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Dexrazoxane


Dexrazoxane - le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n'a pas été complètement élucidé.


Dexrazoxane - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Dexrazoxane - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
DEXRAZOXANE
Numéro CAS:
24584-09-6
Formule brute:
C11H16N4O4
Nomenclature de l'UICPA:
4-[(2S)-2-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propyl]piperazine-2,6-dione

4-[(2S)-2-(3,5-dioxo-1-piperazinyl)propyl]piperazine-2,6-dione

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Composés chimiques

DEXRAZOXANE
Numéro CAS:
24584-09-6
Formule brute:
C11H16N4O4
Nomenclature de l'UICPA:

4-[(2S)-2-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propyl]piperazine-2,6-dione

4-[(2S)-2-(3,5-dioxo-1-piperazinyl)propyl]piperazine-2,6-dione

CHLORHYDRATE DE DEXRAZOXANE
Dénomination commune internationale:
DEXRAZOXANE HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
149003-01-0
Formule brute:
C11H16N4O4.ClH

Dexrazoxane - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
dexrazoxane
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
dexrazoxane
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
dexrazoxane
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Дексразоксан
Pharmacopée américaine
dexrazoxane
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
dexrazoxano
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
dexrazoxanum
Pharmacopée chinoise
右雷佐生


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • lyophilisat pour préparation injectable perfusion
  • poudre pour solution pour perfusion
  • poudre à diluer à diluer et diluant pour solution pour perfusion

Pharmacodynamique

Le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n'a pas été complètement élucidé. Toutefois, sur la base des données disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. Les manifestations cardiotoxiques dose dépendantes observées au cours d'un traitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde, organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants du fer produits par l'anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l'EDTA (acide éthylène diamine-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules du myocarde en un produit à cycles ouverts ICRF-198. Ces deux molécules, le dexrazoxane (ICRF-187) et ICRF-198, sont des chélateurs des ions métalliques et il est généralement admis qu'elles exercent leur cardioprotection en piégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocif Fe3+-anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.
A ce jour, les résultats d'essais cliniques indiquent que l'effet cardioprotecteur du dexrazoxane est amplifié lorsque la dose cumulative des anthracyclines est accrue.
Le dexrazoxane ne protège pas contre les effets indésirables non-cardiaques induits par les anthracyclines.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - DEXRAZOXANE - usage parentéral

Après administration intraveineuse à des patients atteints de cancer, la cinétique sérique du dexrazoxane suit un modèle ouvert bicompartimental avec une élimination de premier ordre. Après une perfusion de 12 à 15 minutes de 1000 mg/kg, la concentration plasmatique maximale du dexrazoxane atteint un maximum d'environ 80 μg/ml avec une aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) de 130 ± 15 mg.h/l.
Elle diminue par la suite avec une demi-vie moyenne de 2,2 ± 1,2 heure. Le volume apparent de distribution du dexrazoxane est de 44,0 ± 3,9 l, ce qui sous-entend que celui-ci distribue en majorité dans tout le corps. La clairance corporelle totale du dexrazoxane chez l'adulte est estimée à 14,4 ± 1,6 l/h. Dexrazoxane et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et les urines chez l'animal et chez l'homme. La majeure partie de la dose administrée est éliminée principalement dans les urines, en dexrazoxane non métabolisé. L'excrétion urinaire totale du dexrazoxane non métabolisé est de l'ordre de 40 %. La liaison du dexrazoxane aux protéines sériques est extrêmement faible (< 2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien à une concentration cliniquement significative. La clairance du principe actif peut être diminuée chez le patient âgé et chez le patient présentant une clairance de la créatinine basse. Il existe peu de données sur les interactions pharmacocinétiques avec d'autres agents chimiothérapeutiques autres que la doxorubicine, l'épirubicine, le cyclophosphamide, le 5-fluorouracil et le paclitaxel. Aucune étude n'a été réalisée chez le patient âgé et le sujet présentant une dysfonction hépatique ou rénale.

Indications

Indications - DEXRAZOXANE - usage systémique
Prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative causée par l'administration de doxorubicine ou d'épirubicine chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein avancé et/ou métastatique ayant déjà reçu une dose cumulée antérieure de 300 mg/m² de doxorubicine ou de 540 mg/m² d'épirubicine, lorsqu'un autre traitement par une anthracycline est nécessaire.

Contre-indications

DEXRAZOXANE est contre-indiqué chez les enfants âgés de 0 à 18 ans qui doivent recevoir une chimiothérapie à base d'anthracycline à une dose cumulée programmée < à 300 mg/m2 de doxorubicine ou à la dose cumulative équivalente d'une autre anthracycline .
DEXRAZOXANE est également contre-indiqué dans les situations suivantes :
Hypersensibilité au dexrazoxane.
Allaitement .
Vaccination concomitante avec un vaccin antiamaril (fièvre jaune) .

Effets indésirables

Effets indésirables - DEXRAZOXANE - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
DEXRAZOXANE est administré avec une chimiothérapie par anthracyclines et, par conséquence, la contribution relative des anthracyclines et de DEXRAZOXANE dans le profil d'effets indésirables peut ne pas être claire. Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions hématologiques et gastro‑entérologiques, principalement une anémie, une leucopénie, des nausées, des vomissements et une stomatite, ainsi qu'une asthénie et une alopécie. Des effets myélosuppresseurs de DEXRAZOXANE peuvent être ajoutés à ceux de la chimiothérapie .
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la mise sur le marché. En raison de la nature spontanée des cas rapportés après la mise sur le marché, certains évènements sont listés avec une fréquence « indéterminée » s'ils n'étaient pas déjà enregistrés en tant qu'effet indésirable lors des essais cliniques.
Les effets indésirables sont classés par fréquence, suivant un ordre de fréquence décroissant, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1
Infections et infestations
Peu fréquent Infection, sepsis
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Peu fréquent Leucémie myéloïde aiguë
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent Anémie, leucopénie
Fréquent Neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile, granulopénie, aplasie médullaire fébrile, diminution du taux de leucocytes
Peu fréquent Élévation du taux d'éosinophiles, élévation du taux de neutrophiles, élévation du taux de plaquettes, élévation du taux de leucocytes, diminution du taux de lymphocytes, diminution du taux de monocytes
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée Réaction anaphylactique, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent Anorexie
Affections du système nerveux
Fréquent Paresthésies, étourdissements, céphalées, neuropathie périphérique
Peu fréquent Syncope
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent Vertiges, infection auriculaire
Affections cardiaques
Fréquent Diminution de la fraction d'éjection, tachycardie
Affections vasculaires
Fréquent Phlébite
Peu fréquent Thrombose veineuse, lymphœdème
Fréquence indéterminée Embolie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent Dyspnée, toux, pharyngite, infection respiratoire
Fréquence indéterminée Embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Nausées, vomissements, stomatite
Fréquent Diarrhée, constipation, douleur abdominale, dyspepsie
Peu fréquent Gingivite, candidose buccale
Affections hépatobiliaires
Fréquent Élévation des transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent Alopécie
Fréquent Peu fréquent Onychopathie, érythème Cellulite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent Asthénie
Fréquent Mucite, pyrexie, fatigue, malaise, réaction au site d'injection (incluant douleur, œdème, sensation de brûlure, érythème, prurit, thrombose), oedème
Peu fréquent Soif
Données cliniques
Le tableau ci-dessus décrit les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et ayant une relation causale raisonnablement possible avec DEXRAZOXANE. Ces données sont issues d'essais cliniques chez des patients cancéreux, au cours desquels DEXRAZOXANE a été utilisé en association avec une chimiothérapie à base d'anthracycline, avec dans certains cas un groupe témoin de patients recevant la chimiothérapie seule qui peut servir de référence.
Patients recevant une chimiothérapie et DEXRAZOXANE (n = 375) :
Parmi ces patients, 76 % étaient traités pour un cancer du sein et 24 % pour des cancers avancés de diverses natures.
Traitement par DEXRAZOXANE : une dose moyenne de 1 010 mg/m2 (médiane : 1 000 mg/m2) en association avec la doxorubicine, et une dose moyenne de 941 mg/m2 (médiane : 997 mg/m2) en association avec l'épirubicine ont été utilisées.
Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein : 45 % traités avec la doxorubicine à 50 mg/m2 en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 17 % avec l'épirubicine seule ; 14 % avec l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m2 en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).
Patients recevant une chimiothérapie seule (n = 157) :
Tous les patients ont été traités pour un cancer du sein.
Chimiothérapie reçue : 43 % d'épirubicine seule à 120 mg/m2 ; 33 % de la doxorubicine à 50 mg/m2 en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 24 % de l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m2 en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).
Description de certains effets indésirables
Seconds cancers primitifs
Des cas de LMA ont été rapportés de façon peu fréquente chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, en post-commercialisation.
Profil de sécurité à la dose maximale tolérée
La dose maximale tolérée de dexrazoxane n'a pas été spécifiquement étudiée dans la posologie typique du traitement cardioprotecteur (perfusions intraveineuses brèves toutes les trois semaines). Dans les études de cytotoxicité du dexrazoxane, la dose maximale tolérée s'est révélée dépendante de la posologie et du schéma d'administration. Elle varie de 3 750 mg/m2 quand le dexrazoxane est administré par perfusions intraveineuses brèves en plusieurs doses pendant 3 jours, à 7 420 mg/m2 quand il est administré une fois par semaine pendant 4 semaines, la dépression médullaire et les anomalies de la fonction hépatique ayant limité la dose administrée. La dose maximale tolérée est plus faible chez le patient traité intensivement par chimiothérapie et chez le patient immunodéprimé (ex. SIDA).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés quand DEXRAZOXANE a été administré à des doses approchant la dose maximale tolérée : neutropénie, thrombopénie, nausées, vomissements, augmentation des paramètres hépatiques. D'autres effets indésirables ont été observés, tels que malaises, fébricule, augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, anémie, anomalies de la coagulation, élévation transitoire de la triglycéridémie, de l'amylasémie et diminution transitoire de la calcémie.
Population pédiatrique
L'expérience en matière de sécurité chez les enfants repose principalement sur des rapports d'études cliniques sur la leucémie aiguë lymphoblastique, le lymphome non hodgkinien, la maladie de Hodgkin et l'ostéosarcome, et des données post-AMM.
Chez les patients pédiatriques, des seconds cancers primitifs, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ont été signalés dans les essais cliniques à la fois dans le groupe dexrazoxane et le groupe témoin. Bien que les seconds cancers primitifs soient numériquement plus élevés dans les bras dexrazoxane, il n'y avait pas de différence statistique entre les groupes. De plus, l'effet à long terme du dexrazoxane sur les seconds cancers primitifs n'est pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) .

Surdosage

Les signes et symptômes éventuels de surdosage sont les suivants : leucopénie, thrombopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Il n'existe aucun antidote spécifique. Seul un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.
Le suivi doit comprendre prophylaxie et traitement des infections, contrôle de l'hydratation et poursuite de la nutrition.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. La contraception chez l'homme et la femme doit être poursuivie au moins 6 mois après un traitement par DEXRAZOXANE .
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont indiqué des effets embryotoxiques et tératogènes . Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. DEXRAZOXANE est utilisé avec des anthracyclines connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques. DEXRAZOXANE ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Il n'existe pas d'études animales sur le passage de la substance active et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. On ne sait pas si le dexrazoxane et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez les enfants exposés à DEXRAZOXANE, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par DEXRAZOXANE .
Fertilité
L'effet de DEXRAZOXANE sur la fertilité chez l'Homme n'a pas été étudié. Les données disponibles de fertilité issues d'études animales sont limitées, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après une administration répétée .

Interactions avec d'autres médicaments

DEXRAZOXANE est excrété sous forme inchangée par voie rénale, et métabolisé par la dihydropyrimidine amidohydrolase (DHPase) dans le foie et les reins en métabolites à cycles ouverts. L'administration concomitante de doxorubicine (50 à 60 mg/m2) ou d'épirubicine (60 à 100 mg/m2) n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de DEXRAZOXANE.
Dans les études, DEXRAZOXANE n'a pas modifié la pharmacocinétique de la doxorubicine. Des données limitées d'études cliniques suggèrent que la clairance de l'épirubicine peut être augmentée lorsque le dexrazoxane est pré-administré, cela étant survenu avec des concentrations élevées d'épirubicine (120-135 mg/m2).
DEXRAZOXANE peut augmenter la toxicité hématologique du traitement par chimiothérapie ou radiothérapie. Une surveillance hématologique régulière est donc nécessaire, notamment au cours des deux premiers cycles du traitement .
Ne pas mélanger DEXRAZOXANE avec un autre médicament lors de la perfusion.
Association contre-indiquée
Vaccin antiamaril (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle .
Association non recommandée
Autres vaccins vivants atténués : risque de maladie systémique éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser si possible un vaccin inactivé (poliomyélite).
Phénytoïne : les agents cytotoxiques peuvent réduire l'absorption de la phénytoïne, entraînant une recrudescence des convulsions. Le dexrazoxane n'est pas recommandé en association à la phénytoïne.
Association à évaluer avec attention
Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

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