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Clozapine


Clozapine - est un médicament antipsychotique différent des antipsychotiques classiques.


Clozapine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Clozapine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
CLOZAPINE
Numéro CAS:
5786-21-0
Formule brute:
C18H19ClN4
Nomenclature de l'UICPA:
3-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-benzo[b][1,4]benzodiazepine

3-chloro-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-benzo[b][1,4]benzodiazepine

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Composés chimiques

CLOZAPINE
Numéro CAS:
5786-21-0
Formule brute:
C18H19ClN4
Nomenclature de l'UICPA:

3-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-benzo[b][1,4]benzodiazepine

3-chloro-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-benzo[b][1,4]benzodiazepine

NORCLOZAPINE
Numéro CAS:
6104-71-8
Formule brute:
C17H17ClN4
CLOZAPINE HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
54241-01-9
Formule brute:
C18H19ClN4.ClH
CLOZAPINE N-OXIDE
Numéro CAS:
34233-69-7
Formule brute:
C18H19ClN4O

Clozapine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
clozapine
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
clozapine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
clozapine
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Клозапин
Pharmacopée américaine
clozapine
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
clozapina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée de Suisse
clozapine
Pharmacopée internationale
clozapinum
Pharmacopée chinoise
氯氮平


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • comprimé sécable

Pharmacodynamique

CLOZAPINE est un médicament antipsychotique différent des antipsychotiques classiques.
Lors d'expérimentations pharmacologiques chez l'animal, cette molécule n'induit pas de catalepsie et n'inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle ne possède qu'une faible affinité inhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, mais exerce une forte activité bloquante du récepteur D4.
CLOZAPINE a des puissants effets anti-a-adrénergique, anticholinergique, antihistaminique et inhibiteur de la réaction d'éveil. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - CLOZAPINE - voie orale

Absorption
Le taux d'absorption de CLOZAPINE administré par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d'absorption sont indépendants de la prise alimentaire.
CLOZAPINE a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.
Distribution
A l'équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentrations sanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (entre 0,4 et 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %.
Biotransformation/métabolisme
CLOZAPINE est presque complètement métabolisé avant l'excrétion par les CYP 1A2 et CYP 3A4, et dans une certaine mesure par les CYP 2C19 et CYP 2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl est actif. Son activité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais est considérablement plus faible et de plus courte durée.
Elimination
L'élimination de la clozapine est biphasique, sa demi-vie d'élimination est de 12 heures (entre 6 et 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, la demi-vie d'élimination moyenne est de 7,9 heures ; elle passe à 14,2 heures lorsque l'état d'équilibre est atteint par administration quotidienne de 75 mg pendant au moins 7 jours. On ne trouve que des traces de médicament inchangé dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés en deux prises quotidiennes se traduit à l'état d ‘équilibre par une augmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.

Dosage

Dosage - CLOZAPINE - voie orale
Comprimé sécable
La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace minimale sera utilisée. Pour des posologies non réalisables/adaptées à ce dosage, d'autres dosages de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à doses fractionnées sont nécessaires pour minimiser les risques d'hypotension, de convulsions et de sédation.
L'instauration d'un traitement par CLOZAPINE doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire ³ 3500/mm3 (3,5 x 109/l) et un nombre absolu de PNN ³ 2000/mm3 (2 x 109/l), situés dans les limites normales standardisées.
Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques avec CLOZAPINE, comme les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine .
Passage au CLOZAPINE chez les patients qui étaient traités par un autre antipsychotique
En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer CLOZAPINE en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par CLOZAPINE doit être instauré chez un sujet recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d'interrompre d'abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.
Les posologies recommandées sont les suivantes :
Patients schizophrènes résistants au traitement
Instauration du traitement
12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre au maximum 300 mg/jour en l'espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la posologie journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois par semaine.
Posologie moyenne efficace
Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devant être administrée au coucher.
Posologie maximale
Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentations judicieuses (n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à un maximum de 900 mg/jour. Cependant, il faut prendre en considération la possibilité d'une augmentation des effets indésirables (en particulier de crises comitiales) qui surviennent à des doses dépassant 450 mg/jour.
Posologie d'entretien
Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas 200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir.
Arrêt du traitement
Si l'on envisage d'arrêter le traitement par CLOZAPINE, une réduction progressive de la dose sur une période d'une à deux semaines est recommandée. Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient devra être étroitement surveillé quant à l'apparition de réactions de sevrage .
Reprise du traitement après une interruption
Chez les patients dont l'intervalle de temps depuis la dernière prise de CLOZAPINE est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5 mg une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chez les patients qui avaient eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial mais qui avaient tout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.
Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle
Instauration du traitement
La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour, administrés le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise vespérale.
Posologie moyenne efficace
La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour. Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg/jour ne procure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg par semaine.
Posologie maximale
La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée.
Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en cas de survenue d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.
Posologie d'entretien
Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins deux semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée si l'état moteur du sujet le nécessite. Si cette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, la posologie de CLOZAPINE peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu'à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une ou deux prises (voir plus haut).
Arrêt du traitement
Arrêt du traitement : Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg, sur une période d'au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.
Le traitement doit être arrêté immédiatement si une neutropénie ou une agranulocytose survient . Dans cette situation, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indispensable car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.
Populations spécifiques
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique devraient recevoir CLOZAPINE avec précaution avec une surveillance régulière de la fonction hépatique .
Population pédiatrique
Aucune étude pédiatrique n'a été réalisée. La sécurité et l'efficacité de CLOZAPINE chez les enfants et les adolescents en dessous de 16 ans n'ont pas été établies. Ce médicament ne doit pas être prescrit à ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.
Patients âgés de 60 et plus
Il est recommandé d'instaurer le traitement à une dose particulièrement faible (une prise de 12,5 mg le premier jour), chaque palier d'augmentation posologique ultérieur étant limité à 25 mg/jour.
Mode d'administration
CLOZAPINE est administré par voie orale.

Indications

Indications - CLOZAPINE - usage systémique
Schizophrénie résistante au traitement
CLOZAPINE est indiqué chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.
La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante.
Psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson
CLOZAPINE est également indiqué pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

Contre-indications

Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.
Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).
Antécédent d'agranulocytose induite par CLOZAPINE.
Un traitement par CLOZAPINE ne doit pas être initié en même temps que des substances connues pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose ; l'administration concomitante d'antipsychotiques retard n'est pas recommandée.
Insuffisance médullaire fonctionnelle.
Epilepsie non contrôlée.
Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.
Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelle que soit l'étiologie.
Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex. : myocardite).
Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère ; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.
Iléus paralytique.

Effets indésirables

Effets indésirables - CLOZAPINE - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques.
Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose . Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.
Les effets indésirables graves les plus rencontrés avec la clozapine sont l'agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre . Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation et l'hyper-salivation.
Les données issues des essais cliniques ont montré qu'une proportion variable de patients traités par la clozapine (de 7,1% à 15,6%) avait interrompu le traitement en raison d'un évènement indésirable, en prenant en compte uniquement les évènements indésirables pouvant être raisonnablement liés à la clozapine. Les évènements les plus fréquents considérés comme étant à l'origine d'une interruption de traitement sont la leucopénie, la somnolence, les étourdissements (excluant le vertige) et les troubles psychotiques.
Systèmes sanguin et lymphatique
Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par CLOZAPINE. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d'une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire . Le Tableau 3 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par CLOZAPINE.
Tableau 3. Incidence estimée de l'agranulocytose1
Période de traitement
Incidence de l'agranulocytose pour 100.000 personnes - semaines2d'observation
semaines 0 à 18
32,0
semaines 19 à 52
2,3
semaines 53 et au-delà
1,8
1 Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.
2L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés au CLOZAPINE avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100000 personnes - semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100.000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100.000) avant de présenter une agranulocytose.
L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 - 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %. La majorité des cas (environ 70 %) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l'exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapportée lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par CLOZAPINE sans antécédent d'hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt du CLOZAPINE et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus .
Troubles du système nerveux
Les effets indésirables les plus couramment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses.
CLOZAPINE peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l'apparition de complexes pointes - ondes. Il abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par CLOZAPINE peut entraîner un délire.
Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous CLOZAPINE traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques se sont améliorés sous CLOZAPINE.
Troubles cardiaques
Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par CLOZAPINE, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.
Une minorité de patients traités par CLOZAPINE a eu des modifications de l'ECG similaires à celles observées avec d'autres antipsychotiques, y compris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt du CLOZAPINE. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.
Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par CLOZAPINE. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.
Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14 %) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l'éosinophilie en est un facteur prédictif fiable.
Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex. : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.
Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par CLOZAPINE.
Troubles vasculaires
De rares cas de troubles thrombo-emboliques ont été rapportés.
Appareil respiratoire
Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement .
Appareil digestif
Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, des nausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare . Le traitement par CLOZAPINE pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d'aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.
Atteintes hépato-biliaires
Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, de façon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par CLOZAPINE doit être arrêté . De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.
Atteintes rénales
Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés en association à un traitement par CLOZAPINE.
Atteintes des organes de reproduction
De très rares cas de priapisme ont été signalés.
Troubles généraux
Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant CLOZAPINE en monothérapie ou en association à du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.
Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées .
Tableau des effets indésirables
Le Tableau 4 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.
Tableau 4. Fréquence estimée des événements indésirables survenus sous traitement, d'après les notifications spontanées et lors des essais cliniques
Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 - < 1/100), rare (≥ 1/10000 - < 1/1000) et très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Leucopénie / diminution des GB / neutropénie, éosinophilie, leucocytose
Peu fréquent :
Agranulocytose
Rare :
Anémie
Très rare :
Thrombopénie, thrombocytémie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée :
Angio-œdème*, vasculite leucocytoclastique*
Affections endocriniennes
Fréquence indéterminée :
Pseudo-phéochromocytome*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
Prise de poids
Rare :
Diabète, tolérance au glucose diminuée
Très rare :
Coma diabétique hyperosmolaire, acidocétose, hyperglycémie sévère, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie
Affections psychiatriques
Fréquent :
Dysarthrie
Peu fréquent :
Dysphémie
Rare :
Agitation, nervosité
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Somnolence/ sédation, sensation vertigineuse
Fréquent :
Crises épileptiques/convulsions/secousses myocloniques, symptômes extrapyramidaux, akathisie, tremblements, rigidité, céphalée
Peu fréquent :
Syndrome malin des neuroleptiques
Rare :
Confusion, délire
Très rare :
Dyskinésies tardives, symptômes obsessionnels compulsifs
Fréquence indéterminée :
Syndrome cholinergique (après un arrêt brutal)*, modifications de l'électroencéphalogramme*, syndrome de la tour de Pise (pleurothotonus)*
Affections oculaires
Fréquent :
Vision floue
Affections cardiaques
Très fréquent :
Tachycardie
Fréquent :
Modifications de l'électrocardiogramme
Rare :
Collapsus circulatoire, arythmies, myocardite, péricardite/épanchement péricardique
Très rare :
Cardiomyopathie, arrêt cardiaque
Fréquence indéterminée :
Infarctus du myocarde pouvant être fatal*, douleur thoracique/angor*
Affections vasculaires
Fréquent :
Syncope, hypotension orthostatique,hypertension
Rare:
Thromboembolie
Fréquence indéterminée :
Thromboembolie veineuse
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare :
Fausse route, pneumonie et infection du tractus respiratoire inférieur pouvant être fatal
Très rare :
Dépression ou arrêt respiratoire
Fréquence indéterminée :
Congestion nasale*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Constipation, sialorrhée
Fréquent :
Nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche
Rare :
Dysphagie
Très rare :
Occlusion intestinale / iléus paralytique / fécalome, augmentation de volume de la glande parotide
Fréquence indéterminée :
Diarrhée*, gêne abdominale/brûlures d'estomac/dyspepsie*, colites*
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Elévation des enzymes hépatiques
Rare :
Pancréatite, hépatite, ictère cholestatique
Très rare :
Nécrose hépatique fulminante
Fréquence indéterminée :
Stéatose hépatique*, nécrose hépatique*, hépatotoxicité*, fibrose hépatique*, cirrhose hépatique*, troubles hépatiques incluant ces évènements hépatiques conduisant à des conséquences engageant le pronostic vital telles que des lésions du foie (hépatiques, cholestatiques et mixtes), une insuffisance hépatique pouvant être fatale et une transplantation hépatique*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare :
Réactions cutanées
Fréquence indéterminée :
Trouble de la pigmentation*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée :
Faiblesse musculaire*, spasmes musculaires*, douleurs musculaires*,
lupus systémique érythémateux*
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Rétention urinaire, incontinence urinaire
Très rare :
Néphrite interstitielle
Fréquence indéterminée :
Insuffisance rénale*
Enurésie nocturne*
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Fréquence indéterminée :
Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare :
Priapisme
Fréquence indéterminée :
Ejaculation rétrograde*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
Hyperthermie bénigne, perturbations de la sudation et de la régulation thermique, fièvre, fatigue
Très rare:
Mort subite inexpliquée
Investigations
Rare :
Augmentation de la CPK
*Effets indésirables issus de l'expérience après commercialisation via les rapports de cas spontanés et de la littérature.
De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d'allongement de l'intervalle QT qui pourraient être associés à des torsades de pointes ont été observés bien qu'il n'y ait pas de relation clairement établie avec l'utilisation de ce médicament.

Surdosage

Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel en CLOZAPINE, pour lesquels l'évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour aux environs de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une décompensation cardiaque ou une pneumopathie d'inhalation et se sont produits après l'ingestion de doses supérieures à 2000 mg. Des cas d'évolution favorable ont été signalés pour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg de clozapine. Par contre, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaient jamais été exposés à CLOZAPINE, l'ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais été létale.
Signes et symptômes
Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ; sialorrhée, mydriase, vision floue, labilité thermique, hypotension, collapsus vasculaire, tachycardie, arythmie cardiaque ; pneumopathie d'inhalation, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.
Traitement
Lavage gastrique et/ou l'administration de charbon activé dans les 6 heures suivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou sanguine ne semble pas être efficace. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaque continue, surveillance des signes vitaux, contrôle électrolytique et de l'équilibre acido-basique. Pour traiter l'hypotension, l'emploi d'épinéphrine doit être évité compte tenu de la possibilité d'un effet inverse de l'épinéphrine.
Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité d'effets différés.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d'effets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-foetal, de la parturition, ou du développement postnatal . La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte.
Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont CLOZAPINE) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de développer des effets indésirables notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage de sévérité et de durée variables après l'accouchement. Il a été rapporté des agitations, des hypertonies, des hypotonies, des tremblements, des somnolences, des détresses respiratoires, ou des troubles de l'alimentation. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein ; par conséquent, les mères traitées par CLOZAPINE ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Les données disponibles et limitées sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, la clozapine n'a pas affecté la fertilité lorsqu'elle a été administrée jusqu'à des doses de 40 mg/kg, correspondant à doses équivalentes de 6,4 mg/kg chez l'homme ou approximativement un tiers de la dose maximale autorisée chez l'homme adulte.
Femmes en âge de procréer
Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par CLOZAPINE peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates

Interactions avec d'autres médicaments

Associations contre-indiquées
Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse ne doivent pas être administrés en association avec CLOZAPINE .
Les antipsychotiques retard (qui ont un potentiel myélodépresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie .
La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effet sédatif de CLOZAPINE.
Précautions d'emploi, y compris les adaptations posologiques
CLOZAPINE peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors de l'instauration du traitement par CLOZAPINE chez les patients recevant une benzodiazépine ou tout autre agent psychotrope. Ces patients peuvent avoir un risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut se révéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Il n'est pas clairement établi si un arrêt cardiaque ou respiratoire peut être prévenu par un ajustement posologique.
En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de substances possédant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.
Du fait de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, CLOZAPINE peut diminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à action alpha‑adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.
L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d'éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, telle la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient étés rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris les associations d'œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs du CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19. Par conséquent, un ajustement de la posologie de clozapine selon le besoin médical individuel peut être requis lors de l'initiation ou l'arrêt des contraceptifs hormonaux. Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de CLOZAPINE lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d'arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.
Il a été rapporté des cas d'interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d'évènements indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n'a pas été totalement explicitée.
L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine.
Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l'oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l'efficacité de la clozapine devra être considérée lors de l'administration simultanée avec ces substances.
Autre
L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).
Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sont apparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la coadministration de CLOZAPINE et d'acide valproïque, ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.
La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.
Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT ou un trouble électrolytique.
Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec CLOZAPINE est présenté dans le Tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pas exhaustive.
Tableau 2 : Référence aux interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec CLOZAPINE
Médicament
Interactions
Commentaires
Dépresseurs de la moelle osseuse (ex: carbamazépine, chloramphénicol), sulfonamides (ex: co-trimoxazole), analgésiques pyrazolés (ex: phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retards injectables
L'interaction augmente le risque et/ou la sévérité de la dépression de la moelle osseuse.
CLOZAPINE ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu
Benzodiazépines
L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire qui peut conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire.
Bien que la survenue soit rare, la prudence est requise lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand CLOZAPINE est ajouté à un traitement par benzodiazépine déjà établi.
Anticholinergiques
CLOZAPINE potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.
Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables anti-cholinergiques par exemple constipation, particulièrement lorsqu'ils sont utilisés pour corriger une sialorrhée.
Antihypertenseurs
CLOZAPINE peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.
La prudence est de mise lors de l'association de CLOZAPINE avec les agents antihypertenseurs. Les patients doivent être avertis du risque d'hypotension, notamment durant la période initiale de progression posologique.
Alcool, IMAOs, dépresseurs du SNC, y compris les narcotiques et les benzodiazépines
Renforcement des effets centraux. Dépression additionnelle du SNC et interférence avec les performances cognitives et motrices lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments.
La prudence est de mise lorsque CLOZAPINE est utilisé de façon concomitante avec d'autres agents agissant sur le SNC. Avertir les patients de possibles effets sédatifs additionnels et les mettre en garde de ne pas conduire ou utiliser des machines.
Substances à forte liaison protéique (ex: warfarine et digoxine)
CLOZAPINE peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances du fait de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques
Les patients doivent être surveillés à la recherche de la survenue d'effets indésirables liés à ces substances et, si nécessaire, la posologie de la substance à forte liaison protéique doit être ajustée.
Phénytoïne
L'association de la phénytoïne à un traitement par CLOZAPINE peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la clozapine.
Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit être surveillé étroitement à la recherche d'une aggravation ou d'une récidive des symptômes psychotiques.
Lithium
L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Surveiller à la recherche des signes et des symptômes de SMN
Substances inductrices du CYP1A2 (ex : oméprazole)
L'utilisation concomitante peut diminuer les concentrations de clozapine
Le potentiel à réduire l'efficacité de la clozapine doit être pris en compte.
CYP1A2, ex : fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine, pérazine, contraceptifs hormonaux (CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C19)
L'utilisation concomitante peut augmenter les concentrations de la clozapine
Potentiel à augmenter les effets indésirables. La prudence est également requise lors de l'arrêt de traitements concomitants inhibiteurs de la CYP1A2 ou CYP 3A4 étant donné la possible diminution des concentrations de clozapine.
L'effet de l'inhibition du CYP 2C19 peut être minimal.

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