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Clopidogrel


Clopidogrel - le clopidogrel est une pro-drogue dont l'un des métabolites est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire.


Clopidogrel - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Clopidogrel - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
CLOPIDOGREL
Numéro CAS:
113665-84-2
Formule brute:
C16H16ClNO2S
Nomenclature de l'UICPA:
methyl (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate

(2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester

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Composés chimiques

CLOPIDOGREL
Numéro CAS:
113665-84-2
Formule brute:
C16H16ClNO2S
Nomenclature de l'UICPA:

methyl (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate

(2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester

HYDROGÉNOSULFATE DE CLOPIDOGREL
Dénomination commune internationale:
CLOPIDOGREL BISULFATE
Numéro CAS:
120202-66-6
Formule brute:
C16H16ClNO2S.H2O4S
CLOPIDOGREL (CHLORHYDRATE DE)
Dénomination commune internationale:
CLOPIDOGREL HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
120202-65-5
Formule brute:
C16H16ClNO2S.ClH
BROMHYDRATE DE CLOPIDOGREL MONOHYDRATÉ
Dénomination commune internationale:
CLOPIDOGREL HYDROBROMIDE MONOHYDRATE
Numéro CAS:
894353-16-3
Formule brute:
C16H16ClNO2S.BrH.H2O
CLOPIDOGREL HYDROBROMIDE
Numéro CAS:
120202-67-7
Formule brute:
C16H16ClNO2S.BrH
BÉSILATE DE CLOPIDOGREL
Dénomination commune internationale:
CLOPIDOGREL BESILATE
Numéro CAS:
744256-69-7
Formule brute:
C16H16ClNO2S.C6H6O3S
2-OXO-CLOPIDOGREL
Numéro CAS:
1147350-75-1
Formule brute:
C16H16ClNO3S
CLOPIDOGREL ACTIVE METABOLITE
Numéro CAS:
1148015-30-8
Formule brute:
C16H18ClNO4S

Clopidogrel - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
clopidogrel
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
clopidogrel
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
clopidogrel sulfate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Клопидогрел
Pharmacopée américaine
clopidogrel
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
clopidogrelum
Pharmacopée chinoise
氯吡格雷


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • capsule
  • comprimé pelliculé

Pharmacodynamique

Le clopidogrel est une pro-drogue dont l'un des métabolites est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l'agrégation plaquettaire.
Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc l'activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l'ADP, de sorte que l'agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes de l'ADP est également inhibée par la neutralisation de l'amplification de l'activation plaquettaire par l'ADP libéré.
Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.
L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40 % à 60 %. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - CLOPIDOGREL - voie orale

Absorption
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d'une dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d'une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après l'administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50 %.
Distribution
In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98 % et de 94 %). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Métabolisme
Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.
In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques: la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85 % des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d'abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.
Elimination
Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C chez l'homme, 50 % environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46 % environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d'élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.
Pharmacogénétique
Plusieurs enzymes polymorphes du cytochrome P450 activent le clopidogrel. Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d'agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19. L'allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 correspondent à un métabolisme réduit. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent 85 % des allèles à fonction réduite chez les sujets de race blanche et 99 % chez les sujets asiatiques. Les autres allèles associés à un métabolisme réduit sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8, mais ils sont moins fréquents dans la population générale. Les fréquences publiées des principaux phénotypes et génotypes du CYP2C19 sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Fréquence des phénotypes et génotypes du CYP2C19
Fréquence (%)
Sujets de race blanche (n=1356)
Sujets de race noire (n=966)
Sujets chinois (n=573)
Métabolisme important: CYP2C19*1/*1
74
66
38
Métabolisme intermédiaire: CYP2C19*1/*2 ou *1/*3
26
29
50
Métabolisme faible: CYP2C19*2/*2, *2/*3 ou *3/*3
2
4
14
A ce jour, l'impact du génotype du CYP2C19 sur les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel a été évalué chez 227 sujets dans 7 études. Une réduction du métabolisme du CYP2C19 chez les métaboliseurs intermédiaires et lents a entraîné une diminution de la Cmax et de l'aire sous la courbe du métabolite actif de 30 à 50 %, après une dose de charge de 300 ou de 600 mg et des doses de maintenance de 75 mg. Cette plus faible exposition au métabolite actif entraîne une plus faible inhibition de l'agrégation plaquettaire ou une augmentation de la réactivité plaquettaire résiduelle. A ce jour, une réduction des réponses antiplaquettaires induites par le clopidogrel a été décrite chez les métaboliseurs intermédiaires et lents dans 21 études incluant 4 520 sujets. La différence relative dans la réponse antiplaquettaire entre les groupes de génotypes varie en fonction des études, selon la méthode utilisée pour évaluer la réponse, mais est généralement supérieure à 30 %.
Les résultats de l'association entre le génotype du CYP2C19 et le traitement par clopidogrel ont été évalués dans 2 analyses post-hoc d'essais cliniques (sous-études de CLARITY [n=465] et de TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) et dans 5 études de cohorte (total n=6 489). Dans CLARITY et dans une des études de cohorte (n=765; Trenk), le taux d'événements cardiovasculaires n'a pas différé selon le génotype. Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (n=3 516; Collet, Sibbing, Giusti), les patients avec une métabolisation réduite (métaboliseurs intermédiaires ou lents) ont eu un taux d'événements cardiovasculaires supérieur (décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) ou de thrombose de stent, par rapport aux métaboliseurs rapides. Dans la 5ème étude de cohorte (n=2 208; Simon), l'augmentation du taux d'événements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents.
Un test pharmacogénétique peut permettre de déterminer les génotypes associés à une variabilité de l'activité du CYP2C19.
Des variantes génétiques d'autres enzymes du cytochrome P450 pourraient avoir des effets sur la biotransformation du clopidogrel en métabolite actif.
Populations particulières
Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations particulières.
Chez l'insuffisant rénal
Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25 %) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.
Chez l'insuffisant hépatique
Après l'administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L'allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes.
Race
La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l'origine d'un métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d'évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

Dosage

Dosage - CLOPIDOGREL - voie orale
Comprimé pelliculé
Chez l'adulte et chez le sujet âgé 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne, administré au cours ou en dehors des repas. Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu:
Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q): le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d'AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser la dose d'AAS de 100 mg. La durée optimale du traitement n'a pas été formellement établie. Les données de l'essai clinique supportent son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois .
Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST: le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prise quotidienne d'un comprimé à 75 mg en association à l'AAS. Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge. L'association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l'association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n'a pas été étudié dans ce contexte .
Pharmacogénétique Une faible métabolisation par le CYP2C19 est associé à une diminution de la réponse au clopidogrel. La posologie optimale pour les métaboliseurs lents reste encore à être déterminée .
Chez l'enfant La tolérance et l'efficacité du clopidogrel chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas encore été établies.
Chez l'insuffisant rénal L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale .
Chez l'insuffisant hépatique L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique .

Indications

Indications - CLOPIDOGREL - usage systémique
Le clopidogrel est indiqué chez l'adulte dans la prévention des événements liés à l'athérothrombose:
Chez les patients souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu:
Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d'une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l'acide acétylsalicylique (AAS).
Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l'AAS chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Insuffisance hépatique sévère.
Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

Effets indésirables

Effets indésirables - CLOPIDOGREL - usage systémique
Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante: fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de système d'organes Fréquent Peu fréquent Rare Très rare
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie
Neutropénie, y compris neutropénie sévère
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) , aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, granulocytopénie, anémie
Affections du système immunitaire
Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes
Affections psychiatriques
Hallucinations, confusion
Affections du système nerveux
Hémorragie intracrânienne (quelques cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement
Troubles du goût
Affections oculaires
Saignement oculaire (conjonctival, intraoculaire, rétinien)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Vertige
Affections vasculaires
Hématome
Hémorragie grave, hémorragie d'une plaie opératoire, vascularite, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle
Affections gastro-intestinales
Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie
Ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence
Hémorragie rétropéritonéale
Hémorragie gastro-intestinale et rétropéritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite
Affections hépato-biliaires
Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Ecchymose
Rash, prurit, saignement cutané (purpura)
Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), angio-œdème, rash érythémateux, urticaire, eczéma, lichen plan
Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses
Saignement musculo-articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie
Glomérulonéphrite, élévation de la créatininémie
Troubles généraux et anomalies liées à l'administration
Saignement au point d'injection
Fièvre
Investigations (examens biologiques)
Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes

Surdosage

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques.
L'instauration d'un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.
Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal .
Allaitement
Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.
Par mesure de précaution, l'allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par clopidogrel.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'altération de la fécondité avec le clopidogrel.

Interactions avec d'autres médicaments

Anticoagulants oraux: l'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements .
Anti GPIIb IIIa: le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb IIIa .
Acide acétylsalicylique (AAS): l'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence . Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an.
Héparine: dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence .
Thrombolytiques: la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d'accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l'AAS .
Anti inflammatoires non stéoridiens AINS: une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellement clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox 2 impose la prudence .
Interactions avec d'autres médicaments:
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association avec des médicaments inhibant le CYP2C19 doit être déconseillée .
Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment: oméprazole et esoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):
Dans une étude clinique en cross-over, le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par jour) a été administré seul ou en association avec l'oméprazole (80 mg en prise simultanée avec le clopidogrel) pendant 5 jours. Lors de l'administration concomitante de clopidogrel et d'oméprazole, l'exposition au métabolite actif du clopidogrel a diminué de 45 % à J1 et de 40 % à J5 et l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire avec 5 µM d'ADP a diminué de 39 % à J1 et de 21 % à J5. Une autre étude a montré que la prise de clopidogrel et d'oméprazole à 12 heures d'intervalle n'évite pas cette interaction qui est probablement liée à l'effet inhibiteur de l'oméprazole sur le CYP2C19. Une interaction similaire est attendue avec l'ésoméprazole.
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l'association d'oméprazole ou d'ésoméprazole doit être déconseillée . Il n'existe pas de donnée concluante sur une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les autres IPP.
Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l'exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.
Autres médicaments
Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'œstrogènes.
L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.
Des études in vitro, utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité enzymatique du Cytochrome P450 2C9. Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le Cytochrome P450 2C9. Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du clopidogrel avec le tolbutamide et la phénytoïne est bien tolérée.
En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d'interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb IIIa, sans manifestation notable d'interaction médicamenteuse cliniquement significative.

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