et infestations
Fréquent: monilia orale.
Comme les autres antibiotiques, une utilisation prolongée peut conduire à la prolifération des micro-organismes non sensibles.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent: Réaction allergique se manifestant par des affections allant d'un urticaire et des éruptions cutanées à des réactions anaphylactiques.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent: Dysfonctionnement hépatique habituellement transitoire et réversible, hépatite, cholestase avec ou sans jaunisse.
Très rare: Défaillance hépatique fatale, rapportée notamment chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante ou prenant des médicaments hépatotoxiques.
Affections psychiatriques
Peu fréquent: Dépression.
Très rare: Anxiété, insomnie, hallucinations, psychose, désorientation, dépersonnalisation, des mauvais rêves et confusion.
Des rapports post-commercialisation ont mis en évidence la toxicité de la colchicine lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine, particulièrement chez les sujets âgés, et certains cas survenus chez des patients avec une insuffisance rénale. Des cas de décès ont été rapportés chez certains de ces patients .
Après la prise de ce médicament, des cas de granulocytopénie ont été rapportés. Ces symptômes ont disparus après l'arrêt du traitement .

Surdosage

Symptômes d'intoxication
Des rapports indiquent qu'une ingestion d'une grande quantité de clarithromycine peut provoquer des symptômes gastro-intestinaux. Les symptômes de surdosage peuvent correspondre en grande partie aux effets indésirables de la clarithromycine. Un patient avec des antécédents de trouble bipolaire a ingéré 8 grammes de clarithromycine, celui-ci a exhibé un changement de son état mental, des comportements paranoïaques, une hypokaliémie et une hypoxémie.
Traitement de l'intoxication
Il n'existe pas d'antidote spécifique à ce surdosage. Les taux sériques de la clarithromycine ne peuvent pas être réduits par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale.
La prise en charge des effets indésirables qui accompagnent un surdosage devrait comprendre un lavage gastrique et un traitement symptomatique. Des réactions allergiques aiguës et sévères, dont le choc anaphylactique, peuvent très rarement se manifester. S'il apparaît des signes d'hypersensibilité après l'administration de clarithromycine, il faut immédiatement arrêter le traitement et mettre en œuvre des mesures d'urgence adaptées.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les données chez plus de 200 femmes enceintes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse ne montrent aucune évidence d'une toxicité tératogènique ou d'effets néfastes sur la santé du nouveau-né. Les données cliniques sur un nombre très limité de femmes exposées au cours du premier trimestre indique un possible risque d'avortement plus élevé. A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique.
Les études chez l'animal n'ont pas montré de toxicité relative à la reproduction . Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Il ne faut utiliser la clarithromycine pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Allaitement
La clarithromycine et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson, ce qui peut exiger l'arrêt de l'allaitement. Par ailleurs, il ne faut pas négliger le risque de sensibilisation.
En conséquence, le bénéfice du traitement par pour la mère doit être évalué au regard des risques potentiels pour l'enfant.

Interactions avec d'autres médicaments

En raison des effets potentiels sévères, les associations suivantes sont strictement contre-indiquées:
+ Cisapride, pimozide, terfenadine et astemizole
La clarithromycine peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de cisapride, de pimozide, d'astemizole et de terfenadine. Un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes peut survenir.
L'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée .
+ Ergotamine/dihydroergotamine
Des rapports post-commercialisation de clarithromycine ont mis en évidence que l'administration concomitante de clarithromycine avec de l'ergotamine ou de la dihydroergotamine a été associée à une toxicité d'ergot aiguë. Ces symptômes se caractérisent par des vasospasmes, d'une ischémie des extrémités et d'autres tissus y compris le système nerveux.
L'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée .
Effet des autres médicaments sur la clarithromycine
La clarithromycine est métabolisée par l'enzyme CYP3A4, et donc les inhibiteurs puissants de cette enzyme peuvent induire une élévation des concentrations plasmatiques de clarithromycine en inhibant son métabolisme.
L'administration concomitante de clarithromycine et des antimycosiques azolés (fluconazole, itraconazole, ketoconazole) augmente le risque d'une toxicité cardiaque (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes, arrêt cardiaque).
+ Fluconazole:
L'administration concomitante du fluconazole (200 mg par jour) et clarithromycine (500 mg deux fois par jour) chez 21 volontaires sains a conduit à l'augmentation de la concentration minimum de clarithromycine à l'état d'équilibre moyen (Cmin) et de l'aire sous la courbe (ASC) de 33 % et 18 % respectivement. Les concentrations à l'état d'équilibre du métabolite actif 14(R)-hydroxylé-clarithromycine n'ont pas été modifié significativement par l'administration concomitante avec le fluconazole.
+ Ritonavir:
L'administration concomitante du ritonavir (200 mg trois fois par jour) et de la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 31 %, 182 % et 77 % respectivement de la Cmax, Cmin et de l'ASC, ainsi le ritonavir inhibe le métabolisme de la clarithromycine. La formation du métabolite actif 14(R)-hydroxylé-clarithromycine a été presque complètement inhibée. En conséquence, une réduction du dosage n'est pas nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale mais une dose quotidienne de clarithromycine supérieure à 1 g ne doit pas être administrée. Chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée. La dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Les inducteurs du CYP3A4 (par ex. éfavirenz, névirapine, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) peuvent contribuer au métabolisme de clarithromycine. Par conséquence, la clarithromycine est susceptible de voir sa concentration thérapeutique diminuer et entraîner une baisse de son efficacité.
L'administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine entraîne une augmentation et une réduction respective de leurs concentrations sériques suivie d'une augmentation du risque d'uvéite liée à la rifabutine.
L'efavirenz est un inducteur de CYP3A4. Son administration concomitante avec la clarithromycine entraîne une réduction de l'ASC de clarithromycine de 39 % et une augmentation de l'ASC de son métabolite actif 14(R)-hydroxylé de 34 %.
Effet de la clarithromycine sur d'autres médicaments
La clarithromycine est un inhibiteur de l'enzyme métabolique CYP3A4 et du transporteur protéine glycoprotéine P. L'effet inhibiteur de clarithromycine sur les différents substrats de CYP3A4 n'est pas facile à prévoir. En conséquence, la clarithromycine ne doit pas être utilisée avec d'autres substrats du CYP3A4 sauf si une vigilance particulière est attribuée à leurs concentrations sériques, à leurs effets thérapeutiques et indésirables. Une réduction de dose pourrait être nécessaire.
+ Sildénafil, tadalafil, vardénafil
Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase sont en partie métabolisés par le CYP3A et celui-ci peut être inhibé par la clarithromycine pendant une administration concomitante. L'administration concomitante de la clarithromycine avec sildénafil, tadalafil et vardénafil peut augmenter l'exposition à ces inhibiteurs de phosphodiestérase.
Il faudra envisager une diminution des dosages de sildénafil, tadalafil et vardénafil lors d'une association avec la clarithromycine.
Co-administration de médicaments ayant le potentiel d'allonger l'intervalle QT:
Des cas de torsade de pointes ont été rapportés chez les patients co-traités avec la clarithromycine et la quinidine ou le disopyramide. Il est recommandé d'éviter ces associations ou d'assurer une surveillance étroite de leurs concentrations plasmatiques en cas d'administration concomitante afin d'en ajuster la dose.
Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase:
Certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est inhibé par la clarithromycine, sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques fortement augmentées. De rare cas d'augmentation des concentrations plasmatiques pouvant provoquer des rhabdomyolyses ont été rapportées chez des patients traités avec la clarithromycine et la simvastatine ou la lovastatine. La clarithromycine pourrait engendrer des interactions similaires avec l'atorvastatine et d'un degré moindre avec la cerivastatine. Il est alors recommandé d'interrompre tout traitement avec les statines pendant la durée du traitement par clarithromycine.
+ Toltérodine
Le métabolisme principal de toltérodine se fait par le biais de l'isoforme de 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Une partie de la population est déficiente en CYP2D6 et la voie métabolique décrite pour ces patients est via le CYP3A.
Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A tels que la clarithromycine conduit à des concentrations plasmatiques significativement augmentées de toltérodine. Il est donc conseillé de réduire la posologie de toltérodine chez ces patients.
+ Benzodiazépines
L'administration concomitante du midazolam et des comprimés de clarithromycine (250 mg deux fois par jour) augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam d'un facteur 2.7 par voie intraveineuse et d'un facteur 7 par voie orale. L'association de midazolam et de clarithromycine est donc déconseillée par voie orale. Afin d'ajuster la posologie du midazolam, une surveillance attentive du patient est conseillé si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à la clarithromycine.
La même précaution est conseillée pendant une association à d'autres benzodiazépines surtout ceux métabolisés par l'enzyme CYP3A4 tels que le triazolam et l'aprazolam. Une interaction entre la clarithromycine et les benzodiazépines non-métabolisés (témazépame, nitrazépame, lorazépame) par le CYP3A4 n'est probablement pas à prévoir.
+ Oméprazole
La prise concomitante de l'oméprazole et de la clarithromycine pour l'éradication de H. pylori augmente l'ASC de l'oméprazole de 89 %. Cependant, le passage de la valeur moyenne quotidienne du pH gastrique de 5.2 (oméprazole seul) à 5.7 (oméprazole + clarithromycine) n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
Bien que les profils d'interaction de la clarithromycine avec l'aprépitant, l'élétriptan, l'halofantrine et la ziprasidone ne soient pas disponibles chez l'homme (in vivo), les études in vitro indiquent que ces médicaments sont des substrats du CYP3A. Il est alors recommandé de prendre des précautions en cas de co-administration avec la clarithromycine.
L'élétriptan ne devra pas être utilisé en même temps que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tel que la clarithromycine.
Des rapports spontanés ou des publications ont fait part des interactions relatives aux inhibiteurs du CYP3A dont la clarithromycine avec la ciclosprine, le tacrolimus, la methylprednisolone, la vinblastine et le cilostazole.
+ Ciclosporine, tacrolimus et sirolimus
L'utilisation conjointe par voie orale de la clarithromycine avec la ciclosporine et le tacrolimus a entraîné une augmentation des taux de Cmin (au moins de facteur 2). Les mêmes effets sont à prévoir pour le sirolimus. Pour des patients qui débutent un traitement avec la clarithromycine et reçoivent des immunosuppresseurs, une surveillance des concentrations plasmatiques de ciclosporine, tacrolimus ou sirolimus est à envisager ainsi qu'une réduction des doses si nécessaire. Lors de l'arrêt du traitement par la clarithromycine, la même surveillance des taux est recommandée pour juger de l'ajustement posologique, autant que nécessaire.
+ Digoxine et d'autres substances actives transportées par la glycoprotéine P
Les concentrations de la digoxine substrat P-gp peuvent être augmentées lors de la co-administration avec la clarithromycine.
Des adaptations posologiques doivent être envisagées selon la réponse clinique des taux plasmatiques de digoxine en début et à l'arrêt d'une co-administration.
+ Médicaments anti-diabètiques
Des cas d'hypoglycémie ont été observés après une administration conjointe de clarithromycine et d'insuline et d'autres produits anti-diabètiques. Une interaction pharmacocinétique entre la clarithromycine et certains des antidiabétiques oraux a été évoquée, bien que le mécanisme d'action ne soit pas clairement identifié.
Lors d'une administration quotidienne de 250 mg (2 fois par jour) de clarithromycine pendant 2 jours, une augmentation (d'un facteur 1.3) des concentrations plasmatiques de glibenclamide (0.875 mg en dose unique) a été rapportée chez des sujets sains. Ceci pourrait résulter d'une inhibition de la glycoprotéine P dans la paroi intestinale.
Lors d'une étude chez des volontaires sains, l'administration concomitante de clarithromycine (250 mg deux fois par jour, 5 jours) a entraîné une augmentation des taux plasmatiques du répaglinide (0.25 mg, dose unique) de 40 %. Cela résulte d'une probable inhibition des enzymes CYP3A4 par la clarithromycine.
+ Warfarine
Chez des patients recevant un traitement avec la warfarine, une potentialisation des effets anticoagulants peut survenir avec la prise de clarithromycine. Un contrôle fréquent du temps de prothrombine est exigé chez ces patients.
+ Théophylline
Chez des patients recevant un traitement avec la théophylline, l'administration de la clarithromycine pourrait engager une augmentation des concentrations de la théophyllinémie, et entraîner une incidence d'une toxicité potentielle de la théophylline.
+ Zidovudine
Une administration orale et simultanée de la clarithromycine et de la zidovudine chez des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution des concentrations de zidovudine à l'état d'équilibre. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins 1-2 heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine. Aucun effet n'a été rapporté chez les enfants.
+ Colchicine
La colchicine est à la fois un substrat du CYP3A et du transporteur d'efflux de la P-glycoprotéine (Pgp). Etant donné que la clarithromycine et d'autres macrolides sont des inhibiteurs connus du CYP3A et de la Pgp, leurs inhibitions peuvent entraîner une augmentation de l'exposition à la colchicine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de la colchicine. La surveillance clinique des patients doit être renforcée afin de repérer des symptômes toxiques de la colchicinémie .
+ Phénytoïne et valproate
Des rapports spontanés ou des publications ont révélé des interactions entre les inhibiteurs du CYP3A (y compris la clarithromycine) avec des médicaments non-connus comme étant métabolisés par le CYP3A (y compris la phénytoïne et le valproate).
Une détermination des taux sériques de ces médicaments est donc recommandée en cas d'administration concomitante de clarithromycine. Une augmentation des concentrations a été rapportée.
Interactions pharmacocinétiques bidirectionnelles
+ Atazanavir
La clarithromycine et l'atazanavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Une co-administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et d'atazanavir (400 mg une fois par jour) a doublé l'exposition à la clarithromycine et une diminution de 70 % de l'exposition à la 14(R)-hydroxyl-clarithromycine avec une augmentation de 28 % de l'ASC de l'atazanavir.
Compte tenu de la large marge thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Chez les patients d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 %.
Chez les patients pour lesquels la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75 %. Dans ces cas une autre présentation de clarithromycine peut être plus adaptée comme les sachets et les suspensions pédiatriques (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Il est déconseillé de co-administrer des doses de plus de 1000 mg de clarithromycine avec des inhibiteurs de protéase.
+ Itraconazole
La Clarithromycine et l'itraconazole sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle: Clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques de l'itraconazole et d'autre part l'itraconazole peut également augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine.
Les patients prenant de l'itraconazole et de la clarithromycine conjointement devront être étroitement surveillé en cas d'apparition de signes ou de symptômes suggérant une augmentation ou une prolongation de l'effet pharmacologique.
+ Saquinavir
La Clarithromycine et le saquinavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle.
Chez douze volontaires sains, une administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsule molle de gélatine, 1200 mg trois fois par jour) a conduit à des valeurs de 177 % et 187 % plus élevées pour l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre et pour la concentration maximale (Cmax) du saquinavir comparativement au saquinavir seul.
Dans cette association, les valeurs de l'ASC et de la Cmax pour la clarithromycine étaient d'environ 40 % plus élevées comparativement à la clarithromycine seule.
Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses en cas d'administration concomitante pour un temps défini et pour les présentations et dosages déjà étudiés.
Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec la forme capsule molle de gélatine pour le saquinavir ne pourraient pas être représentatives de celles observées avec les gélules de gélatine.
Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec le saquinavir « non-boosté » ne pourraient pas être représentatives de celles observées lors d'une bithérapie saquinavir/ritonavir.
Il est nécessaire de tenir compte des effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine pendant une administration concomitante du saquinavir avec le ritonavir .

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