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Cyclophosphamide anhydre


Cyclophosphamide anhydre - l'action cytotoxique du cyclophosphamide est démontrée dans un grand nombre de tumeurs différentes.


Cyclophosphamide anhydre - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Cyclophosphamide anhydre - Medzai.net
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Cyclophosphamide anhydre - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Cyclophosphamide anhydre - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
CYCLOPHOSPHAMIDE ANHYDROUS
Numéro CAS:
50-18-0
Formule brute:
C7H15Cl2N2O2P
Nomenclature de l'UICPA:
N,N-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine

N,N-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphorinan-2-amine

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Composés chimiques

CYCLOPHOSPHAMIDE ANHYDRE
Dénomination commune internationale:
CYCLOPHOSPHAMIDE ANHYDROUS
Numéro CAS:
50-18-0
Formule brute:
C7H15Cl2N2O2P
Nomenclature de l'UICPA:

N,N-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine

N,N-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphorinan-2-amine

CYCLOPHOSPHAMIDE MONOHYDRATÉ
Dénomination commune internationale:
CYCLOPHOSPHAMIDE
Numéro CAS:
6055-19-2
Formule brute:
C7H15Cl2N2O2P.H2O
4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE
Numéro CAS:
27046-19-1
Formule brute:
C7H13Cl2N2O3P
4-HYDROXYCYCLOPHOSPHAMIDE
Numéro CAS:
40277-05-2
Formule brute:
C7H15Cl2N2O3P

Cyclophosphamide anhydre - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
cyclophosphamide
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
cyclophosphamide anhydre
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
cyclophosphamide
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Циклофосфамид
Pharmacopée américaine
cyclophosphamide anhydrous
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
ciclofosfamide
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
cyclophosphamide
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
cyclophosphamide
- IP
Pharmacopée internationale
cyclophosphamidum
Pharmacopée chinoise
环磷酰胺
Pharmacopée mexicaine
cyclophosphamide
- MXP
Pharmacopée de l'URSS
cyclophosphanum
cyclophosphamide


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé enrobé
  • lyophilisat pour solution injectable IV - IM
  • poudre et solvant pour solution injectable
  • poudre pour solution injectable
  • poudre pour solution injectable IM - IV
  • poudre pour solution injectable IV
  • poudre pour solution injectable ou pour perfusion

Pharmacodynamique

L'action cytotoxique du cyclophosphamide est démontrée dans un grand nombre de tumeurs différentes.
Il est supposé que le cyclophosphamide influence la phase G2 ou S du cycle cellulaire.
Il reste à démontrer si l'effet cytostatique est entièrement dépendant de l'alkylation de l'ADN ou d'autres mécanismes comme une inhibition des processus de transformation de la chromatine ou une inhibition de l'ADN polymérases jouent un rôle. Le métabolite acroléine n'a aucune activité antinéoplasique, mais il est responsable de l'effet indésirable urotoxique.
L'effet immunosuppresseur du cyclophosphamide est basé sur le fait que le cyclophosphamide a un effet inhibiteur sur les cellules B, les cellules T CD4+ et dans une moindre mesure sur les cellules T CD8+. De plus, il est supposé que le cyclophosphamide a un effet inhibiteur sur le suppresseur qui régule la classe d'anticorps IgG2.
La résistance croisée, en particulier avec des agents cytotoxiques structurellement liés, par exemple, ifosfamide, ainsi que d'autres agents alkylants, ne peut être exclue.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - CYCLOPHOSPHAMIDE - voie orale

La molécule initiale est une prodrogue inactive. Elle est hydroxylée dans le foie par les microsomes hépatiques aboutissant essentiellement à la formation du 4-hydroxy-cyclophosphamide et à son tautomère l'aldo-cyclophosphamide puis à la moutarde phosphoramide (métabolite actif) et à l'acroleine (métabolite urotoxique).
Une voie métabolique accessoire conduit à une quantité négligeable des métabolites déchloréthylés.
Le temps moyen de demi-vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 à 7 heures : il est plus court chez l'enfant (4 heures) que chez l'adulte (7 heures en moyenne).
Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques (12 à 14%) alors que ses métabolites le sont davantage (52 à 60 %).
La barrière hémato-encéphalique est facilement traversée par le cyclophosphamide et un peu moins par ses métabolites (20 %) ce qui explique son intérêt dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

Pharmacocinétique - CYCLOPHOSPHAMIDE - usage parentéral

La molécule initiale est une prodrogue inactive. Elle est hydroxylée dans le foie par les microsomes hépatiques aboutissant essentiellement à la formation du 4-hydroxy-cyclophosphamide et à son tautomère l'aldo-cyclophosphamide puis à la moutarde phosphoramide (métabolite actif) et à l'acroleine (métabolite urotoxique).
Une voie métabolique accessoire conduit à une quantité négligeable des métabolites déchloréthylés.
Le temps moyen de demi-vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 à 7 heures : il est plus court chez l'enfant (4 heures) que chez l'adulte (7 heures en moyenne).
Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques (12 à 14 %) alors que ses métabolites le sont davantage (52 à 60 %).
La barrière hémato-encéphalique est facilement traversée par le cyclophosphamide et un peu moins par ses métabolites (20 %) ce qui explique son intérêt dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

Dosage

Dosage - CYCLOPHOSPHAMIDE - voie orale
Comprimé enrobé
Le cyclophosphamide doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Le cyclophosphamide par voie orale est essentiellement indiqué dans les affections auto-immunes. Toutefois, les comprimés figurent dans certains protocoles de chimiothérapie antinéoplasique.
La posologie du cyclophosphamide, la durée du traitement et/ou des intervalles thérapeutiques sont fonction de l'indication thérapeutique (traitement antitumoral ou immunodépresseur, type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien) et de la place du médicament dans le traitement entrepris (utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments cytostatiques). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient .
La posologie habituelle, pour l'adulte et l'enfant, est de 100 à 200 mg/m2/jour (soit 2,5 à 5 mg/kg/jour) par cycles courts de 1 à 14 jours. L'administration est répétée toutes les 2 à 4 semaines. Des posologies plus faibles de 40 à 100 mg/m2/jour (soit 1 à 2,5 mg/kg/jour) peuvent être utilisées, sans interruption, en traitements prolongés.
Mode d'administration
Les comprimés doivent être administrés le matin à jeun en associant une absorption suffisante de boisson au moment de la prise et immédiatement après, afin de réaliser une diurèse forcée et prévenir ainsi le risque de toxicité des voies urinaires. Ne pas casser ou écraser les comprimés pour éviter tout contact direct avec le principe actif et l'exposition d'un tiers.
En association avec d'autres cytostatiques de toxicité similaire, il peut être nécessaire de réduire la posologie ou de prolonger l'intervalle entre deux cycles.
L'utilisation d'agents stimulant l'hématopoïèse (facteurs de croissance granulocytaire et facteurs de croissance de l'érythropoïèse) doit être envisagée pour réduire le risque de complications liées à la myélosuppression et/ou faciliter l'administration de la posologie voulue.
Dans la mesure où le cyclophosphamide est activé par métabolisme hépatique, celui-ci est administré de préférence par voie orale ou intraveineuse.

Indications

Indications - CYCLOPHOSPHAMIDE - usage systémique
Le cyclophosphamide peut être utilisé seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques, selon l'indication. Le cyclophosphamide est indiqué pour le traitement de :
leucémie lymphocytaire chronique (LLC),
leucémie lymphocytaire aiguë (LLA),
pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse, dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë, de la leucémie myélogène chronique et de la leucémie myélogène aiguë : en association avec une irradiation totale du corps ou le busulfan,
lymphome de Hodgkin, lymphome non hodgkinien et myélome multiple,
cancer métastatique de l'ovaire et du sein,
traitement adjuvant du cancer du sein,
sarcome d'Ewing,
cancer bronchique à petites cellules,
neuroblastome avancé ou métastatique,
maladies autoimmunes engageant le pronostic vital, comme les formes progressives sévères de néphrite lupique et la granulomatose de Wegener.

Contre-indications

CYCLOPHOSPHAMIDE est contre-indiqué dans les cas suivants :
infections aiguës,
aplasie ou dépression médullaire avant le traitement,
infection des voies urinaires,
toxicité urothéliale aiguë due à une chimiothérapie cytotoxique ou une radiothérapie,
obstruction de l'écoulement urinaire,
allaitement .
Le cyclophosphamide ne doit pas être utilisé pour le traitement de maladies non malignes, sauf pour l'immunosuppression lorsque le pronostic vital est engagé.

Effets indésirables

Effets indésirables - CYCLOPHOSPHAMIDE - usage systémique
La fréquence des effets indésirables indiquée dans le tableau ci-dessous est dérivée des essais cliniques et de l'expérience acquise depuis la commercialisation du médicament. Elle est définie en appliquant la convention suivante : très fréquent (>1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée.
Classe Système Organe
Effets indésirables
Fréquence
Infections et infestations
Infections 1
Pneumonie 2
Sepsis 1
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Leucémie aiguë 3
Syndrome myélodysplasique
Tumeurs malignes secondaires
Cancer de la vessie
Cancer de l'uretère
Syndrome de lyse tumorale
Lymphome non hodgkinien
Sarcome
Carcinome à cellules rénales
Cancer du bassinet
Cancer de la thyroïde
Rare
Rare
Rare
Rare
Rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Myélosuppression 4
Leucopénie
Neutropénie
Neutropénie fébrile
Thrombocytopénie
Anémie
Coagulation intravasculaire disséminée
Syndrome hémolytique et urémique
Agranulocytose
Lymphopénie
Baisse de l'hémoglobine
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Très rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections du système immunitaire
Immunosuppression
Réaction anaphylactique/anaphylactoïde
Réaction d'hypersensibilité
Choc anaphylactique
Très fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Très rare
Affections endocriniennes
SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique)
Rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
Déshydratation
Hyponatrémie
Augmentation de la glycémie
Baisse de la glycémie
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Affections psychiatriques
État confusionnel
Très rare
Affections du système nerveux
Neuropathie périphérique
Polyneuropathie
Névralgie
Convulsion
État vertigineux
Dysgueusie
Hypogueusie
Paresthésie
Neurotoxicité 5
Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible 6
Encéphalopathie
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Rare
Rare
Très rare
Très rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections oculaires
Vision trouble
Altération de la vision
Conjonctivite
Œdème oculaire 7
Augmentation du larmoiement
Rare
Rare
Très rare
Très rare
Indéterminée
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Surdité
Acouphène
Peu fréquent
Indéterminée
Affections cardiaques
Cardiomyopathie
Myocardite
Insuffisance cardiaque 8
Tachycardie
Arythmie ventriculaire
Arythmie supraventriculaire
Fibrillation ventriculaire
Angor
Infarctus du myocarde
Péricardite
Fibrillation auriculaire
Tachycardie ventriculaire
Choc cardiogénique
Épanchement péricardique
Bradycardie
Palpitations
QT prolongé à l'électrocardiogramme
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Rare
Rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections vasculaires
Bouffées vasomotrices
Hémorragie
Thromboembolie
Hypertension artérielle
Hypotension artérielle
Embolie pulmonaire
Thrombose veineuse
Vascularite
Ischémie périphérique
Peu fréquent
Rare
Très rare
Très rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales 9
Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)
Fibrose interstitielle pulmonaire chronique
Œdème pulmonaire
Bronchospasme
Dyspnée
Hypoxie
Toux
Congestion nasale
Douleur buccopharyngée
Rhinorrhée
Éternuements
Maladie veino-occlusive pulmonaire
Bronchiolite oblitérante
Alvéolite allergique
Pneumopathie
Épanchement pleural
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections gastro-intestinales
Inflammation des muqueuses
Entérocolite hémorragique
Pancréatite aiguë
Ascite
Stomatite
Diarrhée
Vomissements
Constipation
Nausées
Douleur abdominale
Inflammation de la glande parotide
Hémorragie gastro-intestinale
Typhlite
Colite
Entérite
Fréquent
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections hépatobiliaires
Anomalies de la fonction hépatique
Hépatite
Maladie hépatique veino-occlusive
Hépatomégalie
Ictère
Cholestase hépatique
Hépatotoxicité 10
Fréquent
Rare
Très rare
Très rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie 11
Rash
Dermatite
Décoloration des ongles 12
Décoloration de la peau
Syndrome de Stevens-Johnson
Nécrolyse épidermique toxique
Érythème induit par les rayonnements
Prurit (y compris démangeaisons dues à une inflammation)
Érythème polymorphe
Érythrodysesthésie palmaire-plantaire (syndrome main-pied)
Urticaire
Érythème
Œdème du visage
Hyperhidrose
Très fréquent
Rare
Rare
Rare
Rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rhabdomyolyse
Crampes
Sclérodermie
Spasmes musculaires
Myalgie
Arthralgie
Très rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections du rein et des voies urinaires
Cystite
Microhématurie
Cystite hémorragique
Macrohématurie
Hémorragie sous-urétrale
Œdème de la paroi vésicale
Fibrose et sclérose vésicale
Insuffisance rénale
Élévation de la créatinine sanguine
Nécrose tubulaire rénale
Affection tubulaire rénale
Néphropathie toxique
Urétérite hémorragique
Contraction vésicale
Diabète insipide néphrogène
Cellules épithéliales atypiques de la vessie urinaire
Élévation de l'azote uréique sanguin
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Très rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Travail prématuré
Indéterminée
Affections des organes de reproduction et du sein
Altération de la spermatogenèse
Troubles de l'ovulation (rarement irréversibles)
Aménorrhée 13
Azoospermie/aspermie 13
Oligospermie 13
Stérilité
Insuffisance ovarienne
Oligoménorrhée
Atrophie testiculaire
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Rare
Rare
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Affections congénitales, familiales et génétiques
Décès intra-utérin
Malformation fœtale
Retard de croissance fœtale
Dommage fœtal
Effet carcinogène sur la descendance
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fièvre
Frissons
Asthénie
Malaise
Douleur thoracique
Céphalée
Insuffisance multiorganique
Réactions au site d'injection/de perfusion
(thrombose, nécrose, phlébite, inflammation, douleur, œdème, érythème)
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Rare
Très rare
Très rare
Très rare
Investigations
Élévation de la lactate déshydrogénase sanguine
Élévation de la protéine C-réactive
Modifications de l'ECG
Diminution de la FEVG
Prise de poids
Diminution des hormones sexuelles féminines
Diminution des estrogènes sanguins
Élévation de la gonadotrophine sanguine
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Très rare
Peu fréquent
Indéterminée
Indéterminée
1Risque accru et sévérité supérieure des pneumonies (y compris d'issue fatale) et autres infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaire et parasitaires ; réactivation d'infections latentes, y compris hépatite virale, tuberculose, virus CJ avec leucoencéphalopathie multifocale progressive (y compris d'issue fatales, à pneumocystis jiroveci, zona, strongyloides, sepsis et choc septique (y compris d'issue fatale).
2Y compris d'issue fatale
3Y compris leucémie myéloïde aiguë, leucémie promyélocytaire aiguë
4Se manifestant par une insuffisance médullaire, une pancytopénie, une neutropénie, une agranulocytose, une granulocytopénie, une thrombocytopénie (hémorragie compliquée), une leucopénie, une anémie
5Se manifestant par un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, une myélopathie, une neuropathie périphérique, une polyneuropathie, une névralgie, une dysesthésie, une hypoesthésie, une paresthésie, des tremblements, une dysgueusie, une hypogueusie, une parosmie.
6qui se manifeste par des maux de tête, le fonctionnement mental altéré, convulsions et troubles de la vision de l'effet de flou à la perte de vision
7Observé conjointement avec une réaction allergique
8Y compris d'issue fatale
9Si l'incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic des patients atteints est mauvais.
10Insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique, ascite, hépatomégalie, ictère, élévation de la bilirubine sanguine, élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT)
11Peut progresser vers une calvitie
12Des mains et des pieds
13Persistante
Remarque :
Certaines complications, telles que la thromboembolie, la coagulation intravasculaire disséminée et le syndrome hémolytique et urémique, peuvent résulter d'affections sous-jacentes, mais la fréquence de ces complications peut augmenter en raison de la chimiothérapie par CYCLOPHOSPHAMIDE.

Grossesse/Allaitement

Les femmes en âge de procréer
Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide durant la période prépubertaire développent généralement les caractères sexuels secondaires normalement et ont des règles régulières.
Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide durant la période prépubertaire ont conçu des enfants par la suite.
Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide ayant conservé leur fonction ovarienne après le traitement présentent un risque accru de développement d'une ménopause prématurée (arrêt des cycles menstruels avant l'âge de 40 ans).
Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes ne doivent pas débuter de grossesse durant le traitement et pendant une période de 12 mois après l'arrêt du traitement.
Les hommes ne doivent pas faire d'enfant durant le traitement et pendant une période de 6 mois après l'arrêt du traitement.
Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant ces périodes.
Grossesse
Des données très limitées sont disponibles concernant l'utilisation de cyclophosphamide chez les femmes enceintes. De multiples malformations congénitales sévères ont été décrites après une utilisation durant le troisième trimestre. Dans les études réalisées chez des animaux ont montré un potentiel tératogène et une toxicité pour la reproduction .
Sur la base des événements observés dans l'espèce humaine, les études réalisées chez des animaux et du mécanisme d'action, l'utilisation de cyclophosphamide pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, n'est pas recommandée.
Au cas par cas, les bénéfices potentiels du traitement doivent être mis en balance avec les risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
Le cyclophosphamide est excrété dans le lait maternel et peut causer une neutropénie, une thrombocytopénie, un faible taux d'hémoglobine et une diarrhée chez les enfants. Le cyclophosphamide est contre-indiqué pendant l'allaitement .
Fertilité
Le cyclophosphamide interfère avec l'ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut provoquer une stérilité chez les deux sexes. Chez les femmes, le cyclophosphamide peut provoquer une aménorrhée transitoire ou permanente et, chez les jeunes garçons traités par cyclophosphamide durant la période prépubertaire, une oligospermie ou une azoospermie. Avant le traitement des hommes par le cyclophosphamide, ils doivent être informés de la possibilité de stocker et de conserver du sperme viable collecté.

Interactions avec d'autres médicaments

Le cyclophosphamide est inactif, mais il est métabolisé dans le foie, essentiellement par les CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4, en deux métabolites actifs.
La co-administration ou l'administration séquentielle planifiée d'autres substances ou traitements avec le cyclophosphamide pouvant accroître la probabilité d'effets toxiques ou leur sévérité (par le biais d'interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessitent une évaluation individuelle soigneuse du bénéfice attendu et des risques.
Chez les patients recevant de telles associations, une surveillance étroite est requise afin de détecter tout signe de toxicité et de permettre une intervention en temps opportun. Chez les patients traités par cyclophosphamide et par des agents qui réduisent son activation, la réduction potentielle de l'efficacité thérapeutique doit être surveillée pour adapter la dose si nécessaire.
Interactions ayant une incidence négative sur la pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites
L'activation réduite du cyclophosphamide peut diminuer l'efficacité du traitement par cyclophosphamide. Les substances qui retardent l'activation du cyclophosphamide incluent :
aprépitant,
bupropion,
busulfan : une diminution de l'élimination du cyclophosphamide et une prolongation de la demi-vie ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cyclophosphamide à dose élevée moins de 24 heures après le busulfan à dose élevée. Une incidence accrue des maladies veino-occlusives hépatiques et de la mucosite a été décrite avec l'administration concomitante ,
ciprofloxacine : lorsqu'elle est administrée avant le traitement par cyclophosphamide (pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse), la ciprofloxacine peut provoquer une régression de la maladie sous-jacente,
chloramphénicol,
nevirapine et ritonavir.La coadministration avec des inhibiteurs du CYP2B6 Et du CYP3A4 peut diminuer l'efficacité du cyclophosphamide,
fluconazole,
itraconazole,
prasugrel,
sulfamides, par exemple sulfadiazine, sulfaméthoxazole et sulfapyridine,
thiotépa : une puissante inhibition de la bioactivation du cyclophosphamide par le thiotépa dans les chimiothérapies à haute dose a été observée lorsque le thiotépa était administré 1 heure avant le cyclophosphamide,
ondansétron : une interaction pharmacocinétique a été décrite entre l'ondansétron et le cyclophosphamide à haute dose, entraînant une réduction de l'ASC du cyclophosphamide,
pamplemousse (fruit ou jus), rifampicine et millepertuis .La coadministration avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer l'efficacité ou augmenter la toxicité du cyclophosphamide.
Une augmentation de la concentration des métabolites cytotoxiques peut avoir lieu avec :
allopurinol : une augmentation de la suppression médullaire a été rapportée,
azathioprine : risque accru d'hépatotoxicité (nécrose hépatique),
hydrate de chloral,
cimétidine,
disulfiram,
glycéraldéhyde,
inhibiteurs de protéase : l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéase peut accroître la concentration des métabolites cytotoxiques. L'utilisation de traitements à base d'inhibiteurs de protéase a été associée à une incidence supérieure des infections et des neutropénies chez les patients recevant du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de l'étoposide (CDE) comparativement à un protocole à base d'INNTI. Une incidence accrue de la mucosite est décrite en cas de traitement associé par cyclophosphamide (CDE) et saquinavir,
inducteurs des enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (par exemple, enzymes du cytochrome P450) : le potentiel d'induction des enzyme microsomales hépatiques et extra-hépatiques doit être pris en compte en cas de traitement antérieur ou concomitant par des substances connues pour induire une activité accrue de telles enzymes, comme la rifampine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis, les benzodiazépines et les corticoïdes,
dabrafénib.
Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanisme inconnu ayant une incidence sur l'utilisation du cyclophosphamide
L'utilisation combinée ou séquentielle de cyclophosphamide et d'autres agents ayant des toxicités similaires peut provoquer des effets toxiques combinés (accrus).
Une augmentation de l'hématotoxicité et/ou de l'immunosuppression peut résulter d'un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :
inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine : les IEC peuvent provoquer une leucopénie,
natalizumab,
paclitaxel : une hématotoxicité accrue a été rapportée lorsque le cyclophosphamide était administré après la perfusion de paclitaxel,
diurétiques thiazidiques (par exemple, l'hydrochlorothiazide) : une augmentation de la suppression de la moelle osseuse a été signalée,
zidovudine,
clozapine.
Une augmentation de la cardiotoxicité peut résulter d'un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :
anthracyclines,
mitomycine,
cytarabine,
pentostatine,
radiothérapie de la région cardiaque ou irradiation totale du corps en association avec des doses élevées de cyclophosphamide,
trastuzumab.
Une augmentation de la toxicité pulmonaire peut résulter d'un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :
amiodarone,
G-CSF, GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages) : les rapports suggèrent un risque accru de toxicité pulmonaire chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique incluant le cyclophosphamide et le G-CSF ou GMCSF.
Une augmentation de la néphrotoxicité peut résulter d'un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :
amphotéricine B,
indométacine : une intoxication hydrique aiguë a été décrite avec l'utilisation concomitante d'indométacine.
Autres interactions
Alcool
Une activité antitumorale réduite a été observée chez des animaux porteurs d'une tumeur en cas de consommation simultanée d'éthanol (alcool) et de cyclophosphamide oral à faible dose. Chez certains patients, l'alcool peut accroître les vomissements et les nausées induits par le cyclophosphamide.
Étanercept
Chez les patients présentant une granulomatose de Wegener, l'ajout d'étanercept au traitement standard, incluant le cyclophosphamide, a été associé à une incidence plus élevée des cancers solides non cutanés.
Métronidazole
Une encéphalopathie aiguë a été rapportée chez un patient recevant du cyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de causalité n'est pas clair.
Dans une étude animale, l'association de cyclophosphamide avec le métronidazole a été associée à une augmentation de la toxicité du cyclophosphamide.
Tamoxifène
L'utilisation concomitante de tamoxifène et d'une chimiothérapie peut accroître le risque de complications thromboemboliques.
Interactions influant sur la pharmacocinétique et/ou l'action d'autres médicaments
Bupropion
Le métabolisme du cyclophosphamide par le CYP2B6 peut inhiber le métabolisme du bupropion.
Coumarines
Une augmentation et une diminution des effets de la warfarine ont été rapportées chez des patients recevant de la warfarine et du cyclophosphamide.
Ciclosporine
Des concentrations sériques plus faibles de ciclosporine ont été observées chez des patients recevant une combinaison de cyclophosphamide et de ciclosporine par rapport à des patients recevant uniquement de la ciclosporine. Cette interaction peut avoir pour conséquence une augmentation de l'incidence de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD : Graft Versus Host Disease).
Myorelaxants dépolarisants
Le traitement par cyclophosphamide provoque une inhibition marquée et persistante de l'activité de la cholinestérase. Une apnée prolongée peut survenir avec les myorelaxants dépolarisants administrés simultanément (par exemple : succinylcholine, suxaméthonium), résultant d'une diminution du taux de pseudocholinestérase. Si un patient est traité par cyclophosphamide dans les 10 jours précédant une anesthésie générale, l'anesthésiste doit en être informé.
Digoxine, β-acétyldigoxine
Une altération de l'absorption des comprimés de digoxine et de β-acétyldigoxine a été rapportée lors d'un traitement cytotoxique concomitant.
Vaccins
On peut s'attendre à ce que les effets immunosuppresseurs du cyclophosphamide réduisent la réponse à la vaccination. L'utilisation de vaccins vivants peut conduire à une infection induite par les vaccins.
Vérapamil
Une altération de l'absorption intestinale du vérapamil administré par voie orale a été rapportée.
Sulfamides
Une chute des taux sanguins de sucre est possible en cas d'utilisation simultanée de cyclophosphamide et de sulfamides.

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