Le dégarélix est un antagoniste sélectif de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines (GnRH). Il se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs GnRH de l'hypophyse, entraînant ainsi rapidement une réduction de la libération des gonadotrophines, hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculostimulante (FSH), et donc de la sécrétion de testostérone (T) par les testicules. Le cancer de la prostate, androgénodépendant, répond au traitement qui inhibe la production d'androgène. Contrairement aux agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH n'induisent pas de pic de LH, responsable du pic de testostérone/d'une stimulation de la tumeur et d'une possible exacerbation des symptômes (effet « flare up »), lors de l'initiation du traitement.Une dose unique de 240 mg de dégarélix, suivie d'une dose d'entretien mensuelle de 80 mg entraîne la diminution rapide des taux de LH, de FSH et par conséquent, de testostérone. La concentration sérique de dihydrotestostérone (DHT) diminue de manière similaire à celle de la testostérone.Le dégarélix est efficace pour supprimer la sécrétion de testostérone et la maintenir sous le seuil équivalent à une castration médicale (0,5 ng/ml). Le traitement d'entretien à la dose mensuelle de 80 mg assure le maintien de la suppression de la sécrétion de testostérone pendant au moins un an chez 97 % des patients. Aucun pic de testostérone n'a été observé lors des réinjections durant le traitement par dégarélix. La valeur médiane du taux de testostérone après un an de traitement était de 0,087 ng/ml (intervalle interquartile 0,06-0,15), n = 167.
Pharmacocinétique - DÉGARÉLIX - usage parentéral
Absorption : Dans l'étude pivot CS21, après l'administration sous-cutanée, à des patients souffrant d'un cancer de la prostate, de 240 mg de dégarélix, à la concentration de 40 mg/ml, l'AUC0-28 jours était de 635 (602-668) jour x ng/ml, la Cmax de 66,0 (61,0-71,0) ng/ml et le Tmax de 40 (37-42) heures. Les valeurs résiduelles moyennes étaient d'environ 11-12 ng/ml après l'initiation du traitement et 11-16 ng/ml avec le traitement d'entretien à la dose de 80 mg, à la concentration de 20 mg/ml. Après, la concentration maximale (Cmax) plasmatique de dégarélix diminue selon un modèle biphasique, avec une demi-vie terminale (t½) moyenne de 29 jours pour la dose d'entretien. La longue demi-vie après administration sous-cutanée est une conséquence de la très lente libération de dégarélix à partir du dépôt de DÉGARÉLIX formé au(x) point(s) d'injection. Le comportement pharmacocinétique du médicament est fortement influencé par sa concentration dans la solution injectable. Ainsi, la Cmax et la biodisponibilité tendent à diminuer avec l'augmentation de la concentration de la dose alors que la demi-vie augmente. Il en résulte que seule la dose à la concentration recommandée doit être utilisée.
Distribution : Le volume de distribution chez le volontaire sain âgé est approximativement de 1 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est estimée à environ 90 %.
Biotransformation : Le dégarélix fait l'objet d'une dégradation commune aux peptides durant son passage dans le système hépatobiliaire. Il est principalement excrété dans les fèces sous forme de fragments peptidiques. Aucun métabolite significatif n'a été détecté dans les prélèvements sériques après administration sous-cutanée. Les études in vitro ont montré que le dégarélix n'est pas un substrat pour le CYP450 humain.
Élimination : Chez le volontaire sain, après une injection unique intraveineuse de dégarélix, environ 20 à 30 % sont excrétés dans les urines, ce qui suggère que 70 à 80 % sont excrétés via le système hépatobiliaire. Chez le volontaire sain âgé, la clairance du dégarélix après injection unique intraveineuse (0,864-49,4 µg/kg) est de 35-50 ml/h/kg.
Populations particulières : - Patients souffrant d'insuffisance rénale :Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Seulement, 20 % à 30 % environ de la dose administrée de dégarélix sont excrétés par le rein, sous forme inchangée. Une analyse des paramètres pharmacocinétiques à partir des données issues de l'étude pivot de phase III a montré que, chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée, la clairance du dégarélix est réduite d'environ 23 % ; en conséquence, il n'est pas recommandé d'ajustement de dose chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée. Pour les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, les données sont insuffisantes, et donc la prudence s'impose chez ce type de patients.
- Patients souffrant d'insuffisance hépatique :La pharmacocinétique du dégarélix a été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Par comparaison avec les sujets sains, aucun signe d'augmentation de l'exposition n'a été observé. L'ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints de troubles hépatiques sévères. La prudence s'impose donc chez ce type de patients.
Indications - DÉGARÉLIX - usage systémique
DÉGARÉLIX est un antagoniste de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines (GnRH), indiqué dans le traitement du cancer de la prostate avancé, hormonodépendant.
Il n'existe aucune donnée sur les éventuels effets d'un surdosage aigu avec le dégarélix. En cas de surdosage, une surveillance du patient s'impose et, si besoin, des traitements symptomatiques appropriés seront administrés.
Grossesse et allaitement :DÉGARÉLIX n'est pas indiqué chez la femme.
Fertilité :DÉGARÉLIX peut inhiber la fertilité masculine tant que la sécrétion de testostérone est supprimée.
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