Pharmacodynamique
La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.
Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-IIa ou antithrombinique.
Pour la daltéparine le rapport entre ces deux activités est de 2,5.
Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.
Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la daltéparine.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - DALTÉPARINE - usage parentéral
Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
Absorption
Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100% ; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 4ème et la 6ème heure si la dose 200 U.I/kg de daltéparine est administrée en 1 injection par jour.
Distribution
Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées.
Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.
Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.
Biotransformation
Elle s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).
Élimination
L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.
Populations à risque
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie.
Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM .
Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine > 30 ml/min
Il peut être utile dans certains cas de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives .
Population pédiatrique
Les nourrissons âgés de moins de 2 à 3 mois environ ou < 5 kg présentent des besoins augmentés en héparine de bas poids moléculaires par kilogramme, en raison d'un volume de distribution plus important.
Des explications alternatives pour l'exigence augmentée d'HBPM en fonction du poids corporel chez les jeunes enfants incluent la pharmacocinétique altérée de l'héparine et/ou une diminution de l'expression de l'activité anticoagulante de l'héparine chez les enfants en raison des concentrations plasmatiques diminuées d'antithrombine.
Dosage
Dosage - DALTÉPARINE - usage parentéral
Solution injectable
VOIE SOUS-CUTANÉE.
UNE SEULE INJECTION PAR JOUR.
Cette présentation est adaptée à l'adulte.
Ne pas injecter par voie I.M.
1 ml de DALTÉPARINE 25 000 U.I. anti-Xa/1 ml correspond environ à 25 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.
Technique de l'injection sous-cutanée
Ne pas purger la bulle d'air dans les seringues pré-remplies.
L'injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche ou sur la face antérieure des cuisses en cas d'intolérance locale.
L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.
Recommandation générale
La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) . Voir également ci-dessous la conduite à tenir en cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie.
Traitement prolongé de la MTEV symptomatique et prévention de ses récidives pendant le 1er mois suivant l'événement
Fréquence d'administration : 1 injection par jour.
Dose administrée : la dose par injection est de 200 U.I. anti-Xa/kg. La dose maximale quotidienne ne doit pas excéder 18 000 U.I.
Le flacon sera utilisé avec des seringues d'un volume maximum de 1,00 ml et graduées de 0,01 ml en 0,01 ml.
Le tableau ci-dessous présente des exemples de volumes à administrer par jour en fonction du poids corporel du patient. Les seringues pré-remplies pourront être également utilisées lorsque le poids des patients correspond aux dosages.
Une surveillance régulière du poids des patients cancéreux est nécessaire pour ajuster le traitement en fonction d'un poids récent.
| Poids corporel (kg) | Volume (ml) de daltéparine recommandé par injection Flacon 25 000 U.I./ml | Seringue pré-remplie correspondante 25 000 U.I./ml |
| 40-42 | 0,32 | |
| 43-47 | 0,36 | |
| 48-52 | 0,40 | Seringue pré-remplie 10 000 |
| 53-56 | 0,44 | |
| 57-59 | 0,47 | |
| 60-64 | 0,50 | Seringue pré-remplie 12 500 |
| 65-68 | 0,53 | |
| 69-72 | 0,56 | |
| 73-77 | 0,60 | Seringue pré-remplie 15 000 |
| 78-82 | 0,64 | |
| 83-87 | 0,68 | |
| ≥88 | 0,72* | Seringue pré-remplie 18 000* |
*Cette posologie maximale de 0,72 ml (18 000 U.I.) a été utilisée chez des patients pesant jusqu'à 132 kg dans l'étude CLOT.
Prévention des récidives des événements thromboemboliques veineux du 2ème au 6ème mois suivant l'événement
Fréquence d'administration : 1 injection par jour.
Dose administrée : la dose par injection est de 150 U.I. anti-Xa/kg. La dose maximale quotidienne ne doit pas excéder 18 000 U.I.. Les seringues pré-remplies seront utilisées à l'aide du tableau ci-dessous.
Une surveillance régulière du poids des patients cancéreux est nécessaire pour ajuster le traitement en fonction d'un poids récent.
| Poids corporel (kg) | Dose de daltéparine recommandée (U.I./j) Seringue pré-remplie à 25 000 U.I./ml |
| 40-56 | 7 500 U.I. dans 0,3 ml |
| 57-68 | 10 000 U.I. dans 0,4 ml |
| 69-82 | 12 500 U.I. dans 0,5 ml |
| 83-98 | 15 000 U.I. dans 0,6 ml |
| >99 | 18 000 U.I. dans 0,72 ml |
Durée de traitement : la durée recommandée est de 6 mois. L'intérêt de poursuivre le traitement au-delà de cette période sera évalué en fonction du rapport bénéfice/risque individuel, en prenant notamment en compte l'évolutivité du cancer. Si le traitement anticoagulant doit être poursuivi, aucune donnée n'étant disponible avec la daltéparine au-delà de 6 mois de traitement, un relais par les antagonistes de la vitamine K sera envisagé selon les règles usuelles de prescription .
Recommandation en cas de thrombopénie survenant sous traitement
En cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie, la posologie de daltéparine sera adaptée selon la stratégie suivante :
En cas de plaquettes < 50 000 / mm3, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que celles-ci reviennent au-dessus de 50 000 / mm3.
En cas de plaquettes comprises entre 50 et 100 000 / mm3, la posologie initialement recommandée doit être réduite selon le tableau ci-dessous. Une fois les plaquettes revenues au-dessus de 100 000/mm3, le traitement sera repris selon les posologies définies au préalable.
| Dose de daltéparine prévue (U.I./j) | Dose réduite de daltéparine (U.I./j) en cas de thrombopénie |
| 7 500 | 5 000 |
| 10 000 | 7 500 |
| 12 500 | 10 000 |
| 15 000 | 12 500 |
| 18 000 | 15 000 |
Populations particulières
Insuffisance rénale
Clairance de la créatinine £ 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft : en l'absence de données, ce médicament est contre-indiqué , à l'exception de l'administration au cours de l'hémodialyse.
Clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft : dans cette situation, la dose de daltéparine doit être adaptée en tenant compte de l'activité anti-Xa .
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la daltéparine sodique n'ont pas été démontrées chez l'enfant.
Contrôle de l'activité anti-Xa chez l'enfant :
La détermination du pic de l'activité anti-Xa environ 4 heures après l'administration doit être prise en compte chez certaines populations de patients recevant DALTÉPARINE, dont les enfants.
Lors d'un traitement curatif à raison d'une injection quotidienne, l'activité anti-Xa, mesurée 4 heures après son administration, doit être en général maintenue entre 0,5 et 1,0 U.I./ml.
En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, tel qu'observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l'activité anti-Xa est nécessaire.
Lors d'un traitement prophylactique, l'activité anti-Xa doit être en général maintenue entre 0,2 et 0,4 U.I./ml.
Comme avec tous les anti-thrombotiques, il existe un risque de saignement systémique lors de l'administration de DALTÉPARINE. Une attention particulière doit être portée aux patients récemment opérés, lors de l'administration de doses élevées. Après l'instauration du traitement, une surveillance accrue devra être mise en place en vue d'éviter des complications hémorragiques. Cela peut se faire par un examen clinique de ces patients, par une observation minutieuse du drainage chirurgical, ainsi que les dosages périodiques du taux d'hémoglobine et de l'activité anti-Xa.
Indications
Indications - DALTÉPARINE - usage systémique
Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).
Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) symptomatique et prévention de ses récidives, chez les patients cancéreux.
Effets indésirables
Effets indésirables - DALTÉPARINE - usage systémique
Environ 3% des patients ayant reçu un traitement prophylactique ont fait l'objet d'un rapport d'effets secondaires.
Les effets indésirables rapportés qui peuvent être liés à la daltéparine sodique, sont listés ci-dessous selon la classification par système-organe et par leur fréquence : fréquents (³ 1/100, < 1/10), peu fréquents (³ 1/1 000, < 1/100), rares (³ 1/10 000).
| Classe de système d'organe | Fréquence | Réactions indésirables |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquent | Thrombopénie modérée (Type I), généralement réversible pendant le traitement |
| Indéterminée* | Thrombopénie immuno-allergique induite par l'héparine (Type II, avec ou sans complications thrombotiques associées) |
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Hypersensibilité |
| Indéterminée* | Réactions anaphylactiques |
| Affections du système nerveux | Indéterminée* | Des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées, dont certaines fatales |
| Affections vasculaires | Fréquent | Hémorragie |
| Affections gastro-intestinales | Indéterminée* | Des hémorragies rétro-péritonéales ont été rapportées, dont certaines fatales |
| Affections hépatobiliaires | Fréquent | Elévation transitoire des transaminases |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rare | Nécrose cutanée au site d'injection a été rapportée avec des héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate. Alopécie transitoire. |
| Indéterminée* | Eruption cutanée |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fréquent | Hématome sous-cutané au site d'injection Douleur au site d'injection |
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Indéterminée* | Hématome rachidien ou épidural |
| *(Ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
Manifestations hémorragiques : elles surviennent essentiellement en présence :
de facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses , âge, insuffisance rénale, faible poids,
du non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids .
Le risque d'hémorragie est dose-dépendant. La plupart des hémorragies sont modérées. Certains cas graves ont été rapportés, dont certains fatals.
De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale. Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes .
L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes aux points d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.
Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types :
les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (>100 000 / mm3), précoces (avant le 5ème jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement,
rarement, des thrombopénies immuno-allergiques graves de Type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée .
Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.
Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, en cas de traitement prolongé, bien que ce risque n'ait pas été observé avec la daltéparine.
Les produits à base d'héparine peuvent provoquer un hypoaldostéronisme, pouvant conduire à une augmentation du potassium plasmatique.
Plus rarement, une hyperkaliémie significative sur le plan clinique peut se produire, surtout chez les insuffisants rénaux chroniques et les diabétiques .
Population pédiatrique
La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables attendus chez l'enfant semblent être identiques à ceux observés chez l'adulte. La sécurité sur une administration à long terme de dalteparine n'a pas été établie.
Surdosage
Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.
La protamine exerce un effet inhibiteur sur l'hémostase primaire et ne doit être utilisée qu'en cas d'urgence.
En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine (1 mg) peut être indiqué pour son effet anticoagulant dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :
Son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée;
En raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.
La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
La dose de protamine utile est fonction :
de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 U.I. anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire),
du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.
Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa (25 à 50%).
Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.
En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.
Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 expositions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucune toxicité ftale ni néonatale. DALTÉPARINE peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.
Plus de 2 000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) sur l'administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Les résultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fracture ostéoporotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF).
La plus grande étude prospective « Efficacité de la thromboprophylaxie comme intervention chez la femme enceinte » (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity (EThIG)), portait sur 810 femmes enceintes et étudiait une classification du risque spécifique à la grossesse (risque faible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec des doses quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 U.I./kg (dans certains cas jusqu'à max. 200 U.I./kg).
Cependant, seules quelques études contrôlées randomisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire au cours de la grossesse.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni ftotoxique de la daltéparine sodique .
L'anesthésie péridurale est une contre-indication absolue chez la femme enceinte traitée par de fortes doses d'anticoagulants . La prudence est de mise lors du traitement de patientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes en état périnatal .
Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l'activité anti Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.
DALTÉPARINE 25 000 U.I./ml, solution injectable, contient de l'alcool benzylique comme conservateur. L'alcool benzylique pouvant traverser la barrière placentaire, il convient d'utiliser DALTÉPARINE sans conservateur pendant la grossesse .
Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintes portant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par des doses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement. L'utilisation de DALTÉPARINE n'a pas été correctement étudiée chez les femmes enceintes munies de prothèses de valves cardiaques.
Allaitement
De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le lait maternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d'anti-facteur Xa au niveau du lait maternel de 2 à 8% par rapport aux taux plasmatiques (15 femmes, 3ème au 5ème jour d'allaitement, 2 à 3 heures après l'administration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effet anticoagulant chez le nourrisson allaité n'est attendu.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec DALTÉPARINE doit être prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par DALTÉPARINE pour la mère.
Fertilité
Sur la base des données cliniques actuelles, rien n'indique que la daltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, les rapports sexuels, ni le développement péri- et postnatal n'a été relevé lors de tests de la daltéparine sodique sur l'animal.
Interactions avec d'autres médicaments
1. INDEPENDAMMENT DE L'INDICATION
Associations déconseillées
L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase tels que antiagrégants plaquettaires, AINS, antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, antagonistes de la vitamine K, thrombolytiques et Dextran peut intensifier l'effet anticoagulant de la daltéparine.
+ Défibrotide
Risque hémorragique accru.
Associations à prendre en compte
+ Antiagrégants plaquettaires
Augmentation du risque hémorragique.
+ Autres hyperkaliémiants
Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
L'association de ces médicaments majore le risque d'une hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en uvre les précautions recommandées.
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.
Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.
+ Les AINS et les analgésiques ASA à doses anti-inflammatoires diminuent la production de prostaglandines vasodilatatrices et en conséquence diminuent le flux sanguin rénal et l'excrétion rénale. Une attention particulière doit être portée lors de l'administration concomitante de la daltéparine sodique et des AINS ou des ASA à fortes doses, chez les insuffisants rénaux.
Cependant, en l'absence de contre-indications spécifiques, les patients souffrant de coronaropathies instables (angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q) peuvent être traités par de faibles doses d'acide acétylsalicylique.
+ Il a été démontré qu'il existe des interactions entre l'héparine et les médicaments suivants : la nitroglycérine intraveineuse, la pénicilline à doses élevées, la sulfinpyrazone, le probénécide et l'acide étacrinique, les agents cytostatiques, la quinine, les antihistaminiques, la digitaline, les tétracyclines et également avec le tabac et l'acide ascorbique.
Ces interactions doivent également être prises en compte avec la daltéparine sodique.
2. AUX DOSES CURATIVES ET/OU CHEZ LE SUJET AGE
Associations déconseillées
+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l'acide acétylsalicylique).
Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ou antipyrétique.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
+ Dextran 40
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Anticoagulants oraux
Augmentation du risque hémorragique.
Renforcer la surveillance clinique et, le cas échéant, biologique.
Associations à prendre en compte
+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour)
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l'acide acétylsalicylique).
+ Thrombolytiques
Augmentation du risque hémorragique.
3. AUX DOSES PREVENTIVES
Dans le cas de leur utilisation à doses prophylactiques (en dehors du sujet âgé), l'utilisation de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement.
Ainsi, chez le sujet non âgé, l'association de l'héparine ou de molécules apparentées, en traitement préventif, à des anticoagulants oraux, des antiagrégants plaquettaires ou des thrombolytiques, doit être prise en compte, en maintenant une surveillance régulière, clinique et, le cas échéant, biologique.
Associations à prendre en compte
+ Acide acétylsalicylique
L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi chez le sujet de moins de 65 ans, l'association de l'héparine à doses préventives, ou de substances apparentées, à l'acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Augmentation du risque hémorragique.
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