Pharmacodynamique
Le rôle principal de la composante dapsone-clofazimine dans la polychimiothérapie administrée pour traiter la lèpre multibacillaire est d'assurer l'élimination des organismes mutants spontanés résistants à la rifampicine. Le nombre total de mutants spontanément résistants à la rifampicine chez les patients atteints de lèpre multibacillaire n'ayant jamais été traités auparavant est estimé être inférieur ou égal à 104 organismes. Un traitement quotidien pendant 3 mois avec l'association dapsone-clofazimine élimine plus de 99,999% des Mycobacterium leprae viables, suggérant la probable élimination de tous les mutants spontanés résistants à la rifampicine en 3 à 6 mois de traitement grâce à la composante dapsone-clofazimine de la polychimiothérapie.
Chez l'Homme, la clofazimine exerce un effet bactériostatique sur Mycobacterium leprae (M. Leprae, bacille de Hansen). La clofazimine semble se lier de préférence à l'ADN de la mycobactérie : elle inhibe la réplication de l'ADN et la croissance de la bactérie.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - CLOFAZIMINE - voie orale
Absorption
La clofazimine est absorbée relativement lentement.
La biodisponibilité de la clofazimine sous forme cristalline en suspension dans une cire huileuse est supérieure à 70% après une prise de 100 mg et diminue avec des doses supérieures.
Lorsque la clofazimine est prise après ingestion de nourriture, le pic plasmatique est atteint en 8 heures contre 12 heures à jeun (temps médian).
L'ingestion simultanée d'aliments augmente la biodisponibilité en termes d'aire sous la courbe de 60% et tend à augmenter le taux d'absorption. Après l'administration d'une dose unique de 200 mg au petit-déjeuner, les concentrations plasmatiques moyennes mesurées chez les sujets sains sont de 861 (± 289) pmol/g. Quand la clofazimine est administrée à jeun, le pic de concentration plasmatique diminue approximativement de 20%.
Lors d'administrations répétées de 50 et 100 mg de clofazimine une fois par jour, les concentrations plasmatiques minimales (avant la prise quotidienne) mesurées chez des patients après 42 jours de traitement ont été respectivement de 580 et 910 pmol/g.
L'état d'équilibre de ces concentrations n'est pas atteint pendant cette période.
Les ratios d'accumulation de la clofazimine à J42 après des doses journalières de 50 mg et 100 mg étaient respectivement de 9,88 et 11,61. Le temps estimé pour atteindre la concentration plasmatique à l'état d'équilibre chez des patients lépreux traités à la dose de 50 mg/j était de 70 jours.
Distribution
La clofazimine est fortement lipophile et s'accumule principalement dans le tissu adipeux et les macrophages du système réticulo-endothélial.
Après un traitement prolongé, la clofazimine a été détectée dans les organes, tissus et sécrétions corporelles suivantes : tissus adipeux sous cutanés, ganglions lymphatiques mésentériques, bile et vésicule biliaire, glandes surrénales, rate, intestin grêle, foie, tissus musculaires, os et peau mais jamais au niveau cérébral. La clofazimine ne semble pas passer la barrière hémato-encéphalique.
La clofazimine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel, auquel elle peut donner une coloration rougeâtre.
Dans le sérum, la clofazimine se lie aux alpha- et, plus particulièrement aux bêta-lipoprotéines, cette liaison est saturable à une concentration proche de 10 mcg/mL (21141 pmol/g). La clofazimine se lie de façon négligeable à la gamma-globuline ainsi qu'à l'albumine.
Biotransformation
Le métabolisme de la clofazimine chez l'Homme n'est pas complètement élucidé. Trois métabolites, dont deux glucuroconjugués ont été détectés dans les urines de patients traités.
Élimination
L'élimination de la clofazimine est lente. Chez le sujet sain après administration unique de 200 mg, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la clofazimine a été de 10,6 (± 4,0) jours.
Chez des malades, après administration répétée de 50 et 100 mg/j, la demi-vie a été estimée aux alentours de 25 jours.
Sur la base de données pharmacocinétiques anciennes et de l'information restreinte qui peut en dériver, il peut être attendu que la clofazimine soit excrétée majoritairement dans la bile sous forme inchangée, puis dans les fèces, et que l'élimination rénale soit limitée.
Caractéristiques chez les populations particulières
Aucune donnée pharmacocinétique de la clofazimine n'est disponible chez les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, ni en fonction de l'âge.
Dosage
Dosage - CLOFAZIMINE - voie orale
Capsule molle
Dans le traitement de la maladie de Hansen, ce médicament ne doit jamais être prescrit seul, mais en association à d'autres anti-lépreux, avec la dapsone et la rifampicine.
La polychimiothérapie (association de clofazimine, rifampicine et de dapsone, notamment) est nécessaire pour prévenir l'apparition de souches résistantes de Mycobacterium leprae.
Pour le traitement de la lèpre multibacillaire, l'OMS recommande les schémas posologiques suivants :
Lèpre multibacillaire
Tableau 1
| Dapsone | Rifampicine | CLOFAZIMINE(Clofazimine) |
Adultes et adolescents (à partir de 15 ans) | de J1 à J28 100 mg/j | à J1 uniquement, pour chaque cycle* 600 mg sous surveillance | à J1 uniquement, pour chaque cycle* 300 mg sous surveillance et de J2 à J28 50 mg/j |
Enfants de 10 à 14 ans | de J1 à J28 50 mg/j | à J1 uniquement, pour chaque cycle* 450 mg sous surveillance | à J1 uniquement, pour chaque cycle* 150 mg sous surveillance et de J2 à J28 50 mg un jour sur deux (c.-à-d. à J3, J5, J7, ...) |
Le traitement triple doit être administré pendant 12 mois (soit * 12 cycles consécutifs de 28 jours de traitement). Cependant, une période supplémentaire de 12 mois peut être nécessaire en cas de charge bacillaire élevée** avant mise en route du traitement ou après 12 mois de traitement.
** supérieur ou égal à 4+ : 1 à 10 bacilles/champs selon l'index de Ridley.
Cependant, des rythmes d'administration autres que celui qui est préconisé par l'OMS sont possibles.
Population pédiatrique : enfants de moins de 10 ans
La dose administrée doit être ajustée en fonction du poids (1 à 2 mg/kg de clofazimine + 10 à 20 mg/kg de rifampicine + 1 à 2 mg/kg de dapsone). Par exemple,
clofazimine : 100 mg/1 fois par mois (J1) sous surveillance + 50 mg 2 fois/semaine ;
rifampicine : 300 mg/1 fois par mois (J1) sous surveillance ;
dapsone : 25 mg/j.
Chez les enfants de moins de 10 ans, le traitement n'est possible que si la dapsone est disponible sur le marché en comprimés de 25 mg.
Patients présentant un érythème noueux lépreux (ENL) chronique ou corticodépendant
Adultes et population pédiatrique
Si le patient développe un ENL chronique ou corticodépendant, le traitement par rifampicine et dapsone doit être continué de façon inchangée, et le dosage de CLOFAZIMINE augmenté à 200-300 mg par jour, sous surveillance médicale.
Ces doses journalières élevées ne devraient pas être prescrites plus de 3 mois .
La dose de clofazimine doit être diminuée progressivement, d'abord à 100 mg deux fois par jour pendant 12 semaines, puis à 100 mg une fois par jour pendant 12 à 24 semaines supplémentaires.
Populations spéciales
Patients VIH positifs
Les informations recueillies chez des patients lépreux VIH positifs et ayant un déficit immunitaire indiquent que leur réponse à la polychimiothérapie, y compris les états réactionnels, n'est pas modifiée, et aucun ajustement de dose n'est nécessaire.
Patients insuffisants rénaux
Aucune information concernant l'utilisation de la clofazimine chez les patients insuffisants rénaux n'est disponible. Sur la base de données pharmacocinétiques anciennes et de l'information restreinte qui peut en dériver, il peut être attendu que l'élimination rénale soit limitée. Aussi la clofazimine peut être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La clofazimine ne doit être administrée aux patients présentant une insuffisance rénale sévère que si le bénéfice attendu est clairement supérieur au risque potentiel .
Patients insuffisants hépatiques
Aucune information concernant l'utilisation de la clofazimine chez les patients insuffisants hépatiques n'est disponible. La clofazimine ne doit être administrée à ces patients que si le bénéfice attendu est clairement supérieur au risque potentiel .
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre ce médicament au cours d'un repas ou avec un verre de lait pour assurer une absorption maximum.
Indications
Indications - CLOFAZIMINE - usage systémique
CLOFAZIMINE 100 mg, capsule molle est indiqué chez les adultes, adolescents (âgés de 15 ans et plus), enfants (âgés de 10 à 14 ans et âgés de moins de 10 ans).
Traitement des formes multibacillaires de la lèpre (maladie de Hansen) en association avec la dapsone et la rifampicine : index bacillaire ≥ 1+, soit 1 à 10 bacilles ou plus dans 100 champs à l'examen microscopique d'un prélèvement cutané ou, présence de plus de 5 lésions cutanées spécifiques.
Traitement de l'érythème noueux lépreux chronique ou corticodépendant.
La polychimiothérapie (association de clofazimine, rifampicine et de dapsone, notamment) est nécessaire pour prévenir l'apparition de souches résistantes de Mycobacterium leprae.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Contre-indications
En raison de la présence d'huile de soja, ce médicament est contre-indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.
Effets indésirables
Effets indésirables - CLOFAZIMINE - usage systémique
Les effets indésirables sont présentés par Système Organe Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2. Résumé des effets indésirables de la clofazimine
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très rare : | Infarctus splénique, agranulocytose |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquence indéterminée : | Acidose métabolique |
Affections psychiatriques |
Très rare : | Dépression due à la coloration cutanée |
Affections du système nerveux |
Peu fréquent : | Céphalées |
Rare : | Somnolence |
Affections oculaires |
Très fréquent : | Coloration de la conjonctive et des larmes et pigmentation de la cornée |
Fréquent : | Troubles de la vision tels que diminution de l'acuité visuelle, défaut du champ visuel, trouble de l'adaptation à la vision de jour et de nuit, sécheresse et irritation oculaire |
Peu fréquent : | Pigmentation de la macula |
Affections cardiaques |
Très rare : | Torsades de pointe |
Affections vasculaires |
Très rare : | Lymphdème |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquence indéterminée : | Expectoration teintée |
Affections gastro-intestinales |
Très fréquent : | Nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, coloration des fèces |
Peu fréquent : | Diminution de l'appétit, entéropathie par dépôts de cristaux dans la muqueuse digestive |
Fréquence indéterminée : | Occlusion intestinale, gêne abdominale, douleurs abdominales hautes |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent : | Coloration anormale de la sueur, dyschromie cutanée, modification de la couleur des cheveux, ichtyose, sécheresse cutanée |
Fréquent : | Rash, prurit |
Peu fréquent : | Réactions de photosensibilité, dermatite acnéiforme |
Fréquence indéterminée : | Dermatite exfoliative |
Affections du rein et des voies urinaires |
Très fréquent : | Chromaturie |
Affections des organes de reproduction et du sein |
Fréquent : | Coloration du lait maternel |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Rare : | Asthénie |
Investigations |
Fréquent : | Perte de poids |
Peu fréquent : | Elévation de la glycémie |
La pigmentation rougeâtre à brun foncé de la peau et des lésions lépreuses cutanées particulièrement chez les sujets à peau claire sur les zones découvertes, et la modification de la couleur des cheveux, sont réversibles, mais souvent la pigmentation cutanée ne disparaît complètement que plusieurs mois ou années après l'arrêt du traitement. Chez les sujets à peau noire, cette pigmentation peut prendre une couleur gris-noirâtre. Possibilité de pigmentation définitive sur d'anciennes lésions. La pigmentation de la cornée (pigmentation brune sous-épithéliale) est due à des dépôts de cristaux. Ce trouble est réversible à l'arrêt du traitement. Certains des effets indésirables de la clofazimine sont principalement liés à sa recapture par des tissus et organes .
Surdosage
Des cas de torsades de pointe avec un allongement du QT ont été rapportés à la suite d'un surdosage en clofazimine .
Il n'existe pas de données spécifiques concernant le traitement du surdosage par CLOFAZIMINE.
Il est recommandé d'effectuer une vidange gastrique par vomissements provoqués ou lavage.
Un traitement symptomatique sera prescrit si nécessaire.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il est généralement admis qu'au cours du traitement de la lèpre lors de la grossesse, les bénéfices de la polychimiothérapie (incluant CLOFAZIMINE) sont largement supérieurs aux risques potentiels. De plus, compte tenu de l'exacerbation de la lèpre pendant la grossesse, l'OMS recommande de poursuivre la polychimiothérapie chez la femme enceinte.
La
clofazimine traverse le placenta. Aucun effet tératogène n'a été observé chez l'animal mais des effets indésirables ont été rapportés chez le ftus à des doses élevées.
Il n'existe pas de données cliniques permettant d'évaluer l'effet tératogène ou fto-toxique dans l'espèce humaine. Une coloration brunâtre à rougeâtre et réversible en quelques mois a été observée chez le nouveau-né.
Allaitement
Les bénéfices d'une polychimiothérapie chez les mères allaitantes sont clairement supérieurs aux risques ; l'OMS recommande donc de poursuivre le traitement en période d'allaitement.
La clofazimine passe dans le lait maternel et une coloration de la peau peut apparaître chez l'enfant.
Fertilité
Des troubles de la fertilité ont été mis en évidence dans une étude réalisée chez des rates traitées par la clofazimine à la dose de 50 mg/kg/j .
Aucune recommandation particulière concernant le traitement par clofazimine chez les femmes en âge de procréer n'est justifiée au vu des données existantes.
Interactions avec d'autres médicaments
+ Rifampicine
La biodisponibilité de la rifampicine n'est pas affectée par la prise concomitante de clofazimine.
+ Bédaquiline
L'administration concomitante de
clofazimine et de bédaquiline peut entraîner un allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, la prudence est requise lors de l'administration concomitante, à des doses thérapeutiques, de bédaquiline et de clofazimine.