Clévidipine

La clévidipine est un inhibiteur des canaux calciques de type L de la classe des dihydropyridines. Les inhibiteurs des canaux calciques de type L sont les médiateurs de l'influx de calcium durant la dépolarisation dans le muscle lisse artériel.

Les expériences menées chez le chat et le chien anesthésiés montrent que la clévidipine fait baisser la pression artérielle moyenne en diminuant la résistance vasculaire systémique. La clévidipine ne réduit pas la pression de remplissage cardiaque (pression de précharge), ce qui confirme l'absence d'effets sur les vaisseaux capacitifs veineux.

Effets pharmacodynamiques

La dose de clévidipine est déterminée en fonction de diminution de la pression artérielle recherchée.

Chez la population de patients traités dans le contexte péri-opératoire, la clévidipine apporte une réduction de 4 à 5 % de la pression artérielle systolique (PAS) dans les 2 à 4 minutes suivant l'instauration d'une perfusion de 0,4 mcg/kg/minute (approximativement 2-4 ml/h [1-2 mg/h]). Dans des études avec perfusion d'une durée maximale de 72 heures, aucun effet indésirable n'a été observé.

Chez la majorité des patients, la pression artérielle redevient complètement normale en 5 à 15 minutes après l'arrêt de la perfusion. Dans des études avec perfusion continue d'une durée maximale de 72 heures, chez des patients dont les perfusions n'ont pas été remplacées par d'autres traitements antihypertenseurs, on a observé certains signes d'hypertension par effet rebond après avoir arrêté la clévidipine.

Hémodynamique

La clévidipine induit une diminution dose-dépendante de la résistance vasculaire systémique.

Une accélération de la fréquence cardiaque peut être une réponse normale aux baisses rapides de la pression artérielle ; chez certains patients, cet effet peut être prononcé.

L'effet de la clévidipine a été étudié chez des patients en chirurgie cardiaque sous anesthésie sur l'hémodynamique, le flux sanguin myocardique et le métabolisme. Chez ces patients, le débit cardiaque et le débit systolique ont augmenté de 10 %. Au fur et à mesure que la dose de clévidipine augmentait, l'extraction d'oxygène myocardique a diminué significativement, ce qui indique que la perfusion myocardique est préservée et qu'il se produit un effet vasodilatateur coronaire direct. On n'a pas observé de production nette de lactate dans le sang sinusal coronaire, ce qui confirme l'absence d'ischémie myocardique liée à un détournement coronaire.

La clévidipine est rapidement distribuée et métabolisée. La concentration en clévidipine dans le sang artériel diminue de manière multiphasique dès l'arrêt de la perfusion. La demi-vie de la phase initiale est de l'ordre d'une minute et correspond à 85 à 90 % de l'élimination de la clévidipine. La demi-vie terminale est d'environ 15 minutes.

La clévidipine se lie à plus de 99,5 % aux protéines, dans le plasma à 37° C. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,17 litre/kg dans le sang artériel.

La clévidipine est rapidement métabolisée par hydrolyse de la liaison estérique, principalement par les estérases du sang et des tissus extravasculaires, ce qui signifie que son élimination est peu susceptible d'être affectée par une insuffisance hépatique ou rénale. Les métabolites primaires sont l'acide carboxylique et le formaldéhyde formés par hydrolyse du groupe ester.

L'acide carboxylique est un métabolite qui n'exerce aucun effet antihypertenseur. Ce même métabolite est ultérieurement métabolisé par glucoronidation ou oxydation du dérivé pyridine correspondant. La clairance du métabolite primaire, la dihydropyridine, est de 0,03 litre/h/kg et sa demi-vie terminale est d'approximativement 9 heures.

Les études in vitro montrent que, aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, la clévidipine et son métabolite n'inhibent ou n'induisent aucune enzyme CYP.

Dans une étude clinique utilisant de la clévidipine radiomarquée, 83 % du médicament sont excrétés dans les urines et les selles. La majeure partie, équivalant à 63 – 74 %, est excrétée dans les urines et 7 à 22 % dans les selles. Plus de 90 % de la radioactivité récupérée sont excrétés au cours des premières 72 heures du recueil.

La clévidipine est destinée à être administrée par voie intraveineuse.

La dose doit être augmentée progressivement jusqu'à diminution de pression artérielle désirée. La posologie est individuelle en fonction de diminution de pression artérielle recherchée et de la réponse du patient.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées en permanence pendant la perfusion et jusqu'à stabilisation des signes vitaux.

En raison d'un risque d'hypertension par effet rebond, les patients ayant reçu des perfusions prolongées de clévidipine non remplacées par un autre traitement antihypertenseur doivent faire l'objet d'une surveillance pendant au moins 8 heures après l'arrêt de la perfusion.

Dose initiale : instaurer la perfusion intraveineuse de clévidipine à raison de 4 ml/h (2 mg/h) ; la dose peut être doublée toutes les 90 secondes. Continuer à augmenter la dose jusqu'à ce que l'objectif tensionnel soit atteint.

Dose d'entretien : chez la plupart des patients, la réponse thérapeutique recherchée est obtenue avec des doses comprises entre 8 et 12 ml/h (4 6 mg/h).

Dose maximale : la plupart des patients traités dans le cadre d'études cliniques ont reçu des doses inférieures ou égales à 32 ml/h (16 mg/h). La dose maximale recommandée est de 64 ml/h (32 mg/h). L'expérience clinique concernant l'utilisation de doses dépassant 64 ml/h (32 mg/h) est limitée. Il est recommandé de ne pas perfuser plus de 1000 ml de clévidipine par période de 24 heures, en raison de la charge lipidique que cela représente. L'expérience clinique avec des perfusions de clévidipine pendant plus de 72 heures, quelle que soit la dose, est également limitée.

Passage à un antihypertenseur oral : l'arrêt de la clévidipine ou la diminution progressive de la posologie doivent être accompagnés d'une thérapie orale appropriée. Au moment d'instaurer le traitement antihypertenseur oral, tenir compte du délai d'action de celui-ci. Continuer la surveillance de la pression artérielle jusqu'à obtention de l'effet recherché. L'arrêt de CLÉVIDIPINE se traduit par une réduction de l'effet antihypertenseur en 5 à 15 minutes.

Les données concernant le schéma posologique chez les insuffisants hépatiques sont limitées et n'ont pas été étudiées de manière spécifique. Durant les essais cliniques, 78 (6,0 %) patients à fonction hépatique anormale (définie comme un taux total de bilirubine > 1,5 LSN, un taux d'AST/SGOT et/ou d'ALT/SGPT > 2 LSN pour des patients non chirurgicaux et > 3 LSN pour des patients chirurgicaux) ont été traités par la clévidipine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Les données concernant le schéma posologique chez les insuffisants rénaux sont limitées et n'ont pas été étudiées de manière spécifique. Durant les essais cliniques, 121 (9,2 %) patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ont été traités par la clévidipine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale.

L'innocuité et l'efficacité de la clévidipine chez des enfants de 0 à 18 ans n'ont pas encore été déterminées. Aucune donnée n'est disponible.

CLÉVIDIPINE contient environ 0,2 g de lipides par ml (8,4 kJ/2,0 kcal). Chez les patients suivant un régime avec restriction lipidique, compte tenu de la quantité de lipides administrés lors de la perfusion de CLÉVIDIPINE, il peut être nécessaire de limiter les apports complémentaires en lipides.

CLÉVIDIPINE doit toujours être manipulé dans le strict respect des règles d'asepsie. CLÉVIDIPINE est une spécialité injectable unidose contenant des phospholipides, ce qui peut favoriser la prolifération microbienne. Ne pas utiliser si une contamination est suspectée. Au-delà de 12 heures de perfusion, tout flacon entamé doit être remplacé, même s'il reste du produit.

CLÉVIDIPINE est une émulsion d'un blanc opaque et stérile. Examiner le produit visuellement avant toute utilisation afin de vérifier l'absence de particules ou de décoloration. Ne pas utiliser les solutions qui se sont décolorées ou qui contiennent des particules.

Retourner doucement le flacon avant de l'utiliser afin d'obtenir une émulsion uniforme avant toute administration.

L'administration de la clévidipine doit se faire à l'aide d'un perforateur avec prise d'air et un dispositif de perfusion.

La clévidipine peut être administrée avec une seringue ou une pompe volumétrique. Il est possible d'utiliser les dispositifs standards de perfusion en plastique pour administrer le produit. La clévidipine peut être administrée au moyen d'un cathéter central ou périphérique.

Ne pas administrer la clévidipine dans le même cathéter intraveineux que d'autres médicaments.

CLÉVIDIPINE est indiqué pour la réduction rapide de la pression artérielle dans un contexte péri-opératoire.

Ne pas utiliser la clévidipine chez les patients présentant un dysfonctionnement du métabolisme lipidique, par exemple une hyperlipémie, une néphrose lipoïde, ou une pancréatite aiguë accompagnée d'hyperlipidémie.

La sécurité d'emploi de la clévidipine a été évaluée chez 1423 patients hypertendus. Le taux de perfusion a été évalué pour 1326 patients ; 6 % d'entre eux ont reçu la dose moyenne > 32 ml/h (16 mg/h) et jusqu'à la dose thérapeutique maximale recommandée de 64 ml/h (32 mg/h). La durée de la perfusion continue a été évaluée pour 1380 patients ; 20 % d'entre eux ont reçu une perfusion continue pendant plus de 15 heures et jusqu'à la durée maximum de 72 heures. L'incidence des effets indésirables n'a montré aucune relation avec les facteurs tels que âge race ou à l'ethnicité.

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés dans la population péri-opératoire: fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale et hypotension. Ces événements peuvent être associés au traitement par ce médicament mais aussi aux interventions chirurgicales réalisées. Dans les études cliniques, une réduction de la saturation en oxygène (rapportée comme une hypoxie) a été observée chez un total de 2,5% de patients recevant la clévidipine, contre 1,5 % recevant la trinitrine (TNT), 5,1 % le nitroprussiate de sodium (SNP) et 5,7 % la nicardipine (NIC).

Dans tous les essais cliniques de Phase III menés avec des patients en chirurgie cardiaque, l'incidence de la fibrillation auriculaire chez les patients traités avec CLÉVIDIPINE, par rapport à ceux recevant un comparateur ou un placebo, était de 32,8 %, 32,9 % et 12,0 %, respectivement, cette incidence ayant été jugée associée au traitement dans 3,9 %, 2,5 % et 0,0 % des cas. L'incidence de la tachycardie sinusale chez les patients traités par CLÉVIDIPINE dans le contexte péri-opératoire, comparé à ceux recevant un comparateur actif ou un placebo, était de 25,5 %, 30,5 % et 0,0 %, respectivement, cette incidence ayant été jugée associée au traitement dans 1,3 %, 1,2 % et 0,0 % des cas. L'incidence de l'hypotension chez les patients traités par CLÉVIDIPINE dans le contexte péri-opératoire, comparé à ceux recevant un comparateur actif ou un placebo, était de 15,1 %, 14,9 % et 1,0 %, respectivement, cette incidence ayant été jugée associée au traitement dans 2,5 %, 2,5 % et 0,0 % des cas.

Les effets indésirables (Tableau 1: hypertension périopératoire) rapportés dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, en excès (> 0,5 %) chez les patients recevant un placebo , ou supérieurs à un cas isolé chez les patients recevant la clévidipine sont indiqués ci-dessous, en adoptant le terme préconisé par MedDRA, par classe de systèmes d'organes et en fréquence absolue.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent ≥1/10 ; fréquent ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000, < 1/100 ; rare ≥ 1/10000, < 1/1000 ; très rare < 1/10000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Dans les études cliniques avec des patients traités en milieu non péri-opératoire (n = 294), les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés chez des patients traités par la clévidipine : hypersensibilité (peu fréquent), bouffées congestives (fréquent), sensation de chaleur (fréquent) et polyurie (fréquent).

La dose maximale recommandée est de 64 ml/h (32 mg/h). Durant les essais cliniques, un volontaire sain ayant reçu jusqu'à 212 ml/h (106 mg/h) de clévidipine a eu de légères bouffées vasomotrices et une légère augmentation transitoire du taux sérique de créatinine.

Selon les résultats d'un schéma posologique en fonction du poids, chez 49 patients ayant reçu des perfusions à une vitesse maximale dépassant 64 ml/h (32 mg/h), on n'observe aucune différence clinique sur l'incidence des effets indésirables par rapport aux patients ayant reçu des perfusions à une vitesse inférieure ou égale à 64 ml/h (32 mg/h). Chez ces patients, la dose moyenne était de 82 ml/h (41 mg/h) et la dose maximale a atteint 120 ml/h (60 mg/h).

Un patient en chirurgie cardiaque ayant reçu une dose de clévidipine sous forme de bolus avant une canulation aortique a eu une hypotension.

Un surdosage à la clévidipine peut entraîner une tachycardie ou une baisse excessive de la pression artérielle. Si l'un de ces effets se produit avec la clévidipine, il convient d'envisager de réduire la dose de moitié ou d'interrompre la perfusion. L'interruption de la clévidipine entraîne une réduction des effets antihypertenseurs dans les 5 à 15 minutes qui suivent.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la clévidipine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur le développement embryo-fœtal et sur l'accouchement .

Ne pas utiliser la clévidipine durant la grossesse, à moins qu'elle ne soit absolument nécessaire.

Il n'a pas été déterminé si la clévidipine passe dans le lait maternel. L'excrétion de la clévidipine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. La décision de continuer ou d'arrêter l'allaitement ou de continuer ou interrompre le traitement par la clévidipine doit être prise en prenant en compte le bénéfice qu'apporte l'allaitement à l'enfant, comparé à celui que la mère retire du traitement par la clévidipine.

La clévidipine n'a eu aucun effet néfaste sur la fécondité ou le comportement sexuel du rat mâle. Des pseudos grossesses et des modifications du cycle œstrogénique ont été observées chez la rate.

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée puisque des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques sont très peu susceptibles de se produire, étant donné que la clévidipine est métabolisée par hydrolyse in vivo.

Une inhibition des isoformes de CYP a été détectée dans les études in vitro à des concentrations équivalant à au moins 10 fois la concentration la plus forte observée en clinique. Aux doses recommandées, la clévidipine et son principal métabolite, la dihydropyridine, ne sont pas des inhibiteurs ou des inducteurs enzymatiques du CYP quelque soit l'isoforme.

Il convient de surveiller étroitement les patients recevant des antihypertenseurs oraux ou IV, notamment des bêta-bloquants, en association à la clévidipine en raison du risque de majoration de l'effet antihypertenseur.